試論炎癥性腸病的非手術(shù)治療進(jìn)展

1、試論炎癥性腸病的非手術(shù)治療進(jìn)展         【摘要】  炎癥性腸病(innammatory bowe1 discases，IBD)的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。因而缺乏特異性的治療藥物。其發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境、微生物感染等因素均有密切的聯(lián)系。經(jīng)過多年的摸索和總結(jié)，IBD的治療藥物不斷增加，治療方法不斷提高，治療方案也逐步成形。 【關(guān)鍵詞】  炎癥性腸病;潰瘍性結(jié)腸炎;克羅恩病;治療AbstractInnammatory bowe1 discases(IBD) is still not en

2、tirely clear. Thus it is lack of specific therapy. Its pathogenesis and immune，genetic，environmental，microbial infection and other factors are closely linked. After years of exploration and summary,IBD therapy is increasing，and treatment continuously improving，and treatment programs are also taking

3、shape.Key wordsinflammatory bowel disease; ulcerative colitis; Crohns disease; treatment炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一組慢性、反復(fù)發(fā)作性腸道非特異炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn，S diseas ，CD)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是腸道的病因和(或)非病原微生物(如感染、飲食等)環(huán)境因素作用于具有遺傳易感人群使腸道免疫反應(yīng)亢進(jìn)引起黏膜損傷，并反復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致腸道慢性炎癥改變。目前IBD發(fā)

4、病率在我國乃至亞洲地區(qū)呈增高趨勢(shì)，主要治療方法是抗炎和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，近年來隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的深入研究，許多全新的治療方法和新型的藥物制劑開始應(yīng)用于臨床，如生物療法、細(xì)胞和基因療法等，本文現(xiàn)就IBD的治療進(jìn)展情況作一綜述。1一般治療及營養(yǎng)支持治療炎癥性腸病的治療需要患者注意休息、飲食及營養(yǎng)，CD患者一定要戒煙。處于活動(dòng)期的病人應(yīng)充分的休息，嚴(yán)重者需禁食、或予以完全胃腸外營養(yǎng)，病情好轉(zhuǎn)之后給予富營養(yǎng)的少渣飲食，部分病人的發(fā)病與牛乳的過敏或者耐受差有關(guān)，所以需注意限制乳制品的攝入。重癥或者暴發(fā)型病人入院后及時(shí)的糾正水、電解質(zhì)平衡的紊亂，注意糾正貧血和低蛋白血癥，謹(jǐn)慎使用解痙藥，并給予心理干預(yù)1。

5、IBD患者因攝入不足、腸道吸收障礙、能量消耗及丟失增加而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。1932年，Crohn氏在其最初報(bào)道的所謂“區(qū)域性腸炎”時(shí)即已指出，肌肉消耗與體重下降等營養(yǎng)不良癥狀是該病的常見臨床表現(xiàn)之一。此后，營養(yǎng)問題即在IBD 的病因?qū)W與治療中受到重視。營養(yǎng)支持治療不僅可滿足機(jī)體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的需要，糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)，又可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，有助于病變恢復(fù)。營養(yǎng)治療方法有腸外營養(yǎng)(PN)與腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)，由于EN具有更多的優(yōu)點(diǎn)，且PN治療效果并不優(yōu)于EN，因此，PN僅適用于那些有EN禁忌證的患者。營養(yǎng)治療既可以作為其他治療的輔助治療。2傳統(tǒng)藥物治療2.1氨基水楊酸鹽制劑包括柳氮磺胺吡啶(SASP)和各種5-

6、氨基水楊酸制劑(5-ASA)。SASP是治療IBD的基本藥物，其口服后約75% 到達(dá)結(jié)腸，被細(xì)菌分解為磺胺吡啶和5-ASA，后者起到主要抗炎作用。目前認(rèn)為該藥可能通過抑制環(huán)氧化物酶，阻斷前列腺素合成控制炎癥，也可能通過抑制脂質(zhì)氧化酶，減少花生四烯酸及白介素達(dá)到抗炎作用。柳氮磺胺吡啶和5-氨基水楊酸都是非選擇性細(xì)胞核因子-B(NF-B)抑制劑。已證實(shí)CD和UC患者結(jié)腸中均有NF-B過度表達(dá)。NF-B是一類具有多向活性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與多種細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-12、TNF等)、細(xì)胞表面受體、轉(zhuǎn)錄因子及黏附分子(ICAM)的表達(dá)和調(diào)控，在炎癥及免疫反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、凋亡及感染等方

7、面起重要作用。Guidi等研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期IBD患者黏膜固有層單核細(xì)胞中可檢測(cè)到NF-kB增加，也證實(shí)了NF-B 在IBD中調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子分泌。NF-kB信號(hào)系統(tǒng)功能：維持正常的腸上皮黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，又可介導(dǎo)病原特異性應(yīng)答，對(duì)黏膜屏障具有保護(hù)和損害雙重作用。SASP是輕、中型UC患者和糖皮質(zhì)激素治療緩解后的重癥患者的首選治療，不適于暴發(fā)型重癥患者，而在CD中僅適用于病變局限在結(jié)腸的輕、中度患者。目前臨床上常用其他5-ASA有艾迪沙(etiasa)控釋型，彼得斯安(pentasa)緩釋型，奧沙拉嗪(olsalazine)，美沙拉嗪(mesalamine)，巴柳氮(balsalazide)等。

8、對(duì)于局限在直腸、乙狀結(jié)腸的病例可用5-ASA局部制劑，如栓劑、泡沫和液態(tài)灌腸劑，全身不良反應(yīng)輕微。2.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素仍是治療UC和CD的常用藥物，主要用于中、重度活動(dòng)性IBD以及對(duì)5-氨基水楊酸療效不佳的患者，尤其適用于氨基水楊酸類藥物治療無效或暴發(fā)型急性發(fā)作期患者，有關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、溶血性貧血等腸外并發(fā)癥者也常用激素治療。其作用機(jī)制為非特異性抗炎和調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。1955年Truelove首先應(yīng)用強(qiáng)的松龍治療UC取得良好效果。至今皮質(zhì)類固醇類仍為治療IBD的主要藥物，對(duì)控制病情發(fā)作和中重度及活動(dòng)期患者特別有效。傳統(tǒng)的皮質(zhì)激素有強(qiáng)的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍、潑尼松、氫化可的松，但該

9、類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易發(fā)生不良反應(yīng)?，F(xiàn)在新合成可局部作用的糖皮質(zhì)激素(如布地奈德、倍氯美松雙丙酸)等，抗炎作用強(qiáng)，而全身副反應(yīng)少。對(duì)活動(dòng)性CD療效明確，是目前控制病情最有效的藥物之一，但是只能用于誘導(dǎo)緩解，不能用于維持治療10。同時(shí)對(duì)UC急性發(fā)作期有較好療效，主要用于中、重度潰瘍性結(jié)腸炎的診療及UC急性發(fā)作期、暴發(fā)型UC患者和SASP或5-ASA療效不佳的患者。糖皮質(zhì)激素有口服、靜脈滴注、灌腸3種給藥途徑。但目前研究提示該藥可以維持治療并不能預(yù)防疾病復(fù)發(fā)11。2.3抗生素腸道細(xì)菌在CD發(fā)病機(jī)制中所起的作用一直受到重視，特別在有合并癥者(如膿腫、盲襻、梗阻)，合并細(xì)菌感染或腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)病情發(fā)

10、展12。甲硝唑用于結(jié)腸CD，與SASP療效相同;對(duì)CD的小腸病變或肛周并發(fā)癥可能更為有效;但對(duì)UC治療療效評(píng)價(jià)不一，抗生素用于UC，僅作為術(shù)前或嚴(yán)重及中毒性結(jié)腸炎的治療，對(duì)較輕的UC或預(yù)防復(fù)發(fā)均無療效13。目前臨床上也常用一些廣譜抗生素，諸如環(huán)丙沙星、甲氧芐氨嘧啶、頭孢氨芐等，作為輕、中度CD的癥狀療法之一。2.4免疫抑制劑包括傳統(tǒng)的免疫抑制劑硫唑嘌呤(AzA)、巰嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)等，主要用于對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳及激素依賴型患者，作為激素的輔助治療，可減少激素用量和不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道硫唑嘌呤治療UC的總有效率為58%87%，該藥以緩解50%80%UC患者的激素耐藥性，減

11、少40%患者的大腸切除率14，15。但這類藥物起效緩慢，不良反應(yīng)較大，包括胃腸道反應(yīng)、胰腺炎、粒細(xì)胞缺乏等，臨床應(yīng)用受到限制?，F(xiàn)已有多種新型免疫抑制劑應(yīng)用于臨床，如環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸酯。環(huán)孢素A能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，使T輔助細(xì)胞分泌的IL-2、IL-3、IL-4、IFN、TNF-等細(xì)胞因子減少，降低糖皮質(zhì)激素治療無效的急性暴發(fā)型UC患者手術(shù)率。該藥起效較AZA 和6MP快，國外報(bào)道應(yīng)用劑量為4 mg/(kg·d),約60% 80% 患者有效16。但長(zhǎng)期療效不佳，且易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝、腎毒性。環(huán)孢素A抑制一氧化氮合酶在人結(jié)腸上皮細(xì)胞和腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)及一氧化

12、氮的產(chǎn)生，而后者可抑制白細(xì)胞的黏附，CsA長(zhǎng)期療效欠佳可能與此有關(guān)。因此CsA只能作為長(zhǎng)期使用免疫調(diào)節(jié)治療方案的一種短期輔助性藥物17。他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506) 其抑制淋巴細(xì)胞活性的作用為CsA 的10100倍，肝毒性較CsA小，但有神經(jīng)毒性和腎毒性。目前尚缺乏他克莫司治療IBD的臨床對(duì)照試驗(yàn)以及長(zhǎng)期使用的安全性資料，該藥用于治療IBD的最佳血藥濃度尚有待確定，亦無證據(jù)支持他克莫司對(duì)IBD的療效優(yōu)于CsA。故目前應(yīng)謹(jǐn)慎使用他克莫司治療IBD，必須密切監(jiān)控其血藥濃度18。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 為霉酚酸(mycophenolic aci

13、d，MPA)的衍生物，能抑制T、B細(xì)胞中嘌呤的經(jīng)典合成，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的增殖。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少及感染等。與AzA比較，其發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制、肝、腎毒性及癌變的危險(xiǎn)性較小19。一項(xiàng)前瞻性非對(duì)照臨床試驗(yàn)表明對(duì)慢性活動(dòng)性IBD患者給予MMF(2g/d)療程6個(gè)月，第4個(gè)月起加用強(qiáng)的松5mg/kg，不能誘導(dǎo)和維持病情緩解。目前認(rèn)為MMF可應(yīng)用于不能耐受AZA/6-MP治療或療效不佳的CD患者20。3生物免疫治療隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的研究進(jìn)展，IBD的生物免疫治療顯示出良好療效。生物治療包括針對(duì)促炎癥細(xì)胞因子、免疫黏附分子、整合素單克隆抗體，重組蛋白質(zhì)以及反義寡核苷酸等。3.1抗腫

14、瘤壞死因子 -(TNF- )藥物有相關(guān)研究表明，腫瘤壞死因子(TNF-)與IBD的發(fā)病有密切的關(guān)系21。目前治療IBD的抗TNF制劑主要有下面幾種：英夫利昔單抗(infliximab，IFX)、依那西普(Etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimuma)和聚二醇化西他麗珠單抗(certolizumab)。目前僅抗TNF單克隆抗體Infliximab(英夫利昔)對(duì)UC的療效和安全性已獲得肯定22。2003年并在美國批準(zhǔn)用于UC的治療。對(duì)于可能需要行手術(shù)治療的中至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者來說，英夫利西可作為一種挽救療法可能使患者免受手術(shù)之苦。在一項(xiàng)有安慰劑對(duì)照的初步研究中Jamerot的研究顯示

15、，71%的激素治療失敗患者經(jīng)英夫利西治療后在3個(gè)月內(nèi)免除了腸切除術(shù)，安慰劑對(duì)照組有33%的患者免除了手術(shù)(P=0.1017)23。英夫利昔單抗治療CD的短期療效較好，也有研究表明，長(zhǎng)期使用英夫利昔療效尚可，但仍有爭(zhēng)論24。英夫利昔單抗效果不明顯或過敏時(shí)，可改adalimuma。3.2抗炎癥細(xì)胞因子IL-10是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，是拮抗Thl細(xì)胞因子的關(guān)鍵，對(duì)rhl也有直接作用，使IL-2及INF-的產(chǎn)生降低。在細(xì)胞免疫中作為一種重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，IL-10能抑制炎癥細(xì)胞的活化，對(duì)抗炎癥因子引起的損害。IL-10缺失可導(dǎo)致由Thl細(xì)胞介導(dǎo)的類似于CD 的自發(fā)性結(jié)腸炎。IL-10水平降

16、低與CD 的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而UC患者T淋巴細(xì)胞中IL-10 mRNA水平顯著性增高25。3.3黏附分子抑制劑黏附分子(adhesion molecule，AM)具有調(diào)節(jié)白細(xì)胞趨化、游走附壁等功能，參與腸黏膜抗原提呈和局部淋巴細(xì)胞的活化。IBD患者中大多數(shù)黏附分子表達(dá)上調(diào)，如整合素、細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion mdecule，ICAM)、黏膜歸巢細(xì)胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular celladhesion molecule，VCAM)等。選擇性細(xì)胞黏附

17、分子抑制劑能阻斷活化的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞從血管內(nèi)向組織中移動(dòng)，可減輕CD患者的腸黏膜炎癥反應(yīng)。臨床上針對(duì)AM的靶向治療主要有那他珠單抗(natalizumab)、alicaforsen、MLN202等26。          4微生態(tài)制劑腸道菌群失調(diào)所致機(jī)會(huì)致病菌大量增殖是腸道炎癥的重要因素隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，腸道菌群失調(diào)在IBD的發(fā)病上起著重要作用，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的措施對(duì)IBD患者有益。微生態(tài)制劑包括：益生菌、益生元和合生元三大類，能夠發(fā)揮生物拮抗，促進(jìn)腸上皮屏障功能

18、和調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫的有益作用，日益成為治療IBD的新策略，顯示出良好的應(yīng)用前景。微生態(tài)制劑對(duì)IBD患者的癥狀緩解和防止復(fù)發(fā)均有一定療效。王君麗等人選擇60例經(jīng)過內(nèi)鏡及組織學(xué)確診為IBD的患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，兩組均采用常規(guī)治療，給予營養(yǎng)支持，5-氨基水楊酸及腎上腺皮質(zhì)激素等治療，治療組在上述基礎(chǔ)上給予微生態(tài)調(diào)節(jié)劑培菲康。對(duì)照組患者與治療組患者在治療前后的IBD活動(dòng)指數(shù)比較P0.05，差異具有顯著性，而對(duì)照組在治療后的6個(gè)月的治療結(jié)果，總有效率為20%，治療組患者在治療后的6個(gè)月的治療結(jié)果，總有效率為90%。結(jié)果顯示微生態(tài)制劑對(duì)IBD有較好的誘導(dǎo)緩解治療作用27。在Guslandi M2

19、8等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，美沙拉嗪聯(lián)合保拉迪酵母維持治療CD的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于單用美沙拉嗪，說明保拉迪酵母維持治療可有效地預(yù)防CD復(fù)發(fā)。5干細(xì)胞移植骨髓或周圍血干細(xì)胞移植后的強(qiáng)化性骨髓抑制或骨髓消融性化療用于治療多種自身免疫性疾病(系統(tǒng)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等)已有較多報(bào)道。1993年Drakos PE等首先報(bào)道CD合并血液系統(tǒng)疾病的患者干細(xì)胞移植后，可誘導(dǎo)CD緩解并且能夠長(zhǎng)期維持緩解，隨后開始了干細(xì)胞移植治療CD的研究29。移植的干細(xì)胞能夠促使炎癥性腸黏膜修復(fù)，代替腸黏膜受損傷的細(xì)胞成分，此外干細(xì)胞還能夠調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，對(duì)常規(guī)治療無效的急性重癥及反復(fù)復(fù)發(fā)CD有較好的療效30。6中醫(yī)藥治療在

20、臨床治療中，對(duì)IBD患者采用中醫(yī)辨證施治之法，以清熱解毒利濕、活血化瘀、斂創(chuàng)生肌為主，給予中藥口服、灌腸或中成藥靜脈點(diǎn)滴治療，如給予丹參、或丹參酮靜脈點(diǎn)滴、錫類散或小檗堿灌腸治療，可促進(jìn)病情緩解，延緩疾病復(fù)發(fā)。目前尚無證據(jù)表明中藥療效較皮質(zhì)激素效果好，但可以作為IBD患者的輔助治療。7結(jié)論及展望隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的不斷研究，目前認(rèn)為，IBD發(fā)生與多因素有關(guān)，即在遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，由于各種環(huán)境因素相互作用，抗原刺激和體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活引起的慢性炎癥31 32。 在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)細(xì)胞因子的生物治療，遺傳基因治療，生物制劑的不斷研制和干細(xì)胞移植的開展，使炎癥性腸病穩(wěn)定或治愈成為可能?！緟⒖嘉墨I(xiàn)

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