抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 (2)

1、抗膽堿酯酶藥和抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase agents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。內(nèi)容提要內(nèi)容提要 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機(jī)制 一般特性 常用易逆性抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類 中毒機(jī)制 中毒表現(xiàn)

2、中毒診斷及防治 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 掌握： 1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用 熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn) 膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE) 乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽

3、堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 AChE 分子組成分子組成第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 易逆性抗易逆性抗AChE藥藥 新斯的明新斯的明Neostigmine 毒扁豆堿毒扁豆堿Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 難逆性抗難逆性抗AChE藥藥 有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿

4、酯酶藥抗膽堿酯酶藥 易逆性抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制作用機(jī)制 藥理作用藥理作用 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 西維因滕喜隆新斯的明 毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 2021/5/7119、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022-2-102022-2-10Thursday, February 10, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-2-102022-2-102022-2-102/10/2022 9:52:12 PM11、人總是珍惜為得到。2022-2-102022-2-102022-2-10Fe

5、b-2210-Feb-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022-2-102022-2-102022-2-10Thursday, February 10, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022-2-102022-2-102022-2-102022-2-102/10/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月10日星期四2022-2-102022-2-102022-2-1015、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年2月2022-2-102022-2-102022-2-102/10/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022-2-102022-2-10

6、February 10, 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022-2-102022-2-102022-2-102022-2-10 抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【藥理作用】第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 1. 眼眼縮瞳縮瞳調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 小腸、大腸小腸、大腸(尤其結(jié)腸尤其結(jié)腸)活動(dòng)活動(dòng) ，腸，腸內(nèi)容排出內(nèi)容排出 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 2.胃腸道胃腸道（新斯的明）（新斯的明）胃收縮胃收縮 ，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕動(dòng)食道蠕動(dòng) ， 張力增加張力增加 大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌

7、張力下降大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（雙重作用）（雙重作用）抑制神經(jīng)肌肉接頭抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用，直接興奮作用可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉弛，但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹麻痹 治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng) 負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用 心排出量下降心排出量下降 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 4.其他其他心血管系統(tǒng)心血管

8、系統(tǒng)其他部位作用其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率 ） 收縮細(xì)支氣管平滑肌收縮細(xì)支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 重癥肌無(wú)力（重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis） 腹氣脹及尿潴留腹氣脹及尿潴留 青光眼青光眼 （glaucoma ） 解毒治療解毒治療 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimers disease） 新斯的明新斯的明 Neostigmine 化學(xué)結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán)化學(xué)結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán) 1.

9、 p.o生物利用度低生物利用度低 2. 不易透過不易透過BBB 3. 不易透過角膜不易透過角膜第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 用途：用途： 新斯的明新斯的明 Neostigmine1.重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 (myasthenia gravis) 療效不佳時(shí)療效不佳時(shí)+免疫抑制藥免疫抑制藥 2.競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過量競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過量 3.術(shù)后腹氣脹、尿潴留術(shù)后腹氣脹、尿潴留*禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速*禁用于支氣管哮喘禁用于支氣管哮喘臨床新用臨床新用 治療術(shù)后胃無(wú)力癥，連續(xù)用藥3天，有效率達(dá)91.5%。依酚氯胺依酚氯胺 Ed

10、rophonium 特點(diǎn)特點(diǎn) 抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng) 顯效快，維持時(shí)間短顯效快，維持時(shí)間短用途用途 診斷重癥肌無(wú)力診斷重癥肌無(wú)力 鑒別重癥肌無(wú)力治療過程中的用量鑒別重癥肌無(wú)力治療過程中的用量安貝氯銨安貝氯銨 Ambenonium chloride 特點(diǎn)特點(diǎn) 雙季銨類化合物雙季銨類化合物 作用與新斯的明相似，但較持久作用與新斯的明相似，但較持久 用途用途 重癥肌無(wú)力癥的治療，尤不能耐受重癥肌無(wú)力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 毒扁豆堿毒扁豆堿 Physostigmin

11、e(依色林依色林 Eserine)局部用于眼局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同用途與毛果蕓香堿相同 與毛果蕓香堿不同：與毛果蕓香堿不同： 機(jī)制不同機(jī)制不同 作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)吸收作用吸收作用 機(jī)制與新斯的明相似機(jī)制與新斯的明相似 與新斯的明不同：與新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔銨）、注射易吸收（叔銨） 易透過易透過BBB(中樞作用中樞作用) 易透過角膜易透過角膜第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 地美溴銨地美溴銨 Demecarium 特點(diǎn)特點(diǎn) 作用時(shí)間較長(zhǎng)作用時(shí)間較長(zhǎng) 用途用途 無(wú)晶狀體畸形開角型青光眼及對(duì)其他藥物治無(wú)晶狀體畸形開角型青光眼及對(duì)其他藥物

12、治療無(wú)效的患者療無(wú)效的患者 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化AChE，該磷，該磷?；覆荒茏孕兴猓；覆荒茏孕兴猓╪o spontaneous hydrolysis），從而使），從而使AChE喪失活性，造成喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。在體內(nèi)大量積聚，

13、引起一系列中毒癥狀。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 機(jī)磷酸酯類機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶膽堿酯酶磷?；憠A酯酶磷?；憠A酯酶水解乙酰膽堿失活+（）大量堆積中毒老化有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類【中毒表現(xiàn)中毒表現(xiàn)】急性中毒：急性中毒：輕度中毒輕度中毒以以M樣樣作用為主作用為主中度中毒中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)可以同時(shí)出現(xiàn)M樣樣和和N樣樣作用作用嚴(yán)重中毒嚴(yán)重中毒除除M樣樣和和N樣樣作用以外，還有作用以外，還有嚴(yán)重的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ：先興奮，后抑制先興奮，后抑制1膽堿能神經(jīng)突觸膽堿能神經(jīng)突觸(1) 眼睛眼睛縮瞳結(jié)膜充血 眼球疼痛調(diào)節(jié)痙攣(2) 腺體腺體分泌增加(3) 呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)呼吸

14、困難(4) 胃腸道系統(tǒng)胃腸道系統(tǒng)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛(5) 泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)小便失禁(6) 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)心動(dòng)過緩、血壓下降2.N樣作用樣作用 骨骼肌N受體激動(dòng)，表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)、 肌無(wú) 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類3CNS癥狀癥狀 早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制 中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹 致死原因：血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類慢性中毒慢性中毒: 多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員。 表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動(dòng)和瞳孔縮小等 。有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類【中毒的防治中毒的防治】 有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類急性中毒的解救原則急性中毒的解救原

15、則 1. 吸收，吸收，排泄排泄 “上吐下瀉上吐下瀉” 2. 輔助措施：補(bǔ)液、給氧等輔助措施：補(bǔ)液、給氧等 3. 針對(duì)性用藥：針對(duì)性用藥： 聯(lián)合、盡早、足量、重復(fù)聯(lián)合、盡早、足量、重復(fù) 1.M受體阻斷藥阿托品受體阻斷藥阿托品 藥物應(yīng)用藥物應(yīng)用 迅速對(duì)抗M樣作用，對(duì)中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差 。2.特殊解毒藥膽堿酯酶復(fù)活藥特殊解毒藥膽堿酯酶復(fù)活藥 一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物 主要藥物有碘解磷定和氯解磷定 治標(biāo)治本氯氯 解解 磷磷 定定 氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對(duì)于老化的磷?；憠A酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。 氯解磷定的作用機(jī)制氯解磷定的作用機(jī)制 1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性