第四十章大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及多肽類(lèi)抗生素[藥理學(xué)(第7版)全套課件之知識(shí)拓展 人民衛(wèi)生出版社]

1、藥 理 學(xué)pharmacology第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及多肽類(lèi)抗生素第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的新作用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除具有良好的抗菌活性外，在臨床使用中一些新的藥理作用和用途不斷被發(fā)現(xiàn)和研究，現(xiàn)做一簡(jiǎn)要介紹。一、抗炎作用炎癥是機(jī)體對(duì)外界刺激產(chǎn)生的一種復(fù)雜的病理反響過(guò)程，主要表現(xiàn)為局部紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)感染局部有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織壞死。機(jī)體被引發(fā)炎癥時(shí)，血液中的中性粒細(xì)胞增多，它們能夠識(shí)別、消化和破壞許多病原體，因此在非特異性兔疫中起到非常重要的作用。一對(duì)中性粒細(xì)胞的影響1抑制中性粒細(xì)胞的移位、聚集 中性粒細(xì)胞是慢性炎癥反響的重要調(diào)節(jié)者。中性粒細(xì)胞釋放氧化及蛋白水解產(chǎn)物例如

2、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，可以導(dǎo)致某些細(xì)胞的損傷。如慢性氣道炎癥患者例如哮喘支氣管肺泡灌洗液BALF中有高濃度的中性粒細(xì)胞及高化學(xué)活性的中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞毒性產(chǎn)物破壞肺實(shí)質(zhì)及上皮細(xì)胞。紅霉素能明顯降低慢性氣道炎癥患者BALF中的中性粒細(xì)胞百分比以及中性粒細(xì)胞的化學(xué)活性。有研究發(fā)現(xiàn)支氣管炎患者接受紅霉素或羅紅霉素治療后，患者BALF中的中性粒細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞來(lái)源的彈性水解酶活性降低，其肺功能有所改善；而其它抗生素阿莫西林在中性粒細(xì)胞的功能及數(shù)量方面卻沒(méi)有作用。2促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡 細(xì)胞凋亡apoptosis 或程序化細(xì)胞死亡programmed cell death，PCD是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控

3、機(jī)體發(fā)育，維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程。很多研究說(shuō)明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗炎作用。有研究證實(shí)紅霉素通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞對(duì)趨化因子的反響，作用于細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，減少中性粒細(xì)胞在肺泡上皮細(xì)胞的黏附、聚集和反響性自由基的釋放，促進(jìn)急性肺損傷組織中性粒細(xì)胞調(diào)亡，減輕肺損傷發(fā)生而呈現(xiàn)良好的抗炎作用。二對(duì)炎癥介質(zhì)的影響1細(xì)胞因子細(xì)胞因子是一類(lèi)由免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等和相關(guān)細(xì)胞成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性多功能低分子蛋白質(zhì)，在機(jī)體炎癥反響過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用。局部細(xì)胞因子可直接參與和促進(jìn)炎癥反響的發(fā)生。如白介素IL-1

4、、IL-8、腫瘤壞死因子TNF- 等具有趨化作用，吸引單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集，產(chǎn)生前列腺素、溶酶體酶和過(guò)氧化氫類(lèi)物質(zhì)等炎癥介質(zhì)，引起或加重炎癥反響。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素減弱人體巨噬細(xì)胞的IL-8產(chǎn)生，最終導(dǎo)致了中性粒細(xì)胞聚集的減少；并且只有14元環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物紅霉素、克拉霉素及羅紅霉素具有抑制IL-8產(chǎn)生的作用，而16元環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物交沙霉素、麥迪霉素以及非大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物派拉西林、克林霉素及環(huán)丙霉素在IL-8的產(chǎn)生方面沒(méi)有作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者服用克拉霉素14小時(shí)后每日2次，500mg次，鼻充血、鼻阻塞、竇性頭痛等病癥均有所改善，吞噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、

5、彈性蛋白酶、IL-6、II -8、TNF 水平顯著下降，提示克拉霉素能夠顯著降低各種竇黏膜致炎因子的水平。這就解釋了紅霉素雖然對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌作用，但卻對(duì)銅綠假單胞菌感染引起的泛細(xì)支氣管炎有療效。白三烯LTB4為花生四烯酸的一種代謝產(chǎn)物，也是中性粒細(xì)胞的一種重要化學(xué)趨向因子。研究發(fā)現(xiàn)LTB4含量和中性粒細(xì)胞趨化活性NCA在DPB患者BAI F中明顯升高，經(jīng)紅霉素治療后LTB4和NCA水平明顯下降。2黏附分子是指由細(xì)胞產(chǎn)生、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子。業(yè)已證明黏附分子參與招募炎癥細(xì)胞到炎癥部位。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素降低了中性粒細(xì)胞黏附分子Mac-1的表達(dá)，也降低了可溶性黏

6、附分子sL-選擇素、sE-選擇素、sP-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1及淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的抗原的血清濃度。這些中性粒細(xì)胞黏附分子的濃度與BALF中IL-8及IL-1濃度有關(guān)。用紅霉素在體外孵育中性粒細(xì)胞后，再用IL-8刺激不能直接影響?zhàn)じ椒肿訌闹行粤＜?xì)胞中釋放出來(lái)。說(shuō)明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)中性粒細(xì)胞的黏附分子中的作用可能是抑制上調(diào)中性粒細(xì)胞黏附分子的細(xì)胞因子及其它前炎癥分子的釋放。3活性氧由中性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生，在炎癥過(guò)程中損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)、破壞機(jī)體組織結(jié)構(gòu)成分、損傷紅細(xì)胞或其它實(shí)質(zhì)細(xì)胞，是一類(lèi)重要的炎癥介質(zhì)。羅紅霉素可顯著降低中性粒細(xì)胞的氧化物爆

7、發(fā)、超氧陰離子的產(chǎn)生和髓過(guò)氧化物酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的碘化反響。許多研究發(fā)現(xiàn)，14、15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物能夠以時(shí)間及濃度依賴(lài)的形式抑制白細(xì)胞氧化物爆發(fā)。三對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子NF- B的影響NF-B是一個(gè)多功能的核轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)促進(jìn)IL-1，TNF-，IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1等炎性基因及TGF-基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)免疫反響及炎癥過(guò)程，具有廣泛的生物學(xué)活性。在肺泡炎癥中引起中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞趨化功能，刺激成纖維細(xì)胞增值等。而IL-1，TNF-作為細(xì)胞外刺激信號(hào)，反過(guò)來(lái)又可激活NF-B，進(jìn)一步放大炎癥反響。因此，IL-1，TNF-與NF-B之間的相互作用造成細(xì)胞因

8、子網(wǎng)絡(luò)中的惡性循環(huán)。阿奇霉素減輕肺纖維化病變的可能機(jī)制是其抑制NF-B活性，阻斷了NF-B與TNF-、TGF-形成的惡性循環(huán)，從而使肺泡炎及纖維化的程度減輕。四對(duì)一氧化氮NO的影響氣體分子NO是一種第二信使，由NO合酶NOS產(chǎn)生，NOS以固有型及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶iNOS的異構(gòu)形式存在。iNOS存在于激活的巨噬細(xì)胞和各型細(xì)胞中，病理狀態(tài)下，iNOS在許多病理過(guò)程如炎癥反響、腫瘤和自身免疫反響等過(guò)程中得到活化，產(chǎn)生大量的NO，NO通過(guò)抑制Krebs循環(huán)、線(xiàn)粒體電子傳遞鏈及DNA合成，而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，起到抗炎作用 。以IgG免疫復(fù)合物IgG-Icx

9、誘發(fā)鼠肺損傷的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，在阿莫西林及頭孢克洛組中，肺內(nèi)IgG-Icx沉積后NO的呼出濃度就上升，6小時(shí)上升了三倍，并且6小時(shí)以后到達(dá)了一個(gè)平臺(tái)；在紅霉素及交沙霉素組中明顯降低了IgG-Icx誘發(fā)的NO呼出濃度的上升。此外，不同于阿莫西林或頭孢克洛，紅霉素或交沙霉素能降低肺泡間隙中中性粒細(xì)胞的聚集。體外研究說(shuō)明，紅霉素和羅紅霉素處理12小時(shí)后可抑制脂多糖LPS誘導(dǎo)的iNOS蛋白過(guò)表達(dá)和NO 的產(chǎn)生。二、免疫抑制作用紅霉素可抑制淋巴細(xì)胞的活性和增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分泌，增加NK細(xì)胞的活性。紅霉素抑制淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用強(qiáng)度與氫化可的松相當(dāng)，同時(shí)抑制自身抗體的產(chǎn)生，對(duì)免疫反響顯示雙重的抑制作

10、用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素西羅莫司sirolimus，又稱(chēng)雷帕霉素rapamycin，最初發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗真菌作用，后證明其有免疫抑制作用和抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥能防治大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎及實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，還能阻止移植物排斥反響。主要機(jī)制是阻斷T細(xì)胞增殖在細(xì)胞周期G1和S時(shí)相，抑制由絲裂原、抗原和細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖。對(duì)LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖也有抑制作用。現(xiàn)在該藥主要用做免疫抑制劑。三、抗腫瘤作用近年研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素及其新一代衍生物克拉霉素、羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)某些良、惡性腫瘤具有一定的藥理活性。主要與以下幾方面有關(guān)。一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P-糖蛋白紅霉素在體內(nèi)

11、可與阿糖腺苷、放線(xiàn)菌素D、高三尖杉酯堿、柔紅霉素等抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜P-糖蛋白P-gp的通道，抑制上述化療藥物在瘤細(xì)胞內(nèi)的主動(dòng)排出過(guò)程，使之高濃度聚集于惡變細(xì)胞局部，提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，增強(qiáng)抗癌作用?？死顾氐瓤梢种崎L(zhǎng)春堿或環(huán)孢菌素與P338耐藥癌細(xì)胞的P-gp結(jié)合，克服其耐藥性的出現(xiàn)。二逆轉(zhuǎn)或延緩化療藥物的耐藥性紅霉素在非細(xì)胞毒劑量下273545mmoLL可顯著逆轉(zhuǎn)胃中分化腺癌耐藥株SGC7901對(duì)阿霉素、長(zhǎng)春新堿和鬼臼乙叉苷的耐藥性，并呈劑量效應(yīng)關(guān)系。紅霉素還可通過(guò)逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐藥性，如與多柔比星合用可提高白血病耐藥細(xì)胞內(nèi)多柔比星濃度23倍。有學(xué)者認(rèn)為，紅霉

12、素做化療增敏和耐藥逆轉(zhuǎn)劑，不僅副作用小，且可預(yù)防化療期間感染的發(fā)生。三增加細(xì)胞因子的抗癌活性紅霉素在非毒性劑量下即可逆轉(zhuǎn)耐藥的實(shí)驗(yàn)性小鼠纖維肉瘤細(xì)胞株對(duì)放線(xiàn)菌素D和阿糖腺苷的耐藥性。有研究說(shuō)明，紅霉素在小鼠體內(nèi)通過(guò)增加產(chǎn)生IL-4來(lái)提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，同時(shí)還可預(yù)防化療期間的感染發(fā)生。與阿霉素合用后可明顯提高耐藥白血病細(xì)胞內(nèi)阿霉素的濃度，并可增強(qiáng)后者對(duì)中性粒細(xì)胞的增殖作用。在化療結(jié)束后1周使用克拉霉素可顯著提高化療作用，克拉霉素可提高IL-12的生物活性，并增強(qiáng)天然殺傷NK細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞活性，增加生成-干擾素和IL-4細(xì)胞的數(shù)量。以上研究均提示新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有抗癌作用

13、，并可幫助恢復(fù)受化療抑制的T細(xì)胞亞群功能?？死顾刈鳛榛熭o助藥物，可于化療結(jié)束后給藥。四抑制腫瘤血管生成由于紅霉素參與調(diào)控的細(xì)胞因子中許多與血管生成密切相關(guān)，紅霉素抑制腫瘤血管生成為近年研究的另一熱點(diǎn)?？死顾匮帩舛?0mmolL便能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞管樣化的形成，作用強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān)。對(duì)肺癌病灶供血血管的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)也有顯著抑制作用。五促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡紅霉素和羅紅霉素可降低脂多糖LPS毒素誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶-2COX-2蛋白的表達(dá)，加速癌細(xì)胞凋亡。六抑制腫瘤細(xì)胞粘附克拉霉素和阿奇霉素通過(guò)抑制細(xì)胞粘附，還可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的侵襲，其中克拉霉素可明顯減少粘附分子CD 49C的表達(dá)。七抗幽門(mén)螺桿菌

14、作用現(xiàn)認(rèn)為，幽門(mén)螺桿菌Hp的主要致癌機(jī)制為：Hp代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化胃粘膜；Hp的DNA整合入宿主細(xì)胞的DNA引發(fā)問(wèn)變；Hp分泌大量氨、磷脂酶等毒性物質(zhì)，一方面破壞胃粘膜的保護(hù)機(jī)制，利于致癌因子直接作用，另一方面直接促進(jìn)細(xì)胞分裂，增加DNA突變的時(shí)機(jī)，并提供內(nèi)源性致突變?cè)?；Hp引起的胃酸分泌減少，利于催化和促進(jìn)N硝基化合物的合成和致癌作用；Hp感染對(duì)局部免疫系統(tǒng)的持續(xù)刺激可促進(jìn)淋巴細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，引起粘膜相關(guān)淋巴組織MALT淋巴瘤 ?？死顾?、阿奇霉素、羅紅霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)Hp鏟除率高、作用持久，因而近年臨床首選其中之一作為三聯(lián)療法的主要藥物，治療Hp相關(guān)性腫瘤，并取得可喜效果。八化

15、學(xué)粘連硬化作用近年發(fā)現(xiàn)，高濃度紅霉素溶液能直接破壞血管或漿膜的內(nèi)皮細(xì)胞，形成血栓和化學(xué)粘連。運(yùn)用這一結(jié)果，有意地將紅霉素溶液注射入皮膚血管瘤或囊腫、氣胸破口、惡性胸腔積液中，促使其囊壁破壞、瘤體內(nèi)血栓形成或細(xì)胞分泌功能喪失，形成無(wú)菌性炎癥繼之發(fā)生纖維化、硬化粘連，瘤體或病理性腔道閉塞。四、祛痰作用一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素及紅霉素明顯地減少了黏液的分泌，而阿莫西林及頭孢克洛卻無(wú)效。氣道黏液主要是由杯狀上皮細(xì)胞和黏膜下腺體共同分泌的產(chǎn)物及組織漏出液構(gòu)成，其黏彈性主要由杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體合成分泌的黏蛋白mucin，MUC所決定。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可能直接作用于氣道中產(chǎn)生黏液的細(xì)胞，或者間接通過(guò)降低

16、細(xì)菌的黏附、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞的募集或自由基分子的產(chǎn)生，來(lái)減少慢性氣道疾病患者的黏液分泌量。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還可能通過(guò)抑制氯化物的分泌來(lái)抑制水分泌到氣道管腔中，從而減少痰量的產(chǎn)生?？死顾啬軌蚴孤灾夤苎谆蛑夤軘U(kuò)張癥患者排痰量下降，氯化物濃度下降及痰液中固體含量上升。五、平喘作用阿司匹林是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，但局部人服用后會(huì)出現(xiàn)藥源性哮喘，一旦發(fā)生除停藥外尚無(wú)理想治療手段，但用羅紅霉素可消除臨床病癥。六、促胃腸動(dòng)力作用紅霉素具有胃動(dòng)素受體沖動(dòng)的特性，有強(qiáng)大的促胃動(dòng)力作用，可顯著提高胃排空，改善胃輕癱。糖尿病時(shí)血糖控制不良可并發(fā)自主神經(jīng)病變導(dǎo)致胃輕癱，高血糖可抑制胃蠕動(dòng)和胃排空，干

17、擾胃消化期間移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)周期活動(dòng)和胃腸道激素分泌。七、抗纖維化作用通過(guò)對(duì)博萊霉素性大鼠肺纖維化模型的研究證實(shí)，胃內(nèi)灌注紅霉素50mgkg后1周，肺泡炎癥程度即可減輕，肺泡巨噬細(xì)胞分泌的膠原酶活性下降，中性粒細(xì)胞肺內(nèi)浸潤(rùn)減少，4周后膠原蛋白合成量明顯降低，這說(shuō)明紅霉素能抑制肺間質(zhì)纖維化的形成。推測(cè)其機(jī)理可能是紅霉素可顯著減少內(nèi)毒素性肺損傷組織中中性粒細(xì)胞的聚集，明顯加速中性粒細(xì)胞的調(diào)亡，抑制NF-B活性、IL-I和TGF-的mRNA表達(dá)，直接或間接降低細(xì)胞趨化性，抑制肺泡炎的形成，從而起到抗纖維化作用。第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的新用途一、治療非感染性炎癥近年來(lái)隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)等研究的

18、逐步深人，將紅霉素的化學(xué)刺激作用應(yīng)用于組織器官的無(wú)菌性炎癥、壞死和纖維增生以形成化學(xué)粘連，用于堵塞機(jī)體的病理性腔道或破口、治療某些難治性非感染性疾病，收到了較好的效果。一放療后放射性皮膚濕性反響近年有人嘗試放射性皮膚濕性反響出現(xiàn)后，立即停止放療，清潔創(chuàng)面后，以等量紅霉素軟膏和皮炎平軟膏混勻后局部涂抹，每天23次。可有效減少滲出和皮膚的放射性損害。一般I度皮膚放射性反響用藥后57天愈合，深度者10天左右愈合，創(chuàng)面較大者愈合稍遲。國(guó)內(nèi)一組18例發(fā)生于頸、胸、骶尾部皮膚者用藥后100 有效，用后無(wú)不良反響發(fā)生。對(duì)I度或淺度燒傷并發(fā)濕疹者，用1:5 000呋喃西林液濕敷創(chuàng)面30分鐘后，以無(wú)菌敷料將創(chuàng)面

19、吸干，將紅霉素軟膏涂布于凡士林油紗布上，敷于創(chuàng)面此后包扎，每日換藥1次，效果良好。二皮膚血管瘤過(guò)去常用平陽(yáng)霉素或四環(huán)素，但易引起脫發(fā)、過(guò)敏、肝腎與骨骼和牙齒發(fā)育障礙等不良反響，故臨床不易推廣。研究發(fā)現(xiàn)，將高濃度紅霉素溶液注人皮膚血管瘤，能破壞其囊壁，使瘤體形成血栓，繼而纖維化，引起瘤體血管閉塞，到達(dá)治療目的。具體方法：將300mg乳糖紅霉素針劑溶解于3ml注射用水，配成10溶液，然后直接注人瘤體。一般用藥15次，98可獲痊愈。三惡性胸腔積液為腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，近年來(lái)用紅霉素阻閉胸膜腔以消除積液，效果好、平安性高。具體方法：B超定位后側(cè)臥，常規(guī)穿刺閉式引流管引流，12天后引流量60ml/d時(shí)用藥

20、，先以2利多卡因10 ml注入胸膜腔，夾閉引流管，令患者充分變換體位麻醉15min后，將紅霉素針劑1.0 g溶于5葡萄糖溶液30 ml內(nèi)由引流管注入夾管，頻換體位5分鐘1次，共3小時(shí)。于用藥6小時(shí)后開(kāi)放引流管，24小時(shí)后以引流量決定是否重復(fù)給藥或拔管。一組26例中至大量血性或黃色積液患者，用藥3月后經(jīng)B超證實(shí)，有效率為，其中積液完全消失為50，明顯減少，約1/3患者用藥后有中到低度發(fā)熱，經(jīng)2436小時(shí)后可自行緩解，個(gè)別需口服25mg吲朵美辛。同樣，利用紅霉素誘導(dǎo)組織化學(xué)粘連的藥理特性，還可治療自發(fā)性氣胸、睪丸鞘膜積液、新生兒乳糜胸、腎囊腫、大皰型肺氣腫、乳糜尿、肺切除術(shù)后殘留創(chuàng)面漏氣等疾病具體

21、方法類(lèi)似。紅霉素作為硬化劑，治療以上疾病開(kāi)展的時(shí)間尚短，其適應(yīng)證和禁忌證，最適濃度和劑量、治療間隔時(shí)間和療程、麻醉方法都需要臨床進(jìn)一步積累、總結(jié)和開(kāi)展。二、治療各種腫瘤一多發(fā)性骨髓瘤近年試用克拉霉素治療多發(fā)性骨髓瘤顯示出可喜苗頭，30例年齡在3073歲、多數(shù)接受周?chē)杉?xì)胞移植或化療反響欠佳的骨髓瘤患者，給予克拉霉素500mg每日2次，連用1周后停用1周間斷給藥，結(jié)果15例臨床病癥改善，磁共振成像顯示骨髓與骨骼病灶縮小，血清M-蛋白明顯下降，2微球蛋白和C反響蛋白減少。其中7例完全有效病灶消退率75，病情緩解最長(zhǎng)者已達(dá)56周，血液漿細(xì)胞由65降至1，磁共振成像結(jié)果正常。運(yùn)用克拉霉素配合反響停、

22、地塞米松治療1例AIDS伴發(fā)多發(fā)性骨髓瘤，使患者的貧血、疲勞等病癥緩解，生存期延長(zhǎng)。目前美國(guó)一癌癥研究中心正進(jìn)行一項(xiàng)較大規(guī)模的對(duì)照研究，驗(yàn)證克拉霉素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤確實(shí)切效果，并試圖確定克拉霉素的最正確劑量、療程、療效持續(xù)時(shí)間及協(xié)同化療藥物。二粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤新近發(fā)現(xiàn)，90 以上的胃粘膜相關(guān)淋巴組織MALT淋巴瘤患者Hp陽(yáng)性，經(jīng)抗生素鏟除感染后，多數(shù)病變消退，當(dāng)Hp重新感染后病變又會(huì)復(fù)發(fā)，Hp感染部位與胃淋巴瘤發(fā)生部位一致，提示Hp與本病之間關(guān)系密切。有人認(rèn)為，對(duì)Hp+、病變局限而表淺者先宜予抗Hp治療，給予克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林三聯(lián)藥物治療，可使5080腫瘤消退。對(duì)抗Hp效果不佳者再

23、采用病灶切除，5年生存率可達(dá)，如佐以輔助化療，效果更佳。目前認(rèn)為，含有克拉霉素的方案是治療MALT淋巴瘤的最正確措施。三癌前病變研究發(fā)現(xiàn)，鏟除Hp可有效逆轉(zhuǎn)胃內(nèi)腸化生，從而預(yù)防和降低患者發(fā)生癌變的危險(xiǎn)。11例病理證實(shí)的患者經(jīng)克拉霉素500mg、阿莫西林于中、晚餐前1小時(shí)口服，雷貝拉唑10mg早餐后30分鐘口服的化療方案正規(guī)治療47天，9例成功逆轉(zhuǎn)。四胃癌有人報(bào)道，132例經(jīng)胃鏡下切除的早期胃癌患者，65例接受含克拉霉素的三聯(lián)療法克拉霉素250mg，阿莫西林，雷尼替丁或枸櫞酸鉍去除Hp，67例未予治療，經(jīng)3年胃鏡隨訪，治療組無(wú)再發(fā)胃癌，未治療組中96例發(fā)生胃癌；治療組患者胃炎和腸化亦顯著改善，提

24、示Hp去除治療有可能防止胃部發(fā)生新的癌變。鑒于日本與西方病理學(xué)者和對(duì)早期胃癌的判斷標(biāo)準(zhǔn)有一定差異，此項(xiàng)結(jié)果的普遍意義有待更多資料驗(yàn)證。三、呼吸道疾病由于紅霉素獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)、非特異性抗炎平喘和減少乃黏痰分泌量作用，因此廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、慢性咽炎、慢性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病chronic obstructive pulmonary disease，COPD、及副鼻竇支氣管綜合征、慢性副鼻竇炎的治療。一彌漫性泛細(xì)支氣管炎diffuse panbronchiolitis，DPB彌漫性泛細(xì)支氣管炎是一種具有人種特異性，以?xún)煞瓮瑫r(shí)受累的呼吸性細(xì)胞支氣管區(qū)域的彌漫性炎癥為特征，可

25、開(kāi)展為嚴(yán)重的呼吸功能障礙的疾病。長(zhǎng)期小劑量紅霉素治療已成為DPB的根本療法。日本35家醫(yī)院聯(lián)合對(duì)DPB患者進(jìn)行口服紅霉素600mg/d和撫慰劑的雙盲對(duì)照研究，根據(jù)呼吸困難程度，清晨1小時(shí)痰量，胸部X線(xiàn)改變、PaO2、CRP、冷凝集效價(jià)等客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)得分，改善為+1，惡化為-1，無(wú)改善為0。結(jié)果紅霉素組平均為，撫慰劑組平均為。二化膿性鼻炎予以口服克拉霉素500mg bid po2周，化膿性鼻炎患者與健康人群組比擬，服用過(guò)克拉霉素患者的黏液量下降，鼻部黏液的特點(diǎn)例如黏彈性、凝聚性、水合性及運(yùn)輸性有所改善，這些患者黏液分泌的流變學(xué)、水合性、凝聚性、運(yùn)輸性與正常人群的黏液分泌相似。三慢性咳嗽和咯痰 慢

26、性咳嗽為中老年者多發(fā)。其病因復(fù)雜，而紅霉素類(lèi)藥物有抑制支氣管上皮細(xì)胞分泌黏液，減少哮喘，減輕咳嗽的作用。在日本，小劑量紅霉素長(zhǎng)期服用是被推崇的最有效的鎮(zhèn)咳方法。用法是克，每日2次口服，4周為一療程，可連續(xù)用半年到2年。四、皮膚病一銀屑病銀屑病是一種角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖性炎癥性皮膚病，活化T細(xì)胞的浸潤(rùn)在該病的發(fā)病中有重要意義。研究說(shuō)明，血液中T細(xì)胞受體VTCR V2+ 及TCRV 8+ T細(xì)胞進(jìn)入表皮可誘發(fā)或加重銀屑病。羅紅霉素可以抑制T細(xì)胞對(duì)絲分裂素的反響及細(xì)胞因子如IL-2、IL-5等的產(chǎn)生，抑制朗格漢斯細(xì)胞提呈超抗原及半抗原的能力，可抑制IFNy處理角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫活性。在一項(xiàng)開(kāi)放性的臨

27、床試驗(yàn)中，用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療銀屑病取得較好療效，方法為紅霉素800mg/d，羅紅霉素300mg/d，或克拉霉素400mg/d，連續(xù)使用4周。第4周末評(píng)價(jià)療效，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括PASI、瘙癢嚴(yán)重程度、外用藥強(qiáng)度評(píng)分等。療效不好的患者一般都表現(xiàn)為持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的斑塊狀皮損，對(duì)外用藥的療效也差。療效好的患者一般皮損浸潤(rùn)程度較輕，病情反復(fù)發(fā)作并消退，而不是長(zhǎng)期無(wú)變化的斑塊狀皮損。二大皰性類(lèi)天皰瘡有報(bào)道2例大皰性類(lèi)天皰瘡患者用紅霉素治療取得顯著療效。紅霉素治療大皰性類(lèi)天皰瘡有效可能源于其抗炎作用，如抑制PMN和/或嗜酸粒細(xì)胞的趨化活性，也有可能通過(guò)去除感染病灶從而抑制免疫復(fù)合物的形成而起作用，因?yàn)樵诖?/p>

28、皰性類(lèi)天皰瘡的患者中可以檢測(cè)到免疫復(fù)合物。三痤瘡四環(huán)素類(lèi)、紅霉素可以用于中重度痤瘡的治療并有顯著療效，特別是對(duì)于炎癥比擬明顯的痤瘡患者。該類(lèi)藥物的作用除了去除痤瘡丙酸桿菌外，抗炎效應(yīng)也起重要作用。羅紅霉素在MIC值0.1 gml的18濃度時(shí)，即可以顯著抑制痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生脂肪酶和PMN趨化因子。四色素性癢疹用克拉霉素或羅紅霉素治療4例色素性癢疹患者，其中2例經(jīng)米諾環(huán)素、抗組胺藥及系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素等治療無(wú)效。經(jīng)克拉霉素400mg/d或羅紅霉素300mg/d治療，結(jié)果所有患者的皮損及瘙癢病癥均在1周內(nèi)完全消退。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療該病有效不能完全排除其抗菌效應(yīng)，但所有這4例患者臨床及化驗(yàn)檢查均未發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌感染的證據(jù)。五苔蘚樣糠疹用紅霉素治療15例苔蘚樣糠疹患兒，11例73顯著緩解，2例局部緩解，2例無(wú)效。11例顯著緩解患者中大局部在2個(gè)月內(nèi)獲得顯著緩解，其中7例治療25個(gè)月后停用紅霉素，隨訪6周到3年未復(fù)發(fā)。紅霉素治療該病有效可能與抑制單核細(xì)胞的趨化作用有關(guān)。六玫瑰糠疹在一項(xiàng)雙盲、撫慰劑對(duì)照的臨床研究中，90例患者人選，