細胞通訊與細胞信號轉(zhuǎn)導

1、第九章 細胞通訊與細胞信號轉(zhuǎn)導的分子機制An animal cell depends on multiple extracellular signals. Each cell type displays a set of receptor proteins that enables it to respond to a corresponding set of signal molecules produced by other cells. These signal molecules work in combinations to regulate the behavior of the

2、cell. As shown here, many cells require multiple signals (green arrows) to survive, additional signals (red arrows) to divide, and still other signals (black arrows) to differentiate. If deprived of appropriate signals, most cells undergo a form of cell suicide known as programmed cell death, or apo

3、ptosis. 表達調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導 基因表達差異是細胞分化的分子基礎(chǔ) 分化和已分化細胞間的協(xié)調(diào)和統(tǒng)一是由細胞內(nèi)外的細胞通訊途徑來完成的 細胞間識別、聯(lián)絡(luò)和相互作用的過程稱為細胞 通訊（cell communication) 細胞接受胞外信號分子,將調(diào)節(jié)信號在胞內(nèi)傳遞給靶分子,引起細胞的應答的過程為信號轉(zhuǎn)導(signal transduction) 應答的種類包括: 瞬時的代謝調(diào)節(jié)，電化學的改變， 基因表達的改變 第一節(jié) 細胞通訊一、通訊方式 間隙連接（gap junction） 可通過小分子物質(zhì)如第二信使cAMP和Ca離子等 膜表面分子接觸 表面分子的相互識別，如T-細胞表面的TCR和APC表

4、面的Ag-MHC分子的識別和CD28和B7的協(xié)同刺激；整合素（integrin）分子的結(jié)合等 化學信號 各種激素、細胞因子和生長因子的作用；突觸的信號傳遞二、化學信號的種類 內(nèi)分泌信號：長距離通訊；各種激素，靶細胞遠離信號產(chǎn)生細胞；通過血液運輸 旁分泌信號：短距離通訊；生長因子和細胞因子；靶細胞緊鄰信號產(chǎn)生細胞；細胞間液運送 神經(jīng)信號：突觸是旁分泌（paracrine）特例 接觸通訊是化學信號的特例 有些因子既可產(chǎn)生長距離信號，又可近距離作用：FAS-L有結(jié)合型和溶解型；多數(shù)生長因子可通過血液運輸；另有細胞因子的靶細胞可以是產(chǎn)生因子的細胞本身（autocrine），如EGF 三、受體（rece

5、ptor）-結(jié)合配體，轉(zhuǎn)換信號（一）作用特點特異性 高度的配體（ligand）特異性高親和性 只需極少數(shù)配體分子即可充分激活可飽和性 過多的配體不能產(chǎn)生超范圍的刺激；脫敏：長期接觸配體后：，受體數(shù)目受其基因表達的調(diào)控減少；化學修飾使親和性降低或去除，如利用受體介導的內(nèi)吞作用（receptor-mediated endocytosis）可逆性 受體由信號結(jié)合所引起的信號轉(zhuǎn)導過程在信號減弱時可恢復到初始狀態(tài)，不會引起持久不斷的刺激第二節(jié) 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制一、受體是細胞信號的接受分子二、信號轉(zhuǎn)導分子 第二信使 非蛋白信號分子 多數(shù)涉及G蛋白偶連受體的信號轉(zhuǎn)導 重要的有：Camp、cGMP、IP3、

6、DAG、Ca+、PIP3 和 NO 蛋白激酶和蛋白磷酸化酶級聯(lián)是最重要的細胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng) Page126 Table 9-3圖示各種激酶分子 包括蛋白蘇氨酸激酶： PKA、B、C、G， CaM-PK一般由第二信使激活 MAPK（ras as activator）、CDK（cyclins） and TGF-beta receptor（TGF-beta） 蛋白酪氨酸激酶： Receptor PTKs-EGFR、InsR 細胞內(nèi)PTKs：src family， JAK family etc。 與以上激酶所對應的磷酸化酶 GTP binding protein，G蛋白 兩類G蛋白 三聚體G蛋白 屬于

7、膜結(jié)合蛋白 由三個亞基構(gòu)成 其中alpha亞基結(jié)合GTP活化后，可激活膜上的腺苷酸活化酶等，主要的有： Gs 腺苷酸環(huán)化酶升高，cAMP升高 PKA活性升高 GI 腺苷酸環(huán)化酶降低，cAMP降低 PKA活性降低 Gq 活化磷脂酶C，產(chǎn)生IP3、DAG和Ca離子 PKC活化 Gt 鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP 離子通道 Adenylate CyclasePhospholipase CIon ChannelsPhospholipase A2Phosphodiesterase AAAARRRRGTP(GTPase)-PiGTPGTPGDPGDPG蛋白三聚體的地位和作用 小分子G蛋白 其中ras/rap蛋白

8、在信號轉(zhuǎn)導過程中的地位最為重要 信號分子的相互識別-相互作用結(jié)構(gòu)域 為保證信號轉(zhuǎn)導的準確性，信號分子間的識別結(jié)構(gòu)，位于信號分子內(nèi)部 SH2（src homology 2 domain）由100個氨基酸組成，結(jié)合磷酸化的酪氨酸殘基和周圍結(jié)構(gòu) SH3 （src homology 3 domain）由50-100個氨基酸組成，結(jié)合富含脯氨酸的蛋白質(zhì) （SH1是酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域） PH 由120個氨基酸組成，可結(jié)合磷脂類物質(zhì)如PIP2和PIP3等 PTB（protein tyrosine binding domain） 由160個氨基酸組成，識別和SH2不同的磷酸化酪氨酸和周圍結(jié)構(gòu) 銜接蛋白（adap

9、tor）：雖然沒有激酶活性，但能夠?qū)⒕哂邢嗥ヅ涞募っ嘎?lián)系在一起的一類蛋白典型的信號分子和銜接蛋白（Grb2 and GAP）細胞信號轉(zhuǎn)導的基本方式（一）轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)1.信號轉(zhuǎn)導分子（signal transducer）2.轉(zhuǎn)導途徑（signal transduction pathways)3.交互調(diào)控（cross talk)(二）傳遞方式1.小分子或離子濃度或位置的變化2.大分子構(gòu)象變化磷酸化和去磷酸化小分子結(jié)合大分子相互作用3.轉(zhuǎn)位（translocation)4.信號分子的水平調(diào)節(jié)第三節(jié) 細胞內(nèi)受體-甾醇類激素 包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素和甲狀腺素受體 大多數(shù)包含有鋅指結(jié)構(gòu)，能結(jié)合所需

10、激活基因調(diào)控區(qū)的甾醇反應元件（steroid response element） 位于細胞質(zhì)或核內(nèi) 通過組蛋白的乙?；罨?；通過輔助活化因子提高基因轉(zhuǎn)錄效率 大都有磷酸化接受位點 非激素結(jié)合時受HSP抑制第四節(jié) 細胞膜受體-離子通道受體Two types of Ca2+ channels. (1) The voltage-activated Ca2+ channels located on the plasma membrane. (2) The IP3-sensitive Ca2+ channels located on the membrane of endoplasmic retic

11、ulum. 第五節(jié)G蛋白偶連受體 為七次跨膜受體 G蛋白-位于細胞膜，為三聚體 作用方式： 配體結(jié)合并激活受體 活化受體激活G蛋白 G蛋白改變胞內(nèi)第二信使的含量或分布 第二信使作用于靶分子，改變代謝活動或調(diào)節(jié)基因的表達G蛋白活化所產(chǎn)生的第二信使 腺苷酸環(huán)化酶（Adenylate Cyclase） cAMP 磷脂酶C（Phospholipase C，PLC) 肌醇三磷酸（Inositol triphosphate，IP3) 甘油二酯（Diacylglycerol ，DAG) 離子通道活動（Ion Channel Activity）并非一種受體具有所有這些第二信使，具有信使的種類和種類多寡具有細胞

12、特異性第六節(jié) 單次跨膜受體一、分類 蛋白酪氨酸激酶受體（RTK）：包括大多數(shù)生長因子受體家族 細胞因子受體（Cytokine receptor）：包括多數(shù)白介素受體和生長激素受體 干擾素受體 腫瘤壞死因子受體 抗原受體 蛋白絲氨酸激酶受體JAK（Janus kinase）STAT（signal transducer and activator of transcription)GAS (gamma activated site)干擾素受體的信號轉(zhuǎn)導-蛋白酪氨酸激酶受體表皮生長因子受體的信號轉(zhuǎn)導腫瘤壞死因子和白介素-1的信號轉(zhuǎn)導TNFR1-associated death-domain protein TNFR associ