《細(xì)菌耐藥性機(jī)制》ppt課件

1、細(xì)菌耐藥性機(jī)制細(xì)菌耐藥性機(jī)制112210101143 李柳目錄概念及分類細(xì)菌耐藥機(jī)制防治措施 細(xì)菌耐藥性Resistanceto Drug 細(xì)菌耐藥性又稱抗藥性，系指細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生， 細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素不敏感或敏感性降低，藥物的化療作用就明顯下降。 耐藥性可分為固有耐藥性和獲得耐藥性 固有耐藥性 天然耐藥性，是由細(xì)菌的種類特性所決議的，是由細(xì)菌染色體基因決議、代代相傳，不會(huì)改動(dòng)。 如：鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；抗真菌藥物兩性霉素B對(duì)細(xì)菌無效 獲得性耐藥獲得性耐藥 由染色體突變，或由質(zhì)粒等介導(dǎo)產(chǎn)生的，由染色體突變，或由質(zhì)粒等介導(dǎo)產(chǎn)

2、生的，使得原先對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌，變得不再使得原先對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌，變得不再敏感或敏感度降低。敏感或敏感度降低。 如：金黃色葡萄球菌因獲得產(chǎn)生如：金黃色葡萄球菌因獲得產(chǎn)生-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶的質(zhì)粒，而對(duì)酶的質(zhì)粒，而對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。藥。 細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消逝，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)染色消逝，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個(gè)染色體而代代相傳，成為固有耐藥。體而代代相傳，成為固有耐藥。細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制(普通機(jī)制普通機(jī)制 1、產(chǎn)生滅活酶：細(xì)菌產(chǎn)生滅、產(chǎn)生滅活酶：細(xì)菌產(chǎn)生滅活的抗菌藥物酶使抗菌藥物活的抗菌藥物酶使

3、抗菌藥物失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要失活是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物作用機(jī)制之一，使抗菌藥物作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)。滅活酶 -內(nèi)酰胺酶：內(nèi)酰胺酶： 由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生內(nèi)酰胺類抗生素素 耐藥，使耐藥，使-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素內(nèi)酰胺環(huán)裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。喪失抗菌作用。-內(nèi)酰胺酶的類型隨著新內(nèi)酰胺酶的類型隨著新抗生素在臨床的運(yùn)用迅速增長?？股卦谂R床的運(yùn)用迅速增長。 氨基苷類抗生素鈍化酶： 細(xì)菌在接觸到氨基苷類抗生素

4、后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可以將乙?；⑾佘挣；土柞；暯拥桨被疹惖陌被蛄u基上，使氨基甘類的構(gòu)造改動(dòng)而失去抗菌活性； 其他酶類： 細(xì)菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素； 細(xì)菌可產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素； 金黃色葡糖球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。 2、抗菌藥物作用靶位改動(dòng) 由于改動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合，導(dǎo)致抗菌的失敗。 如肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的高度耐藥就是經(jīng)過此機(jī)如肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的高度耐藥就是經(jīng)過此機(jī)制產(chǎn)生的；細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的制產(chǎn)生的；

5、細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結(jié)合，產(chǎn)生高度耐藥。靶蛋白結(jié)合，產(chǎn)生高度耐藥。 如腸球菌對(duì)如腸球菌對(duì)-內(nèi)酰胺類的耐藥性是既產(chǎn)生內(nèi)酰胺類的耐藥性是既產(chǎn)生-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶又添加青霉素結(jié)合蛋白的量，同時(shí)降低青霉胺酶又添加青霉素結(jié)合蛋白的量，同時(shí)降低青霉素結(jié)合與抗生素的親和力，構(gòu)成多重耐藥機(jī)制。素結(jié)合與抗生素的親和力，構(gòu)成多重耐藥機(jī)制。 3、改動(dòng)細(xì)菌外膜通透性：、改動(dòng)細(xì)菌外膜通透性： 很多光譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要很多光譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌

6、體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細(xì)菌接觸抗生素后，可以經(jīng)過改動(dòng)通道蛋白藥。細(xì)菌接觸抗生素后，可以經(jīng)過改動(dòng)通道蛋白porin性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥性。正常情況下細(xì)菌外膜的通道蛋白以正常情況下細(xì)菌外膜的通道蛋白以O(shè)mpF和和OmpC組成非組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體，當(dāng)細(xì)特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進(jìn)入菌體，當(dāng)細(xì)菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生菌多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，產(chǎn)生OmpF蛋白的蛋白的構(gòu)造基因失活而發(fā)生妨礙，引起構(gòu)造基因失活而發(fā)生妨礙

7、，引起OmpF通道蛋白喪失，導(dǎo)通道蛋白喪失，導(dǎo)致致-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。在銅綠內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道暈粗亞胺蛋白通道，該通道暈粗亞胺培南經(jīng)過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道喪失時(shí)，同樣產(chǎn)生特培南經(jīng)過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道喪失時(shí)，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。異性耐藥。 4、影響自動(dòng)流出系統(tǒng)：、影響自動(dòng)流出系統(tǒng)： 某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱自動(dòng)流出系統(tǒng)。這種泵因需能量，故稱自動(dòng)流出系統(tǒng)。 細(xì)菌的流出系統(tǒng)由蛋白質(zhì)組成，主要為膜細(xì)菌的流出系統(tǒng)由

8、蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質(zhì)來源于蛋白。這些蛋白質(zhì)來源于4個(gè)家族：個(gè)家族：ABC家族家族;MF家族家族;RND家族家族;SMR家族。家族。流出系統(tǒng)有三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附流出系統(tǒng)有三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又稱三加蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)。外膜蛋白類似于通道蛋白，聯(lián)外排系統(tǒng)。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜位于外膜G-菌或細(xì)胞壁菌或細(xì)胞壁G+菌，是菌，是藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。附加蛋白位藥物被泵出細(xì)胞的外膜通道。附加蛋白位于轉(zhuǎn)運(yùn)子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，于轉(zhuǎn)運(yùn)子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，轉(zhuǎn)運(yùn)子位于胞漿膜，它起著泵的作用。轉(zhuǎn)運(yùn)

9、子位于胞漿膜，它起著泵的作用。 由于這種自動(dòng)流出系統(tǒng)的存在及它對(duì)抗菌由于這種自動(dòng)流出系統(tǒng)的存在及它對(duì)抗菌藥物選擇性的特點(diǎn)，使大腸埃希菌、金黃藥物選擇性的特點(diǎn)，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對(duì)四環(huán)素、氟喹諾酮類、菌、空腸彎曲桿菌對(duì)四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥。重耐藥。 5、細(xì)菌生物被膜的構(gòu)成 細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道外表,構(gòu)成微菌落,并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將本身包裹其中而構(gòu)成的膜狀物。 當(dāng)細(xì)菌以生物被膜方式存在時(shí)耐藥性明顯加強(qiáng)(ro一

10、1000倍)，抗生素運(yùn)用不能有效去除BF，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。 浸透限制：生物被膜中的大量胞外多糖構(gòu)成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細(xì)菌分泌的一些水解酶類濃度較高，可促使進(jìn)入被膜的抗生素滅活。 營養(yǎng)限制：生物被膜流動(dòng)性較低，被膜深部氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等濃度較低，細(xì)菌處于這種形狀下生長代謝緩慢，而絕大多數(shù)抗生素對(duì)此形狀細(xì)菌不敏感，當(dāng)運(yùn)用抗生素時(shí)僅殺死表層細(xì)菌，而不能徹底治愈感染，停藥后迅速復(fù)發(fā)。 6、交叉耐藥性： 指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他作用機(jī)制類似的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性?？傊?細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的生物化學(xué)機(jī)制 抗生素的抗菌作用,主要是經(jīng)過抑制微生物

11、細(xì)胞新陳代謝的某些環(huán)節(jié)或某些酶系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的 細(xì)菌可經(jīng)過突變使藥物作用靶位的構(gòu)造發(fā)生改動(dòng)來降低藥物與細(xì)胞靶位的親和力,引起對(duì)抗菌藥物的耐藥性。 細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)W機(jī)制 1、細(xì)菌生物膜的構(gòu)成 2、耐藥性基因?qū)W最新研討進(jìn)展-整合子 整合子是存在于細(xì)菌中可挪動(dòng)的基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位細(xì)菌經(jīng)過整合子系統(tǒng),在整合酶作用下,不斷從周圍環(huán)境捕獲外來耐藥基因,經(jīng)過啟動(dòng)子作用得以表達(dá),從而使細(xì)菌具有耐藥性和多重耐藥性 最新研討發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌整合子攜帶的耐藥基因有70余種。 同時(shí),整合子作為一個(gè)挪動(dòng)遺傳元件,經(jīng)過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子在細(xì)菌同種或不同種屬間進(jìn)展基因程度轉(zhuǎn)移,使細(xì)菌的耐藥性在病原菌中廣泛傳播,因此整合子系統(tǒng)對(duì)于研討細(xì)菌耐藥性的傳播具有非常重要的意義。 國外研討的整合子在細(xì)菌種屬間的分布文獻(xiàn)多有報(bào)道,整合子在細(xì)菌間的傳播借助于轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)及接合來完成,可跨越菌屬間的界限,整合子的程度轉(zhuǎn)移可解釋耐藥基因的分散和多重耐藥菌株的產(chǎn)生防治措施 1、加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的研討、加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的研討 2、針對(duì)耐藥機(jī)制合理選擇抗菌藥物、針對(duì)耐藥機(jī)制合理選擇抗菌藥物 3、以回復(fù)突變?yōu)閷?shí)際根據(jù)，循環(huán)運(yùn)用抗菌藥物、以回復(fù)突變?yōu)閷?shí)際根據(jù)，循環(huán)運(yùn)用抗菌藥物 4、減少非必需抗菌素藥物的運(yùn)用、減少非必需抗菌素藥物的運(yùn)用