癌癥發(fā)生的分子機(jī)制

1、.癌癥發(fā)生的分子機(jī)制摘要 :癌癥（ cancer ），亦稱 惡性腫瘤 （malignantneoplasm ），為由控制 細(xì)胞生長 增殖機(jī)制失常而引起的疾病。 癌細(xì)胞 除了生長失控外， 還會(huì)局部侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或 淋巴系統(tǒng) 轉(zhuǎn)移到身體其他部分。腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是癌癥的致死主因。由于對其機(jī)制缺乏深入了妥，阻礙了采以有效防治癌侵入和轉(zhuǎn)移的措施。最近在腫瘤分子機(jī)制的研究方面取得了令人鼓舞的進(jìn)展，并正在控索新的防治策略。關(guān)鍵字 : 腫瘤細(xì)胞的侵入、粘附、降解、移動(dòng)一、侵入是所有腫瘤惡性化的標(biāo)志。腫瘤自原位生長轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)移性疾病， 取決于腫瘤細(xì)胞侵犯局部組織及穿透組織屏障的能力。當(dāng)瘤細(xì)

2、胞脫離起源的組織， 開如侵入和在局部擴(kuò)散， 并向局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官中轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤變成惡性。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移首先要穿透上皮的基底膜，在后侵犯間質(zhì)，幫上皮基底膜的缺失好是癌癥的的標(biāo)志。腫胞在進(jìn)一步侵入脈管、侵犯神經(jīng)或肌肉時(shí)，也要穿過基底膜屏障。一旦進(jìn)入循環(huán)， 腫瘤細(xì)胞必須經(jīng)得起宿主的免疫攻擊，然后方可停留在的血管床或外逸，選擇繼發(fā)部位定居。并在繼發(fā)組織中增生而形成轉(zhuǎn)移仁。轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞又可進(jìn)入新一輪多步驟的浸潤過程，形成轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)移，即多處轉(zhuǎn)移，在轉(zhuǎn)移的細(xì)胞集落生長到超過1mm3時(shí)需要實(shí)體瘤的血管化，腫瘤誘發(fā)的血管生成不僅允許原發(fā)腫瘤擴(kuò)展，而且使之容易接近血管內(nèi)部。 由于新形成血管的基底膜有缺陷，腫

3、瘤血管生成有利于腫瘤的血道擴(kuò)散?？梢娹D(zhuǎn)多是一個(gè)涉及腫瘤細(xì)胞 - 宿主細(xì)胞 - 細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM）之閃相互作用的我步驟分子生物化學(xué)變化的過程。二、 Liotta等間提出癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的三步學(xué)說1、粘附腫瘤細(xì)胞粘附 （ adhesion ）于其他腫瘤細(xì)甩、 宿主細(xì)胞或 ECM成分的能力影響其侵入和轉(zhuǎn)移。粘附在浸潤過程中起雙重作用： 腫瘤細(xì)甩必須先從其原發(fā)灶的粘附部位脫了才能開媽浸潤， 故粘附可在抑制浸潤主面起作用； 另一方面，腫瘤細(xì)胞又需藉粘附才能移動(dòng)，腫瘤細(xì)胞從連續(xù)的粘附基質(zhì)和解除粘附中獲得移動(dòng)的牽引力， 如果粘附得太牢， 它們就不能脫離而移動(dòng)，因此，癌癥侵入和轉(zhuǎn)移的過程首先是粘附的交替過程

4、?，F(xiàn)已鑒定多種細(xì)胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每種都有不同的功能和特點(diǎn)。這些CAMs包括鈣粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、選擇素及整合蛋白。鈣粘附蛋白（ cadherin, 簡寫 Cad）是一組依賴鈣離子的介導(dǎo)同種細(xì)胞與細(xì)胞粘附的分子，根據(jù)組織分布的不同分成三;.種亞型（ E-上皮性， N-神經(jīng)性和P- 胎盤性）。免疫球蛋白超家族由不依賴二價(jià)陽離子的受體組成，包括神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM）、細(xì)胞間粘附分子（ ICAM-1 及 ICAM-2）、血管細(xì)胞粘附分子（ VCAM-1）、癌胚抗原（ CEA）及 DCC等，它們介導(dǎo)同種或異種細(xì)胞與細(xì)胞粘附。選擇素（ Selectins, 也稱白細(xì)胞內(nèi)皮

5、細(xì)胞粘附分子，LEC-CAM）以與血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間異胞與細(xì)胞的粘附。整合蛋白（ integrins,簡寫 Ints ）是一組由 和 亞單位通過二硫鍵非共價(jià)結(jié)合而成的異二聚體糖蛋白，主要介導(dǎo)細(xì)胞粘附 ECM(圖 6-1B) 。迄今至少已鑒定了 14 種 和 8 種 亞單位，產(chǎn)生至少20 余種不同的 Ints 。它們在受體和配體水平上都有過剩， 一個(gè) Int 受體常能結(jié)合一種以上的ECM蛋白配體， 而一種配體 ECM蛋白質(zhì)能被一各以上的 Int 所識別。還有不屬于這些大家族的粘附分子，如相對分子質(zhì)量為 67000層粘蛋白受體及軟骨連接蛋白的骨源物 CD44，具有淋巴細(xì)胞歸巢（homing ）分

6、子的功能，為透明質(zhì)酸的細(xì)胞表面受體。除了作為細(xì)胞表面的粘附受體的作用外，這些cAMs還可激活和調(diào)節(jié)各種細(xì)胞。例如Ints 、 Cad及 CD44能形成細(xì)胞表面與細(xì)胞骨架成分之是的結(jié)構(gòu)聯(lián)系。CD44是具有內(nèi)在 GTP酶活性的 GTP結(jié)合蛋白質(zhì)。 這些分子同為一組， 在決定細(xì)胞形態(tài)、 運(yùn)動(dòng)能力及分化狀態(tài)等細(xì)甩特征中起重要作用。毋庸置疑，腫瘤細(xì)胞表面上有無CAMs表達(dá)與侵入轉(zhuǎn)移的潛能相關(guān)。圖 6-1層粘蛋白及整合蛋白的結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)A：層粘蛋白的結(jié)構(gòu)由 A、 B1、B2 三條多肽鏈組成，呈十字形，分別與蛋白糖、膠原、巢蛋白及細(xì)胞表面受體結(jié)合;.B: 整合蛋白的結(jié)構(gòu)是由 、 兩個(gè)透膜的亞單位組成的異二

7、聚體。 亞單位結(jié)合二價(jià)陽離2+子（ M ），而由兩個(gè)亞單位的一部份組成結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的區(qū)域C：整合蛋白結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)來介導(dǎo)慚部的粘附。整合蛋白的胞質(zhì)域藉踝蛋白和紐帶蛋白結(jié)合由肌動(dòng)蛋白絲和 - 輔肌動(dòng)蛋白交叉連接形成的應(yīng)力纖維。D：整合蛋白結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)激活局部粘附激酶（FAK），導(dǎo)致其自家磷酸化。然后，由Src銜接子結(jié)合 FAK自家磷酸化位點(diǎn)，并在另外的酪氨點(diǎn)，導(dǎo)致激活Ras 和 MAPK級聯(lián)反應(yīng)，及其他下游信號分子絕大部分癌癥起源于上皮細(xì)胞。正常時(shí)， 上皮細(xì)胞通過賢能密連接、 粘附連接及橋粒結(jié)構(gòu)緊密連接，與細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白和中間絲細(xì)胞骨架密切聯(lián)系。在粘附小帶處依賴Ca2+的細(xì)胞粘附

8、分子 E-Cad 介導(dǎo)的同種親和作用，對建立和維持這些連接復(fù)合物很重要。E-Cad 和連環(huán)蛋白 （ catenins 、 ）的相互作用使E-Cad 與連環(huán)蛋白復(fù)合物的任何障礙都會(huì)引胞粘附的喪失。 這就解釋了為何有些癌似乎Cad表達(dá)正常但仍呈侵入性生長。最近有報(bào)道， 用E-Cad 的 cDNA轉(zhuǎn)染具有侵入的浸潤提供了一種可能途徑。此外， E-Cad 介導(dǎo)的細(xì)胞粘附還參與透膜信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)以調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞的命運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)大部分上皮性癌，包括乳腺、 結(jié)腸、前列腺、胃、肝、食管、皮膚、腎和肺等癌中，均有E-Cad 粘附功能的缺失，如E-Cad基因的缺失或突變失活。 在家族性胃癌中發(fā)現(xiàn)E-Cad 基因的

9、種系突變。 這表 E-Cad 基因的突變足以誘發(fā)癌癥。 或 連環(huán)蛋白表達(dá)異常（截短的蛋白）可消除E-Cad 的功能，而 連環(huán)蛋白表達(dá)的下調(diào)亦與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。E-Cad 功能異常與去分化、 浸潤性生長及轉(zhuǎn)移相關(guān)。E-Cad 在細(xì)胞 - 細(xì)胞交界處表達(dá)的減少，與腫瘤分級有關(guān)，是預(yù)后不良的標(biāo)志。圖 6-2鈣粘附蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞- 細(xì)胞的粘附鈣粘附蛋白是一種透膜蛋白，其胞質(zhì)域結(jié)合連環(huán)蛋白（ 、 、 ），并作為肌動(dòng)蛋白絲束的附著位點(diǎn)，介導(dǎo)細(xì)胞 - 細(xì)胞在粘附連接處的接觸。這些連接形成一條圍繞每個(gè)細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白絲連續(xù)帶;.整合蛋白質(zhì)是大多數(shù)細(xì)胞表面表達(dá)的 ECM分子受體，為細(xì)胞與基底膜相互作用及細(xì)胞通過間質(zhì)

10、移動(dòng)所需，故在腫瘤的侵入轉(zhuǎn)移中起作用。整合蛋白結(jié)合細(xì)胞外基分（如層粘蛋白，纖維連接蛋白等）而介導(dǎo)局部粘附，并通過激活局部粘附激酶（FAK）而激活細(xì)甩內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 Src 適配子的SH2 域結(jié)合 FAK的自家灰酸化位點(diǎn)，并在另伴的酪氨酸殘基上使FAK磷酸化， 為其他下激信號分子的 SH2 域提供結(jié)合位點(diǎn) （包括 PI3 激酶，及 Grb2-SOS復(fù)合物） ，導(dǎo)致 Ras 的活化和 MAPK級聯(lián)反應(yīng)。整合蛋白質(zhì)通過 FAK活化及 Src 非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活化，改變了連接基因表達(dá)的細(xì)胞附以及對粘附反應(yīng)的細(xì)胞行為（圖6-1CD）。2、降解在癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移過程中會(huì)遇到一系列的組織迸屏障，這

11、些屏障的ECM中的基底膜及間質(zhì)基質(zhì)所組成，其主要成分民括：各型膠原、層粘蛋白（laminin,Ln）、纖維連接蛋白（ fibronectin,Fn ）、彈力蛋白（ elastin ）及蛋白聚糖（ proteoglycans ）等。不同的基質(zhì)成分是由不同的蛋白水解酶降解的。 這些酶有的由腫瘤細(xì)胞直接分泌， 有的則由腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)宿主的其他細(xì)胞產(chǎn)生。 腫瘤細(xì)胞過其表面受體與 ECM成分粘附后激活和釋出各種蛋白溶解酶來降解（ degradation ）基質(zhì)成分，為腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)形成通道?；|(zhì)的深解發(fā)生在緊靠腫瘤細(xì)胞的局部， 在該處活化的酶類與內(nèi)源性抑制物相互作用。 這些相應(yīng)的蛋白質(zhì)酶類抑制物可來自血液

12、， 或存在于基質(zhì)內(nèi)， 或由相鄰的正常細(xì)胞分泌。 癌細(xì)胞的浸潤與否主要取決于降解酶的局部濃度與其相京戲抑制物之間平衡的結(jié)果。根據(jù)酶催化的底物及其適宜pH 值的不同， 這些酶為四大類： 基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)酶類、絲氨酸蛋白質(zhì)酶類、半胱氨酸蛋白質(zhì)酶類及天冬氨酸蛋白質(zhì)酶類。癌細(xì)胞的侵襲性與蛋白酶水平之間的相關(guān)性在上述四大類蛋白質(zhì)酶中均已被證實(shí)。而且這些酶的抑制物能夠陰斷癌細(xì)胞浸潤組織屏障，進(jìn)一步證明這些酶參與浸潤轉(zhuǎn)移過程。3、移動(dòng)浸潤性癌細(xì)胞與原位癌細(xì)胞的差別是前者有移動(dòng)（ motility）的能力。 腫瘤細(xì)胞能對多種不同的刺激物起反應(yīng)而移動(dòng)， 包括腫瘤細(xì)甩本身分秘的因子 （自分泌移動(dòng)因子） 、宿主細(xì)胞分泌

13、的因子 （旁分泌移動(dòng)因子） 及 ECM的成分等。 被這些因子在液態(tài)中刺腫瘤細(xì)甩的移動(dòng)反應(yīng)可 是隨機(jī)的，稱為“趨化性（ chemotaxis ）”；此外，腫瘤細(xì)胞還能在無可溶性吸引物時(shí)，以定向的方式向不溶性的基質(zhì)蛋白質(zhì)移動(dòng)，稱為“趨觸性”（haptotaxis）。因此，腫瘤細(xì)胞能在不同的情況中對多種移動(dòng)促進(jìn)因子起反應(yīng)，這種反應(yīng)的可塑性使腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的不同階段適應(yīng)不同的微環(huán)境。這些因子可通過各種受體，包括c-met 、 IGF-I 、 IGF-II、整合蛋白 v3 及細(xì)胞表面糖蛋白質(zhì)gp78 等受體的作用，來刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)，還可對已到達(dá)血管的腫瘤細(xì)胞起歸巢因子的作用， 引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞移動(dòng)，還可對

14、已到達(dá)血管的腫瘤細(xì)胞起歸巢因子的作用，引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞外逸到適宜其生長微環(huán)境的繼發(fā)部位生長。由此說明， 腫瘤轉(zhuǎn)移部位和器官的特異性不能完全以解剖學(xué)自然引流途徑來解釋。 宿主器官的特異性不能完全以解剖學(xué)自然引流途徑為解釋。 宿主器官來源的化學(xué)趨向作用、 腫瘤細(xì)胞與器官內(nèi)皮經(jīng)胞表面受體之間特異的粘附作用以及局部組織中的 PMFs和生長因等，均影響腫瘤細(xì)胞的定向移動(dòng)和最終選擇轉(zhuǎn)移器官定居，完成轉(zhuǎn)移過程。ECM成分在腫瘤細(xì)甩移動(dòng)中的作用;.有幾種 ECM的糖蛋白質(zhì)成分能刺激腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)，包括:Vn 、Fn、Ln、I 和 IV 型膠原及血栓反應(yīng)素（ TSP）。如 A2058 黑素瘤細(xì)胞能對Ln、Fn、IV

15、 型膠原和TSP起趨化性和趨觸性反應(yīng)。 TSP的氨基端可刺激趨化性，而其羧端刺激趨觸性。有一些ECM蛋白質(zhì)通過整合蛋白受體引起腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。如抗 1 單克隆抗體可在濃度低達(dá)1ug/ml 時(shí)抑制人和小鼠腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)及在體外實(shí)驗(yàn)中的浸潤。 v3 對毛細(xì)胞 白血病 、黑素瘤及胰腺癌細(xì)胞的移動(dòng)起重要作用。 v 3 和 51 水平增高還與轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞高度抵抗凋亡及化學(xué)耐藥性有關(guān)。由此可見， 對于我種受刺激腫瘤細(xì)胞能以移動(dòng)的方式作用出反應(yīng)。不同刺激物在轉(zhuǎn)移過程中不同階段中可起不同的作用，靠近原發(fā)腫瘤的起初移動(dòng)刺激物可能是一種自分泌因子，如 ATX；當(dāng)腫瘤細(xì)胞移動(dòng)到間質(zhì)和侵犯局部血管和淋巴管時(shí)，ECM蛋白可在定向移動(dòng)中起作用