制劑與輔料相容性問題

1、一、輔料相容性相關(guān)1、化學藥物制劑研究指導原則，page 8 “2、相容性實驗”2、輔料相容性試驗中，如果制劑處方中含有多種輔料，可以將輔料混合在一起進行相容性試驗嗎？答：輔料相容性試驗一般原則和方法可以按照化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則進行。對于仿制制劑而言，國外已上市藥品說明書中記載的處方的輔料組成是重要的參考信息；對于已上市藥品說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，宜將每種需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物輔料存在的相互作用，考察指標除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標。3、輔料與主藥相容性研究中，具體試驗方法是什么？如主輔料比例為多少？穩(wěn)

2、定性影響因素試驗的具體要求？這部分試驗的過程及數(shù)據(jù)必須列入工藝申報資料中嗎？答：主藥與輔料相容性研究是處方前研究工作中的一項重要內(nèi)容。相容性研究的具體試驗方法應(yīng)根據(jù)制劑品種的具體情況確定。例如對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如填充劑等），可用主藥：輔料1： 5 的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），則用主藥：輔料 20：1 的比例混合，取一定量，按穩(wěn)定性影響因素試驗方法，分別在強光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）的條件下放置 10 天，用 HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化，同時觀察外觀

3、、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。穩(wěn)定性影響因素試驗的具體要求在穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則中有詳細介紹。主藥與輔料相容性研究是藥物制劑處方工藝研究工作的重要內(nèi)容，其試驗的過程及數(shù)據(jù)是處方工藝研究資料的重要組成部分。4、材料解讀“根據(jù)化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則：對于口服固體制劑 , 可選若干種輔料 , 如輔料用量較大的（如填充劑等） , 可用主藥：輔料 =1：5 的比例混合 , 若用量較小的（如潤滑劑等） , 則用主藥：輔料 =20：1 的比例混合 , 取一定量 , 照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法 , 分別在強

4、光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）的條件下放置 10 天 , 用 HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化 , 同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時 , 可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗 , 以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響?！?1) 、“可選若干種輔料” , 具體如何選擇 , 是否有文獻報道及已有處方信息公布的輔料可以不做 , 例如仿制藥？（2）、本段話中提到的比例值是否為舉例 , 沒有約束力。填充劑參考 1：5, 潤滑劑參考 20：1。只是參考而已 , 針對具體處方可以調(diào)整 , 如主藥含量很小的情

5、況（尤其是主藥價格比較貴） , 例如崩解劑是否換成 1：1 或者其他比例？（3）、放樣條件 , 是否一定要按照強光（ 4500±500Lux）、高溫（ 60）、高濕（相對濕度 90±5%）德條件。尤其是高濕 , 很多主藥在此條件下吸水很嚴重 ,75%如何？ 5天數(shù)據(jù)是否可以省略？（4）、含量有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化如何把握, 需要參考標準嗎？解答一：我做一個仿制品種 , 換了輔料的處方做得的制劑影響因素試驗是合格的 , 但是補做原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)變化很明顯 , 有一種輔料放置前后顏色有變化但有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)很好。不知為何？（1）、我覺得即使有文獻報道 , 也應(yīng)該做相容性試驗

6、, 因為即使完全相同的輔料 , 由于來源不同 , 存在的雜質(zhì)可能也不一樣 , 影響原料穩(wěn)定性的因素除輔料外 , 輔料中的雜質(zhì)也可能有影響 , 故應(yīng)該全面考慮 , 文獻的真實性也是一問題。（2）可以調(diào)整。（3）如果吸濕嚴重 , 可以折算后計算含量 , 如果不能耐受 , 可換為 75%條件考察。（4）不太清楚。其他適宜的方法可以用熱分析法（DTA,DSC),漫反射光譜法 , 薄層色譜色譜法同步研究 , 原輔料相容性是處方前研究的部分, 只能篩除對主藥有明顯影響的輔料 , 如果完成沒有影響那只有不加任何輔料；最終還是以制劑的加速和長期試驗穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為依據(jù)。解答二：（1）、我一般都是先擬定一個初步的處

7、方 , 然后根據(jù)該處方 , 選擇試驗用輔料。如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等等。每種選擇有代表性的 , 如填充劑 , 淀粉類就選擇預膠化淀粉或淀粉 , 微晶類就選 PH101或 102, 糖類就選蔗糖或乳糖等等 , 不一定要全, 但一定要有代表性 , 有針對性。比如說主藥酸性 , 就要選擇一些堿性的輔料；（2）、我覺得該比例就是個推薦比例。實際設(shè)計試驗方案的時候應(yīng)根據(jù)具體處方而定。比如說如果初步擬定的處方中“主藥： 崩解劑 =5：1”, 那設(shè)計的時候可以用“主藥：崩解劑 =1：1”, 相當于放大了“5 倍”。放大倍數(shù)也不一定 , 一般說 , 可能有配伍禁忌的不妨把放大倍數(shù)搞大點。這樣, 如果主藥和輔料有配伍禁忌, 問題可以盡早暴露。（3）、放樣條件基本就是這樣。畢竟 , 輔料相容性試驗就是用比較苛刻的條件 , 使原輔料可能出現(xiàn)的配伍禁忌方面的問題盡早暴露出來 , 以利于進一步的處方工藝