臨床試驗與方案模板

1、臨床批件號：XXXXXXXXXXXXX用于鎮(zhèn)痛的n期臨床試驗方案臨床研究組長單位：XXXXXXXXXXXXXXX臨床研究負(fù)責(zé)人：XXXX臨床研究參加單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX中報單位：XXXXXXXXXX試驗負(fù)責(zé)人：XXXXXXXX與XXXX對照治療術(shù)后疼痛和癌性疼痛療效和安全性的多中心、隨機(jī)雙盲、平 行對照臨床試驗 2.研究背景XXXX為全合成強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，化學(xué)名為XXXXXXXXXXXXX其結(jié)構(gòu)和藥理活性與XXX相似。由XXX公司研制，于 1957年上市（商品名：XXXX）。國外臨床前研究認(rèn)為，XX與XX同屬于XX受體激動劑。其

2、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為XX的4倍，XXXX12-50倍，用藥后15-30分鐘起效，1小時血藥濃度達(dá)峰值。半衰期比 XX長，因而作用時間也較長，長期用藥后，體 內(nèi)有一定的蓄積作用。其毒副作用與XX相似，依賴性潛力與 XX相當(dāng)?？赡艿牟涣挤磻?yīng)有：xxxxxxxxxxxxxxxXX,這些反應(yīng)發(fā)生率均較低，且隨用藥時間延長會逐漸減輕和 消失，或于停藥后消失。本品由XXXXXXXXXM制，現(xiàn)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)XXXXX世彳T II期臨床試驗研究，由xxxxxxxxxxxX!家藥品臨床研究基地 ）為臨床研究負(fù)責(zé)單位， XXXXXXXX XXXXXXX*口 XXXXXXXX泗參力口單位。3 .研究目的考察x

3、xxxxxxxX缶床鎮(zhèn)痛的有效性和安全性。4 .申報單位和研究單位申報單位：XXXXXXXXXXXX地址：XXXXXXXXXXXXE-mail: xxxxxxxxxxxxxE-mail:xxxxxxxxxxxxxE-mail:xxxxxxxxxxx試驗負(fù)責(zé)人：XXX xxxxxxxxxxx 臨床監(jiān)查員：XXX xxxxxxxxxxxXXX xxxxxxxxxxx臨床研究組長單位：XXXXXXXXXXXXXX地址：XXXXXXXXXXXX試驗負(fù)責(zé)人： XXXX 電txxxxxxxxx E-mail : xxxxxxxxxxx參加單位：XXXXXXXXXXX試驗負(fù)責(zé)人：XXXXXXXXXXXXXX

4、XXX試驗負(fù)責(zé)人：XXXXXXXXXXXXXXXXX試驗負(fù)責(zé)人：XXXXXX5 .試驗設(shè)計采用多中心、隨機(jī)雙盲、平行對照試驗設(shè)計。1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):1.1.1 術(shù)后疼痛：受試對象：手術(shù)麻醉期過后或撤掉自控泵后出現(xiàn)中、重度疼痛（PI4）的患者年齡：18-70歲。男女不限住院病人由主管醫(yī)生確認(rèn)在試驗期間，如因發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，不至于影響患者傷口愈合或帶來其他不良事件者；簽署知情同意書1.1.2 癌痛組：年齡：18-70歲，一般情況尚好可適當(dāng)放寬；男女不限；疼痛強(qiáng)度為中、重度 （即疼痛強(qiáng)度評分XX）;預(yù)計生存期在 2個月以上的住院患者；入選前一周內(nèi)曾經(jīng)使用XX,全日齊J量在 40-60毫克，

5、疼痛強(qiáng)度可緩解到W 2;或入選前一周內(nèi)曾使用其他鎮(zhèn)痛藥，其全日劑量相當(dāng)于上述XX劑量；非放療期或疼痛部位為非照射部位接受化療者，應(yīng)選擇間歇期并由主管醫(yī)生確認(rèn)化療后效應(yīng)無止痛作用；簽署知情同意書1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究開始前4周內(nèi)曾參加過其他臨床試驗正在服用或本試驗開始前2周內(nèi)曾服用MA的制劑者（如優(yōu)降寧、苯乙月等）癌痛患者 24小時內(nèi)用過 XXX類鎮(zhèn)痛藥或 5日內(nèi)用過 XXX患者骨轉(zhuǎn)移患者，近4周內(nèi)接受同位素內(nèi)放療或/和接受雙磷酸鹽類藥物治療呼吸抑制、（肺）氣道阻塞或組織缺氧膽道疾病心臟疾患（即n級和n級以上心功能）血壓高于正常值 血液系統(tǒng)疾病肝、腎功能明顯異常（即指標(biāo)高于正常值一倍以上）腦部

6、疾病，判定能力異常對XX藥物過敏者對XX藥物藥耐受者藥物及/或酒精濫用孕婦或哺乳期婦女1.3 淘汰標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和病例報告表記錄不規(guī)范的病例非因不良反應(yīng)或療效不佳而退出試驗的病例1.4 受試者中途撤出標(biāo)準(zhǔn)研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中止試驗患者自己要求停止試驗7 .病例數(shù)及分組方法7.1 病例數(shù)按II期臨床試驗1:1對照、20%富余的原則，總病例數(shù)選定為240例，試驗組與對照組各120例。應(yīng)該完成全程觀察病例數(shù)不低于100對。各試驗中心病例數(shù)分配方案如下：疼痛分類承擔(dān)任務(wù)單位對照試驗單位XXXX XXX代碼術(shù)后痛 XXXXXXXXX與XXXXXXXXXXXXX42例42例1XXXXXX

7、XXXXXXX42例42例2癌痛 XXXXXXX36例36例3合計120例120例7.2隨機(jī)分組方法在組長單位指導(dǎo)下，研制單位采用隨機(jī)化方法，分別對單次用藥組和一周用藥組進(jìn)行隨機(jī)編碼。單次用藥組共168份，采用分層區(qū)組隨機(jī)方法，層數(shù)為 2,區(qū)段為14,區(qū)組長度為6; 一周用藥組共 72份，采用隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)方法，區(qū)段為 12,區(qū)組長度為6。每一個編碼設(shè)有對應(yīng)的應(yīng)急信封。盲底由組長單位與本試驗無關(guān)的人員保存。8 .試驗藥物8.1 試驗藥物試驗藥： XXXXXXXXXXX Xmg/Xml/ 支，由 XXXXXXXXXXXX法產(chǎn)提供。批號： XXXXX 有效期：暫定 X年。對照藥： XXXXXXXXX

8、X 每支 X 毫升 Xmg 由 XXXXXXXXXXXXXXX產(chǎn)。批號： XXXX 有效期：X年。所有臨床研究用藥均已在符合GMP條件的車間制備，并已按國家藥品監(jiān)督管理局審批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格。藥品的生產(chǎn)日期，有效期均在使用時提供，請注意核對。8.2 藥品包裝在臨床試驗開始之前，將所有試驗藥物 （無論試驗組還是對照組）按相同方法包裝。并按照隨機(jī)表在該份藥品的包裝上注明該份藥品的順序號。具體包裝方法如下：8.2.1 術(shù)后疼痛組該組試驗用藥共有 168人份，每人份內(nèi)裝1支藥品，每人份包裝上和每支安剖上均 附有標(biāo)簽。包裝的標(biāo)簽內(nèi)容為：XXX愉床試驗用藥（一次用藥組）（僅供臨床研究用）【適應(yīng)癥】：術(shù)后

9、疼痛【數(shù)量】：1支/盒【用法】:1支/次共1-2次【藥物編號】：【儲藏】：避光，干燥、室溫保存【藥物供應(yīng)單位】：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX安剖上的標(biāo)簽內(nèi)容為：1支/次，共1 2次 僅供臨床研究用 藥物編號：8.2.2 癌性疼痛組該組試驗用藥共有 72人份，每人份為一個包裝，內(nèi)裝7盒藥品，每盒內(nèi)裝 8支藥品，每人份包裝、每盒藥品包裝和每支安剖上均附有標(biāo)簽。每人份包裝和每盒包裝的標(biāo)簽內(nèi)容為:XXX愉床試驗用藥（一周用藥組）（僅供臨床研究用）【適應(yīng)癥】：癌癥疼痛【數(shù)量】：8支/盒【用法】：1 2支/次，每48小時1次，1天最大量為8支【藥物編號】：【儲藏】：避光，干燥、室溫保存【藥物供

10、應(yīng)單位】：XXXXXXXXXXXXXXX安剖上的標(biāo)簽內(nèi)容為：12支/次，每48小時1次，1天最大量為8支僅供臨床研究用藥物編號：8.3 藥品的分發(fā)與保存本試驗所用試驗藥和對照藥全部按XXX藥品管理。各中心接受試驗用藥須簽署藥品接收單，雙人簽字，一式 2份，組長單位和各試驗中心各執(zhí)一份。試驗藥品置常溫、避光、 干燥保存，各研究中心需設(shè)專人、專柜、上鎖保管。每一份藥物的發(fā)放及回收均應(yīng)在專門 記錄單上及時記錄。藥品管理人員將編有順序號碼的試驗藥物按受試者就診先后順序依次 發(fā)給，每個受試者只能使用一個編碼。研究結(jié)束收回剩余藥品及空安剖，雙方簽署藥品回 收單。研究中及時收回剩余藥品，并妥善保管好所有試驗

11、藥品和應(yīng)急信封，研究結(jié)束后一并 交給申辦者。9 .給藥方法9.1 單次給藥用于手術(shù)后疼痛，試驗組與對照組用藥方法一樣，都是一次肌注X支，X小時后無效，可再使用 X支，仍無效者可改用其他鎮(zhèn)痛藥。9.2 一周給藥試驗組與對照組用藥方法一樣，都是每次肌注 X-XX支，每X- XX小時X次，連續(xù) 用藥一周。用藥第 X-XX日應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，可以改變給藥劑量或改變給藥次數(shù)，使PIW2,第XX-XXX日劑量維持。若全日劑量為 8支仍無效，視為無效病例（但為試驗合格病例），可改用其它鎮(zhèn)痛藥。9.3 合并用藥患者在試驗期間不允許使用排除標(biāo)準(zhǔn)所列藥物（如XXX XXX XXX XXX XXX等）。如果出現(xiàn)突發(fā)性

12、疼痛可以給予其他鎮(zhèn)痛藥，但必須詳細(xì)記錄在病例記錄表中。10 .療效評估10.1 鎮(zhèn)痛效果觀察指標(biāo)10.1.1 疼痛弓雖度（Pain intensity, PI）:疼痛強(qiáng)度評分分級：采用0-10數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級法。0123 456789 100為無痛，10為劇烈疼痛,1-3 為輕度疼痛，4-6 為中度疼痛，7-9 為重度疼痛。疼痛臨床分級：輕度疼痛：雖有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干擾。中度疼痛：疼痛明顯，不能忍受，要求使用鎮(zhèn)痛藥，睡眠受干擾。重度疼痛：疼痛劇烈不能忍受，必須使用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴有植 物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或被動體位。由患者記錄或由患者提供數(shù)據(jù)，醫(yī)務(wù)人員記錄。

13、手術(shù)后疼痛的受試者，于用藥后0.5 ,1,2 ,3, 4, 5, 6, 8h各記錄一次。癌癥疼痛受試者，用藥第 1-4日于早上8時用藥前 和早晨用藥后1, 4, 8, 12小時各記錄一次。5-7日每日早上 8時和晚上8時各記錄一次。10.1.2 疼痛緩解度（Pain Relief, PAF ）由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)病人疼痛緩解的臨床表現(xiàn)如睡眠、情緒、體位等變化情況參照疼痛減輕程度進(jìn)行綜合判定予以記錄。0度：未緩解（疼痛未減輕）;1度：輕度緩解（疼痛減輕約1/4）; 2度：中度緩解（疼痛減輕約1/2） ; 3度：明顯緩解（疼痛減輕約 3/4以上）； 4度：完全緩解（疼痛消失）。記錄時間與疼痛強(qiáng)度同步。1

14、0.2鎮(zhèn)痛效果判斷指標(biāo)疼痛強(qiáng)度差（Pain intensity difference, PID）:指患者用藥前的疼痛強(qiáng)度與用藥后每次測定的疼痛強(qiáng)度之差值。疼痛緩解率（Pain relief, PAR）:各疼痛緩解度人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比率。有效率：顯效率 =完全緩解率+明顯緩解率；有效率 =中度緩解率；部分有效率=輕度緩解率；無效率 =未緩解率；總有效率 =顯效+有效。評價治療前后疼痛對日常生活、情緒、行走能力、正常工作、與他人關(guān)系、睡眠和 生活樂趣等的影響。于用藥前和試驗結(jié)束時進(jìn)行評價。11.安全性評價11.1 生命體征觀察和實驗室檢查單次給藥組于用藥前和用藥后1、4、8小時記錄受試者呼吸、心率和

15、血壓。入組前一周內(nèi)須進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖的檢查化驗。一周給藥組于用藥后每日上午8時記錄受試者呼吸、心率和血壓，一律進(jìn)行試驗前、后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查。11.2 不良事件11.2.1 定義：是病人應(yīng)用藥物后所發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，該事件可能與治療 無關(guān)。11.2.2 不良事件的觀察記錄對受試者在試驗過程中發(fā)生的任何不良事件，包括實驗室檢查異常都必需仔細(xì)詢問和追查。所有不良事件都必須判定其性質(zhì)、嚴(yán)重程度和與藥物的相關(guān)性，并嚴(yán)格記錄在 病例報告表中。11.2.3 相關(guān)性評估不良事件與試驗用藥相關(guān)性有：肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無關(guān)，肯定無關(guān)。其中用肯定有關(guān)

16、+很可能有關(guān)+可能有關(guān)統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。具體判斷標(biāo)準(zhǔn)見附錄1。11.2.4 嚴(yán)重程度評價不良事件的強(qiáng)度或嚴(yán)重程度按下標(biāo)準(zhǔn)分為三級：輕度：通常為一過性的，且不影響正常日?；顒又卸龋合喈?dāng)不適而影響到正常日常活動，受試者自覺癥狀明顯，但可忍受，無須停藥重度：無法進(jìn)行正常日?；顒?，受試者自覺癥狀顯著，不能忍受，需要停藥11.2.5 試驗期間及試驗之后對不良事件的處理研究者應(yīng)隨訪觀察和記錄所有不良事件的轉(zhuǎn)歸，跟蹤由于不良事件而退出試驗的患者 直至不良事件完全解除。研究者必須判斷不良事件是否與研究藥物有關(guān)，并提供支持這一 判斷的依據(jù)。1.1.1 1定義：臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、

17、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。1.1.2 2 嚴(yán)重不良事件的報告出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時應(yīng)在 24小時內(nèi)報告組長單位及申報單位，并填寫嚴(yán)重不良事件表（見附錄 2）。XXXXXXXXXXXXXXXXXX雙系人：XXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 微系人：XXX XXXXXX1.4 4 對藥物過量不良事件的處理藥物過量可出現(xiàn)嗜睡、神志不清、呼吸抑制等，搶救方法除對癥等一般常規(guī)處理外， 拮抗藥可使用 XXX 0.X-0.XXmg/次。1.5 5試驗中緊急破盲方法受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，必要時可由中心負(fù)責(zé)人開啟應(yīng)急信封緊急破盲，并在病例觀察表中記

18、錄打開的原因、日期。隨后通知組長單位和申辦單位。已被解盲的受試者需要研究者與申辦者討論決定該受試者是否從研究中退出。12 .數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析各試驗中心完成的病例觀察表由監(jiān)查員審查后收回，交與組長單位進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。病例報告表的數(shù)據(jù)采用雙人雙份錄入，經(jīng)核查確認(rèn)無誤后鎖定數(shù)據(jù)庫。行第一次揭盲， 分出A、B兩組。計量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，計數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述。應(yīng)用 SAS6.12統(tǒng)計軟件分別對意向性治療集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。首先對兩組入選病 例的人口統(tǒng)計學(xué)特征進(jìn)行基線分析，考察兩組的均衡性和可比性。然后再對兩組的有效 性指標(biāo)、安全性指標(biāo)進(jìn)行比較。對實驗組與對照組間年齡、疼痛強(qiáng)度、血壓和

19、心率等定量資料的比較用成組設(shè)計的兩樣本比較的t檢驗；性別等兩分類指標(biāo)的比較用胃檢驗或確切概率法。疼痛緩解率、臨床療效等采用成組設(shè)計兩樣本比較的秩和檢驗。所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側(cè)檢驗，p值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析結(jié)束行第二次揭盲，分出試驗組和對照組。13 .臨床試驗總結(jié)報告組長單位負(fù)責(zé)完成總結(jié)報告，同時負(fù)責(zé)統(tǒng)計各試驗中心資料，將數(shù)理統(tǒng)計結(jié)果提供給各試驗中心，各中心完成各自試驗小結(jié)報告，并提供兩例試驗組的典型病例，A4紙打印5份，加蓋公章。臨床試驗小結(jié)與總結(jié)報告要按新藥形式審查格式撰寫。14 .質(zhì)量保障和質(zhì)量控制14.1 各臨床試驗中心設(shè)課題負(fù)責(zé)人1名，固定課題組成

20、人員2-4人。嚴(yán)格按臨床試驗方案要求進(jìn)行。申報單位任命監(jiān)查員1-2人，隨時監(jiān)查、配合組長單位及試驗單位工作。組長單位技術(shù)人員隨時與各試驗中心保持密切聯(lián)系，并于試驗早、中、后期前往各試驗中心檢查病例觀察記錄情況，及時解決可能出現(xiàn)的問題。14.2 實驗室的質(zhì)量控制： 參與臨床試驗的醫(yī)院實驗室要建立實驗觀察指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。各項實驗檢測項目必須采用國家法定的計量單位。實驗檢測報告單必須項目齊全，包括日期，檢測項目，檢測結(jié)果及其正常值范圍。有關(guān)人員應(yīng)簽名。15 .倫理標(biāo)準(zhǔn)本試驗的方案，病例報告表，知情同意書均應(yīng)取得 XXXXXX倫理委員會的書面批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行。研究者或研究者授權(quán)的人員

21、將負(fù)責(zé)向每名患者、患者的合法代表或公證見證人解釋參加試驗的收益及風(fēng)險，并應(yīng)在患者進(jìn)入試驗前（在篩選檢查和試3藥物用藥前）取得書面的知情同意。所有由受試者或其合法代表以及主持知情同意過程的人員共同簽名并簽署日期的知情同意書原件應(yīng)由研究者保存。16 .資料的保存研究者應(yīng)當(dāng)使資料保存完整，有固定地方存放并落鎖保管，以備今后查看。按照我 國GCPI（則，對于研究方，資料保存至少5年。17 .研究進(jìn)度XXXX年XX月召開第一次協(xié)作組會議，討論臨床試驗方案，確定各單位任務(wù)。臨床試驗觀察工作 XX個月，臨床試驗資料的統(tǒng)計處理及各單位撰寫報告約XX個月。18 .簽字申辦單位：XXXXXXXXXXXXXXX負(fù)責(zé)

22、人：年 月 日組長單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負(fù)責(zé)人：參加單位：XXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負(fù)責(zé)人：年 月 日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負(fù)責(zé)人：年 月 日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX課題負(fù)責(zé)人：年 月 日不良事件與試驗用藥的相關(guān)性評價標(biāo)準(zhǔn)目7E州天有服用試驗藥物證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用試驗藥的時間順序是可信的；不良 事件的產(chǎn)生由試驗藥解釋較其他原因更合理；撤藥反應(yīng)陽性；重復(fù)用藥試驗陽性； 不良事件模式與既往對這種或這類藥物的了解一致。很可能有關(guān)有服用試驗藥物證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用試驗藥的時間順序是可信的；不良事件的產(chǎn)生由試驗藥解釋較其他原