小兒腎病綜合征診治進展

1、小兒腎病綜合征診治進展腎病綜合征診治進展北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院腎病免疫科腎病免疫科黃建萍黃建萍.診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn): 水腫、可凹性水腫、可凹性, 體腔積液體腔積液 尿泡沫多、或有血尿尿泡沫多、或有血尿 大量蛋白尿大量蛋白尿：定性：定性+24小時定量小時定量50mg/kg 低蛋白血癥低蛋白血癥：血漿白蛋白：血漿白蛋白25% of birth weightusually normalBirthpremature(36wk)usually normalProteinuriasevere(20g/L withusually less severe magnitude

2、a serum albumin15g/L)Serum albumin 10g/LGFRnormal during the firstESRD usually within 612 monthsmonths after NS onsetHistologyradial dilation ofmesangial sclerosisproximal tubulescontracting the after 38 monthsglomerular tuftstubular atrophyinterstitial fibrosisDNA analysismutations in themutations

3、of the WT1 NPHS1 genegene in Drash syndrome CNF腎臟體積大腎臟體積大近曲小管擴張近曲小管擴張腎單位多腎單位多電鏡：足突消失，廣泛融合電鏡：足突消失，廣泛融合DMS GBM增厚，系膜區(qū)增厚，系膜區(qū)PAS染色染色陽性物質(zhì)中包有系膜細胞，毛細血陽性物質(zhì)中包有系膜細胞，毛細血管袢減少管袢減少 G. Caridi, et al. 2010年The recent discovery of genes involved in idiopathic NS represents a milestone in nephrology. Most of these gen

4、es code for structural elements of the slit diaphragm and of podocyte cytoskeleton (NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6, ACTN4)others are expressed in the glomerular basement membrane (LAMB2) and in mitochondria (COQ2) another group includes transcription factors necessary for normal podocyte function and de

5、velopment (WT1, LMX1B).Familial forms of nephrotic syndrome，Pediatr Nephrol (2010) 25:241252 先天腎病綜合征：先天腎病綜合征： 3 3 月發(fā)病，月發(fā)病，NPHS1NPHS1是主要突變基因是主要突變基因 嬰兒腎病綜合征：嬰兒腎病綜合征：4-124-12月發(fā)病，月發(fā)病，NPHS2NPHS2是主要突變基因是主要突變基因家族性：占家族性：占40%40%散發(fā)性：占散發(fā)性：占617% 617% 生后至生后至6 6歲發(fā)病，歲發(fā)病，1212歲前進入歲前進入ESKDESKD二二. 病理分型病理分型 （ MCN）：最常見（

6、兒童）：最常見（兒童70-80%，成人，成人21%） 局灶節(jié)段腎小球硬化（局灶節(jié)段腎小球硬化（ FSGS）：）：認識加深認識加深 系膜增生性腎小球腎炎（系膜增生性腎小球腎炎（ MsPGN） 膜性腎病（膜性腎?。?MN） 膜增殖性腎小球腎炎（膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）非微小病變非微小病變微小病變微小病變FSGS最新分型最新分型Seminars in Nephrology ，2003，23：1171. FSGS（NOS）（非特殊型）（非特殊型）2. Perihilar variant（門部型）（門部型）3. Cellular variant（細胞型）（細胞型）4. Tip variant（頂端

7、型）（頂端型）5. Collapsing variant（塌陷型）（塌陷型）6. Other forms of FSGS：HIV-associated nephropathy7. Secondary FSGS三三.治療治療l綜合管理，積極防治并發(fā)癥綜合管理，積極防治并發(fā)癥休息休息：嚴(yán)重者臥床：嚴(yán)重者臥床飲食飲食：高血壓和水腫：高血壓和水腫無鹽或低鹽無鹽或低鹽 嚴(yán)重水腫嚴(yán)重水腫控制液量控制液量 適量蛋白日為宜適量蛋白日為宜補充補充D和鈣劑和鈣劑防治并發(fā)癥防治并發(fā)癥 腹膜炎、皮膚、呼吸道、泌尿道感染腹膜炎、皮膚、呼吸道、泌尿道感染 易感機理易感機理 血血IgG下降：尿中丟失，下降：尿中丟失， 淋巴

8、細胞合成下降淋巴細胞合成下降 IgM轉(zhuǎn)化合成轉(zhuǎn)化合成IgG下降下降 全身營養(yǎng)狀況差全身營養(yǎng)狀況差 旁路激活旁路激活補體補體的的B因子下降因子下降 白細胞白細胞功能下降功能下降 低轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅影響低轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅影響淋巴細胞淋巴細胞功能功能 水腫、激素和免疫抑制劑應(yīng)用水腫、激素和免疫抑制劑應(yīng)用 加強護理，加強護理， 應(yīng)用提高免疫藥物：匹多莫德等應(yīng)用提高免疫藥物：匹多莫德等感染感染 凝血因子凝血因子V、VII、VIII及纖維蛋白原大分子不易丟失且及纖維蛋白原大分子不易丟失且合成增加合成增加 抗凝抗凝血酶血酶III及及a1抗胰蛋白酶（抑制抗胰蛋白酶（抑制X因子和凝血酶）因子和凝血酶） 蛋白蛋白C及及S

9、（滅活因子（滅活因子V、VIII）尿中丟失）尿中丟失 纖溶纖溶酶原尿中丟失，纖溶酶原抑制劑酶原尿中丟失，纖溶酶原抑制劑a2巨球蛋白增高巨球蛋白增高 血小板血小板數(shù)增高、功能增強數(shù)增高、功能增強 高脂血癥、血高脂血癥、血粘稠粘稠度高度高 脫水劑、激素的應(yīng)用脫水劑、激素的應(yīng)用高凝及血栓形成高凝及血栓形成 低低鈉鈉血癥：長期禁鹽血癥：長期禁鹽 過多應(yīng)用利尿劑過多應(yīng)用利尿劑 感染（應(yīng)激性感染（應(yīng)激性ADH分泌增多）分泌增多） 嘔吐、腹瀉嘔吐、腹瀉 表現(xiàn)：水腫加劇、尿少、厭食、無力表現(xiàn)：水腫加劇、尿少、厭食、無力 嗜睡、血壓下降、休克、驚厥嗜睡、血壓下降、休克、驚厥 低低鉀鉀血癥：利尿劑或激素后大量利尿

10、血癥：利尿劑或激素后大量利尿 入量不足入量不足 低低鈣鈣血癥：與白蛋白結(jié)合尿中丟失血癥：與白蛋白結(jié)合尿中丟失 DBP尿中丟失尿中丟失低低D，腸鈣吸收不良，腸鈣吸收不良， 骨對骨對PTH反應(yīng)性降低反應(yīng)性降低 電解質(zhì)紊亂電解質(zhì)紊亂 低血容量低血容量：嚴(yán)重低白蛋白血癥及強有力利尿后等：嚴(yán)重低白蛋白血癥及強有力利尿后等 腎灌注不良腎灌注不良-腎前性氮質(zhì)血癥腎前性氮質(zhì)血癥 腎小球增殖腎小球增殖性病變嚴(yán)重：性病變嚴(yán)重：足突病變有效濾過面積減少足突病變有效濾過面積減少 -GFR下降下降 腎間質(zhì)水腫腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞小管：，蛋白管型阻塞小管：“腎單位內(nèi)梗阻性腎炎腎單位內(nèi)梗阻性腎炎” 間質(zhì)腎炎間質(zhì)腎炎：非

11、類固醇消炎藥、利尿劑、抗生素、某些中藥：非類固醇消炎藥、利尿劑、抗生素、某些中藥 原發(fā)病基礎(chǔ)上發(fā)生新月體腎炎原發(fā)病基礎(chǔ)上發(fā)生新月體腎炎急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭腎病時血容量減少者只占腎病時血容量減少者只占30%膠體擴容尿鈉排泄仍低水腫無減輕膠體擴容尿鈉排泄仍低水腫無減輕不少病人不少病人RAAS正常正常一側(cè)腎病模型，病腎水鈉排出下降一側(cè)腎病模型，病腎水鈉排出下降過度充盈學(xué)說過度充盈學(xué)說充盈不足學(xué)說充盈不足學(xué)說低蛋白血癥低蛋白血癥膠體滲透壓下降膠體滲透壓下降水進入組織間隙水進入組織間隙有效循環(huán)血量下降有效循環(huán)血量下降尿蛋白增加尿蛋白增加水腫水腫交感興奮兒茶酚胺、交感興奮兒茶酚胺、RAAS、ADH

12、增加增加 GFR下降、遠曲管水鈉回吸收增加下降、遠曲管水鈉回吸收增加繼發(fā)水鈉潴留繼發(fā)水鈉潴留原發(fā)性腎排鈉障礙原發(fā)性腎排鈉障礙水鈉潴留水鈉潴留 水腫水腫：可用：可用利尿劑利尿劑口服口服：速尿：速尿1-3mg/kg/d po，可加用安體舒通，可加用安體舒通2-4mg/kg/d48hr無反應(yīng)無反應(yīng) 雙倍劑量或最大雙倍劑量或最大4-5mg/kg/d無反應(yīng)無反應(yīng) 加雙氫克尿塞加雙氫克尿塞1-4mg/kg/d無反應(yīng)無反應(yīng)靜脈靜脈：速尿：速尿1-3mg/kg iv bolus, 或或（低分子右旋糖酐（低分子右旋糖酐+多巴胺多巴胺+速尿）速尿）無反應(yīng)無反應(yīng) 白蛋白白蛋白20% 1g/kg iv + 速尿速尿血

13、容量減低：血容量減低：尿鈉：尿鈉：60l糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用目前誘導(dǎo)緩解的首選藥目前誘導(dǎo)緩解的首選藥目標(biāo)：早緩解，少復(fù)發(fā)，少副作用目標(biāo)：早緩解，少復(fù)發(fā)，少副作用 措施：早治、足量、療程適當(dāng)措施：早治、足量、療程適當(dāng)2000年（年（2007年）年） 等報告等報告(868例例3月月18歲歲NS患兒初治及患兒初治及復(fù)發(fā)情況的薈萃分析（復(fù)發(fā)情況的薈萃分析（meta-alalysis） 結(jié)果：結(jié)果：初治療程初治療程與復(fù)發(fā)率相關(guān)與復(fù)發(fā)率相關(guān)療程療程2個月個月: 1224月內(nèi)復(fù)發(fā)者月內(nèi)復(fù)發(fā)者66%其后其后每延長每延長療程療程1個月，復(fù)發(fā)率個月，復(fù)發(fā)率減少減少9%，至至67月時月時,復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)

14、率30%再延長則復(fù)發(fā)率不再減少，而副作用則明顯增加再延長則復(fù)發(fā)率不再減少，而副作用則明顯增加初治初治避免避免低血容量休克低血容量休克/腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)功能不全誘因：誘因： 體液丟失：吐、瀉、利尿劑、失血、放腹水體液丟失：吐、瀉、利尿劑、失血、放腹水 皮質(zhì)激素應(yīng)用中對皮質(zhì)激素應(yīng)用中對HPA軸的反饋抑制，軸的反饋抑制， 應(yīng)激下相對不足，或突停藥應(yīng)激下相對不足，或突停藥 長期免鹽或低鹽長期免鹽或低鹽處理：處理： 補液（含鈉液的應(yīng)用）補液（含鈉液的應(yīng)用） 皮質(zhì)激素：靜脈輸注氫化可的松皮質(zhì)激素：靜脈輸注氫化可的松 510mg/kg，23天天 膠體擴容膠體擴容中長程療法中長程療法：國內(nèi)推薦：國

15、內(nèi)推薦 潑尼松潑尼松1.52mg/kg, 最大量最大量60mg,分次服分次服,蛋白轉(zhuǎn)陰后蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固鞏固2周周(4周周,8周周),改成隔日頓服改成隔日頓服, 每每24周減量致停周減量致停藥藥,總療程總療程 46月月(中中)，912月月(長長)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)26.3%挑戰(zhàn)：頻復(fù)發(fā)挑戰(zhàn)：頻復(fù)發(fā)如何預(yù)測如何預(yù)測頻復(fù)發(fā)頻復(fù)發(fā):初治時效應(yīng)及用藥后早期情況初治時效應(yīng)及用藥后早期情況：激素治療激素治療7天（天（79天）后轉(zhuǎn)陰天）后轉(zhuǎn)陰初治初治6個月內(nèi)即有個月內(nèi)即有2次復(fù)發(fā)者次復(fù)發(fā)者或足量用藥期內(nèi)病情即有反復(fù)者或足量用藥期內(nèi)病情即有反復(fù)者開始激素治療前腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)：開始激素治療前腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)： Lei

16、stl發(fā)現(xiàn)治療前及用藥發(fā)現(xiàn)治療前及用藥8周后周后ACTH試驗?zāi)I上腺皮試驗?zāi)I上腺皮質(zhì)反應(yīng)低下者，常于半年內(nèi)復(fù)發(fā)，我院也初步觀察質(zhì)反應(yīng)低下者，常于半年內(nèi)復(fù)發(fā)，我院也初步觀察到治前血皮質(zhì)醇已低下者，有頻復(fù)發(fā)傾向到治前血皮質(zhì)醇已低下者，有頻復(fù)發(fā)傾向復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 方案方案: 延長激素隔日頓服延長激素隔日頓服之療程（給能維持緩解的最小劑量，之療程（給能維持緩解的最小劑量，0.5-1.0mg/kg) 更換劑型更換劑型：Deflazacort（地夫可特：抗炎、抗過敏作用（地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當(dāng)于潑尼松龍相當(dāng)于潑尼松龍1020倍倍 ）was significantly more effective in m

17、aintaining remission than prednisone in children who frequently relapsed in a single study (RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78). There were no increases in adverse events ACTH的應(yīng)用：的應(yīng)用： SDNS ACTH靜脈滴注靜脈滴注35d后潑尼松后潑尼松減量減量 左旋咪唑左旋咪唑 隔日隔日 23年年 加用免疫抑制劑加用免疫抑制劑嚴(yán)峻問題（隨訪嚴(yán)峻問題（隨訪10年：年：3040%進入進入ESKD）影響因素影響因素：治療不規(guī)范治療不規(guī)范伴感染

18、伴感染伴高凝和腎靜脈血栓形成伴高凝和腎靜脈血栓形成伴間質(zhì)小管改變伴間質(zhì)小管改變皮質(zhì)激素藥代：皮質(zhì)激素藥代：藥物：苯妥英鈉時代謝增藥物：苯妥英鈉時代謝增77%，半衰期減，半衰期減45%。 利福平：清除增利福平：清除增45%，利用下降，利用下降60%。11羥基類固醇（羥基類固醇（11HSD）：）： 11HSD2 表達水平和酶活性增加，能夠使表達水平和酶活性增加，能夠使GC失活失活MDR1編碼的編碼的P-gp170蛋白具有藥物流出泵活性，蛋白具有藥物流出泵活性，表達增高引起耐藥表達增高引起耐藥本身激素受體的量、亞型類別及功能（本身激素受體的量、亞型類別及功能（GCR表達降低和表達降低和GCR表達亢進

19、，表達亢進，NR3C1多態(tài)性）多態(tài)性）某些遺傳相關(guān)腎臟?。承┻z傳相關(guān)腎臟?。∟PHS1、NPHS2 突變）突變）病理類型病理類型免疫免疫/遺傳背景遺傳背景激素耐藥激素耐藥方案：方案： 腎穿刺腎穿刺：依病理確定下一步治療方案：依病理確定下一步治療方案 無條件穿刺檢查者無條件穿刺檢查者：激素逐步減量改為隔日長期用藥：激素逐步減量改為隔日長期用藥或或/和換用和換用CTX等免疫抑制劑，部分病例仍可獲最終緩等免疫抑制劑，部分病例仍可獲最終緩解解 最終效果常與病理類型有關(guān)：最終效果常與病理類型有關(guān)：ISKDC: MCNS耐藥的耐藥的383例例8周治療后改用隔日頓服，周治療后改用隔日頓服，逐漸減量和加用細

20、胞毒藥后于逐漸減量和加用細胞毒藥后于2年時隨訪，僅年時隨訪，僅7例例（1.8%）尚未緩解）尚未緩解 降尿蛋白藥物：降尿蛋白藥物：ACEI 、ARB常用免疫抑制藥物常用免疫抑制藥物 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 鹽酸氮芥鹽酸氮芥 雷公藤多甙雷公藤多甙 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素A 他克莫司（他克莫司（FK506） 霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） 咪唑立賓咪唑立賓: (mizoribine) 類似類似MPA 愛若華愛若華: (leflunomide , 來氟米特來氟米特) 美羅華美羅華 RituximabUSA：Mendoza方案方案week MP Pred1 30mg/kg qodNone2 30mg/kg qod None310 30mg/kg /weekly 2mg/kg qod1118 30mg/kg /qow同上同上1952 30mg/kg /monthly同上同上5378