納米藥物 納米激素及相關(guān)藥物

1、第8章 納米激素及相關(guān)藥物8.1激素及相關(guān)藥物概述激素、內(nèi)分泌基本概念及其擴(kuò)展傳統(tǒng)概念認(rèn)為激素由內(nèi)分泌腺（無特殊導(dǎo)管）的腺細(xì)胞分泌，直接進(jìn)入血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔部位特異的靶組織、靶細(xì)胞而產(chǎn)生作用。過去曾認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)以神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)信息，而內(nèi)分泌系統(tǒng)以激素經(jīng)血循傳導(dǎo)信息，相互間有其明顯獨(dú)立性（見圖8-1）。隨著科學(xué)的發(fā)展，上述概念不斷更新。例如下丘腦的若干神經(jīng)核，既有神經(jīng)細(xì)胞功能，又有分泌激素的內(nèi)分泌功能，因而提出神經(jīng)內(nèi)分泌新概念，突破了兩個(gè)系統(tǒng)間絕對(duì)分別的界限。再者不僅內(nèi)分泌腺可以分泌激素，已證明心臟、血管、子宮等許多器官和組織亦有分泌激素的性能。并且激素不僅通過血液循環(huán)遠(yuǎn)距離的傳遞信息，而

2、且亦可不經(jīng)過血液近距離地傳遞信息，從而提出旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）和胞內(nèi)分泌（Intracrine）等新概念（見圖8-1）。內(nèi)分泌細(xì)胞局部循環(huán)靶細(xì)胞神經(jīng)分泌細(xì)胞靶細(xì)胞血液循環(huán)圖 8-1 激素傳輸信息的主要方式傳統(tǒng)的內(nèi)分泌概念 神經(jīng)內(nèi)分泌概念旁分泌概念 自分泌概念 胞內(nèi)分泌概念各種概念的激素見表8-1、8-2、8-3。表 8-1 傳統(tǒng)概念的主要激素內(nèi)分泌腺激 素垂體腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）/間質(zhì)細(xì)胞刺激素（ICSH）、催乳素（PRL）、促甲狀腺激素（TSH）、生長(zhǎng)激素（GH）、促脂素（LPH）、-內(nèi)啡呔、促黑素

3、細(xì)胞激素（MSH）等神經(jīng)垂體血管升壓素（VP）/抗利尿激素（ADH）、縮宮素（OXT）等松果體褪黑素（MT）、8-精縮宮素腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)醇、醛固醇、雄激素等髓質(zhì)腎上腺素（Ad）、去甲腎上腺素（NA）、腎上腺髓質(zhì)素（AM）等性腺卵巢雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、抑制素、激活素、松弛素睪丸睪酮（T）、雙氫睪酮（DHT）、抑制素、激活素甲狀腺甲狀腺素（T4）、三碘腺原氨酸（T3）、降鈣素（CT）甲狀旁腺甲狀旁腺激素（PTH）胸腺胸腺素胰腺胰島素、胰高血糖素、胰多肽（PP）等表 8-2 神經(jīng)內(nèi)分泌概念中包括的主要激素器官激素下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促性腺激素釋放激素（GnR

4、H/LHRH）、催乳素釋放激素（PRH）、催乳素抑制激素（PIH/多巴胺）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）、生長(zhǎng)激素釋放抑制激素（GHIH）/生長(zhǎng)抑素（SS）、促黑素細(xì)胞激素釋放因子（MRF）、促黑素細(xì)胞激素釋放抑制因子（MIF）等表 8-3 激素新概念中增補(bǔ)的主要激素器 官激 素心、血管心鈉素（ANP）、內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）/生長(zhǎng)素（SM），25-羥維生素D3胃腸道促胃液素、縮膽囊素（CCK）、促胰液素、腸高血糖素、血管活性腸肽（VIP）等腎臟紅細(xì)胞生成素（EPO）、1, 25-雙羥維生素D3胎盤人絨毛膜促性腺激

5、素（hCG）、人絨毛膜生長(zhǎng)激素（hCS）等其他部位前列腺素（PG）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、細(xì)胞因子、血管緊張素（Ang）、瘦素（Lp）、增食因子等激素的化學(xué)分類機(jī)體自身分泌的激素或從機(jī)體提取的激素稱天然激素，從化學(xué)性質(zhì)上分為以下幾種類別見表8-4。表 8-4 主要內(nèi)分泌腺分泌的激素化學(xué)分類激素（簡(jiǎn)寫）分泌腺體或組織化學(xué)分類腎上腺素（Ad）腎上腺髓質(zhì)胺去甲腎上腺素（NA）腎上腺髓質(zhì)胺甲狀腺素（T4）甲狀腺氨基酸三碘甲腺原氨酸（T3）甲狀腺氨基酸褪黑素松果腺胺糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）腎上腺皮質(zhì)束狀帶類固醇鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）腎上腺皮質(zhì)球狀帶類固醇腎上腺皮質(zhì)雄激素腎上

6、腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶類固醇睪丸酮（T）睪丸間質(zhì)類固醇雙氫睪丸酮（DHT）敏感組織TDNT類固醇雌二醇（E2）卵巢，胎盤類固醇雌酮（E1）卵巢，胎盤類固醇雌三醇（E3）卵巢，胎盤類固醇孕 酮（P）黃體、胎盤類固醇膽骨化醇（維生素D3）皮 膚固醇25羥膽骨化醇肝 臟固醇1, 25二羥膽骨化醇腎 臟固醇促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）下丘腦41肽黃體生成素釋放激素（LHRH）下丘腦10肽促甲狀腺激素釋放激素（TRH）下丘腦3肽催乳素釋放激素（PRH）下丘腦多肽催乳素釋放抑制激素（PIH）下丘腦多肽生長(zhǎng)激素釋放激素（GRH）下丘腦44肽生長(zhǎng)激素釋放抑制激素（GIH）下丘腦14肽黑素細(xì)胞刺激素釋放激素（MRH）下丘

7、腦多肽黑素細(xì)胞刺激素釋放抑制激素（MIH）下丘腦多肽抗利尿素（ADH）又名加壓素（VP）下丘腦/神經(jīng)垂體9肽催產(chǎn)素（OXT）下丘腦/神經(jīng)垂體9肽促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腺垂體單鏈肽（39肽）卵泡刺激素（FSH）腺垂體糖蛋白由亞單位（96肽）和亞單位（112肽）組成黃體生成素（LH）腺垂體糖蛋白由亞單位（96肽）和亞單位（112肽）組成催乳素（PRL）腺垂體蛋白質(zhì)（199肽）促甲狀腺激素（TSH）腺垂體由亞單位（96）和亞單位（112肽）組成生長(zhǎng)激素（GH，STH）腺垂體191肽黑素細(xì)胞刺激素（MSH）垂體中葉-MSH（13肽）-MSH（1822肽）降鈣素（CT）甲狀腺C細(xì)胞32肽甲狀旁腺素

8、（PTH）甲狀旁腺84肽胰島素胰島B細(xì)胞A鏈21肽，B鏈30肽組成胰高血糖素胰島A細(xì)胞29肽紅細(xì)胞生成刺激素腎糖蛋白腎素-血管緊張素腎，肝、血漿多肽胰泌素腸27肽胃泌素胃17肽縮膽促胰素（CCK-PZ）腸33肽腸抑胃腸肽腸43肽舒血管腸肽腸28肽胃動(dòng)素腸22肽絨毛膜促性腺激素胎盤糖蛋白（由亞單位和亞單位組成）絨毛膜生長(zhǎng)催乳素胎 盤糖蛋白松弛素黃 體多肽抑制素睪 丸多肽胸腺素胸 腺多肽心鈉素（ANP）心房肌21肽內(nèi)皮素（ET）血管內(nèi)皮21肽P物質(zhì)（SP）腦、消化道11肽腦啡呔（ENK）腺垂體、腦5肽內(nèi)啡呔（EP）腺垂體、腦31肽神經(jīng)降壓素（NT）下丘腦13肽上皮生長(zhǎng)因子唾液腺53肽胰島素樣生長(zhǎng)因

9、子I（IGF I）肝 臟70肽胰島素樣生長(zhǎng)因子II（IGF II）肝 臟67肽激肽腎、胰、消化道等911肽前列腺素E（PGE）精囊、子宮等不飽和脂肪酸前列腺素F（PGF）精囊、子宮等不飽和脂肪酸前列腺素A（PGA）腎 臟不飽和脂肪酸血栓素（TX）血小板不飽和脂肪酸前列腺素I（PGI）血管內(nèi)皮不飽和脂肪酸白三烯（LT）白細(xì)胞不飽和脂肪酸激素的作用、激素受體、激素作用機(jī)制機(jī)體靠神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)共同構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證生命活動(dòng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌激素，充當(dāng)輸轉(zhuǎn)信息的信使，激素與激素受體特異性的結(jié)合，發(fā)揮高效生物信息放大作用。激素有多類、多種，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但都具有

10、以下基本特點(diǎn)：（1）激素能調(diào)節(jié)靶器官、靶細(xì)胞的功能和代謝過程，促進(jìn)或抑制，而不促成新功能、新代謝過程；（2）激素作用特異性強(qiáng)，高效性明顯，多數(shù)激素有特定的靶器官、靶細(xì)胞（主要與其相應(yīng)的受體結(jié)合而起效）；（3）激素的分泌隨機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的變化而變化，而后代謝滅活。激素作用機(jī)制分類見表8-5。表 8-5 激素作用機(jī)制分類與胞內(nèi)受體結(jié)合的激素類甾體激素(皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素、雌激素)1，25-雙羥維生素D3、甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸與胞膜受體結(jié)合的激素類以cAMP為第二信使的激素（刺激腺苷酸環(huán)化酶）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡刺激素、黃體生成素、胰高血糖素、

11、黑素細(xì)胞刺激素、促脂素、血管升壓管、絨毛膜促性腺激素、降鈣素、甲狀旁腺激素、兒茶酚胺（-腎上腺素能）以cAMP為第二信使的激素（抑制腺苷酸環(huán)化酶）生長(zhǎng)激素抑制激素、阿片肽、-腎上腺素能兒茶酚胺以cGMP為第二信使的激素類心鈉素、一氧化氮以磷脂酰肌醇/Ca2+為第二信使的激素類促性腺激素釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素、血管升壓素、縮宮素、兒茶酚胺、血管緊張素II、促胃液素、促胰液素、血小板源生長(zhǎng)因子激酶/磷酸酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)（酶/酶耦聯(lián)型受體）生長(zhǎng)激素、催乳素、縮宮素、紅細(xì)胞生成素、瘦素胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1、IGF-2）、血小板源生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子激素在內(nèi)分泌軸系中的

12、調(diào)控和反饋?zhàn)饔眉に卦趦?nèi)分泌軸系中的調(diào)控和反饋?zhàn)饔靡妶D8-2。下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸 下丘腦-腺垂體-性腺軸催乳素釋放激素（PRH）催乳素釋放抑制激素（PIH）促性腺激素釋放激素（GnRH/LHRH）性器官促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇）性激素 全身組織(-) (+) (+) 或 (+) (+)或(-)催乳素（PRL）卵泡刺激素 黃體生成素（FSH）， （LH） (-) (+) (+) (+)乳 腺雄激素、雌激素、孕激素 (+) (+) (+)性器官下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸 下丘腦-腺垂體-靶組織生長(zhǎng)激素釋放激素 （GHRH）生長(zhǎng)激素釋放抑

13、制激素（GHIH）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）促甲狀腺激素（TSH）甲狀腺素（T4）三碘甲腺原氨酸（T3）全身組織(-)(+) (+) (-)生長(zhǎng)激素（GH） (+)(+)全身組織(+)圖8-2下丘腦-腺垂體-靶腺軸激素的調(diào)控與反饋8.1.5 人工合成激素、DNA重組激素及相關(guān)藥物以天然激素為基礎(chǔ)，通過結(jié)構(gòu)的修飾，人工合成多種激素及相關(guān)藥物，統(tǒng)稱人工合成激素。利用DNA生物技術(shù)制備的激素稱DNA重組激素。發(fā)展了激素及相關(guān)藥物的新劑型。研制了若干影響激素分泌的藥物，進(jìn)一步豐富了激素及相關(guān)藥物的類型。以下分幾個(gè)軸系簡(jiǎn)列各類激素及相關(guān)藥物1, 2見表8-68-16。1 腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系有關(guān)藥

14、物表 8-6 促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素及抗腎上腺皮質(zhì)激素及相關(guān)藥物促腎上腺皮質(zhì)激素類曲安奈德 Triamcinolone Acetonide促皮質(zhì)素 Corticotropine醋酸曲安奈德Triamcinolone Acetonide Acetate糖皮質(zhì)激素類布地奈德 Budesonide可地松 Cortisone氟輕松 Fluocinolone Acetonide醋酸可的松 Cortisone Acetate倍氯米松 Beclometasone氫化可的松 Hydrocortisone二丙酸倍氯米松Beclometasone Dipropionate潑尼松 Prednisone甲潑

15、尼松龍 Methylprednisolone潑尼松龍 Prednisolone地夫可特Deflazacort氯潑尼醇 Cloprednol鹽皮質(zhì)激素類地塞米松 Dexamethasone去氧皮質(zhì)酮Desoxycortone地塞米松棕櫚酸Dexamethasone Palmitate醛固酮 Aldosterone倍他米松 Betamethasone腎上腺皮質(zhì)抑制藥曲安西龍 Triamcinolone美替拉酮 Mety rapone2腺垂體-睪丸軸系有關(guān)藥物表 8-7 雄激素類、抗雄激素類及同化激素及相關(guān)藥物雄激素類同化激素類甲睪酮 Methyltestosterone苯丙酸諾龍 Nandrolo

16、ne Phenylpropionate十一酸睪酮 Testosterone Undecanonate去氧甲睪酮 Metandienone丙酸睪酮 Testoterone Propionate 司坦唑醇 Stanozolol復(fù)庚睪酮 Testoviron-Depot達(dá)那唑 Danazol抗雄激素類羥甲烯龍 Oxymetholone環(huán)丙孕酮 Cyproterone非那雄胺 Finasteride氟他胺 Flutamide 3 下丘腦-腺垂體-卵巢軸系有關(guān)藥物表 8-8 雌激素及抗雌激素及相關(guān)藥物雌激素及其合成藥普魯雌醚 Promestriene雌二醇 Estradiol 美雌醇 Mestrano戊

17、酸雌二醇 Estradiol Valerate替勃龍 Tibolone雌三醇 Estriol氯烯雌酚 Chloritrianisene己烯雌酚 Diethylstilbestrol尼爾雌醇 Nilestriol丙酸己烯雌酚 Diethylstilbestrol Dipropionate妊馬雌酮 Conjugated Estrogens苯甲酸雌二醇 Estradiol Benzoate抗雌激素類炔雌醇 Ethinylestradiol氯米芬 Clomiphene炔雌醚 Quinestrol 他莫昔芬 Tamoxifene表 8-9 孕激素類及抗孕激素及相關(guān)藥物孕激素類醋酸諾美孕酮 Nomeges

18、trol Acetate黃體酮 Progesterone地屈孕酮 Dydrogesterone甲羥孕酮 Medroxyprogesterone Acetate孕三烯酮 Gestrinone甲地孕酮 Megestrol抗孕激素類 炔孕酮 Ethisterone米非司酮 MifepristoneD-炔諾孕酮 Levonongostnel普美孕酮 Promegestone表 8-10 促性腺激素及LHRH類似物促性腺激素LHRH類似物絨促性素 Chorionic Gonadotrophin曲普瑞林 Triptorelin尿促性素 Menotrophin亮丙瑞林 Leuprorelin重組人卵泡刺激素

19、 Recombinant FSH戈舍瑞林 Goserelin那法瑞林 Nafarelin表 8-11 以性激素組成的女用避孕藥制劑短效口服避孕藥炔諾酮Norethisterone (Norethindrone)和炔雌醇Ethinylestradiol組成復(fù)方炔諾酮片Compound Norethisterone甲地孕酮Megestrol和炔雌醇組成復(fù)方甲地孕酮片Compound Megestrol TabletD-炔諾孕酮Levonorgestrel和炔雌醇組成復(fù)方左炔諾酮片Compound Levonorgestrel Tablet去氧孕烯Desogestrel和炔雌醇組成復(fù)方去氧孕酮片Co

20、mpound Desogestrel Tablet Marvelone（媽富隆片）孕二烯酮Gestoden與炔雌醇組成復(fù)方孕二烯酮片Compound Gestoden Tablet（敏定偶）雙炔失碳酯Anordrin（53號(hào)抗孕片）長(zhǎng)效女用避孕藥D-炔諾孕酮Levonorgestrel和炔雌醚組成左炔諾孕酮炔雌醚長(zhǎng)效避孕片氯地孕酮Chlormadinone和炔雌醚組成復(fù)方炔雌醚長(zhǎng)效避孕片注射避孕藥庚炔諾酮Norethisterone Enanthate與戊酸雌二醇Estradiol Valerate組成復(fù)方庚酸炔諾酮注射液 Composite Norethisterone Enanthate

21、Injestable醋酸甲羥孕酮Medroxyprogesterone Acetate（Depo-Provera）埋植劑D-炔諾孕酮埋植劑Norplant依托孕烯（Etonorgestrel）埋植劑Netorone Elcometrine埋植劑含藥宮內(nèi)節(jié)育器緩釋D-炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器緩釋前列腺素合成酶抑制劑宮內(nèi)節(jié)育器抗早孕藥米非司酮Mifepristone合并米索前列醇Misopristol終止早孕表 8-12 激素類抗腫瘤藥抗雌激素類芳香酶抑制藥他莫昔芬 Tamoxifen氨魯米特 Aminoglutethimide托瑞米芬 Tolemifen福美司坦 Fonmestane抗雄激素類腎上腺皮

22、質(zhì)抑制藥氟他胺 Flutamide米托坦 Mitotane尼魯米特 Nilutamide表 8-13 胰島素及降血糖藥普通胰島素 Insulin低精蛋白鋅人胰島素Isophane Protamine Recombinamt Human Insulin中性胰島素Neutral Insulin混合人胰島素30/70 Insulin Mixed正規(guī)胰島素Regular Insulin混合人胰島素50/50 Insulin Mixed單組分豬胰島素 Actrapid Monocomponent Insulin口服抗血糖藥類單組分含鋅胰島素 Monotard MC Insuin氯磺丙脲 Chlorpro

23、pamide單組分魚精蛋白鋅胰島素 Protaphane MC Insulin甲苯磺丁脲 Tolbutamide低精蛋白胰島素 Isophane Insulin格列吡嗪 Glipizide精蛋白鋅胰島素 Protamine Zinc Insulin格列吡嗪控釋片 Glipizide XL Tablets珠蛋白鋅胰島素 Globin Zn Insulin格列齊特 Gliclazide重組人胰島素Recombinant Human Insulin格列本脲 Glibenclamide單組分人胰島素Monocomponent Human Insulin格列波脲 Glibornuride70/30混合人

24、體胰島素Mixed Human Insulin格列喹酮 Gliquidone低精蛋白鋅人體胰島素Isophane Human Zn Insulin苯乙雙胍 Phenformin賴脯胰島素Insulin Lispro甲福明 Metformin（二甲雙胍）格拉胰島素Insulin Glargine阿卡波糖 Acarbose門冬胰島素Insulin Aspart升血糖類人正規(guī)胰島素Human Regular Insulin高血糖素 Glucagon表 8-14 甲狀腺激素類、抗甲狀腺激素類及碘化合物促甲狀腺素 Thyrotrophin丙硫氧嘧啶 Propylthiouracil甲狀腺激素類藥甲巰咪唑

25、 Thiomazole （他巴唑 Tapazole）甲狀腺粉 Powdered Thyroid卡比馬唑 Carbimazole甲狀腺素鈉 Sodiun Thyroxine碘化合物左甲狀腺素 Levothyroxine碘 Iodine三碘甲狀腺原氨酸鈉 Sodiun Triido thyronine碘化鉀 Potassium Iodide碘塞羅寧 Liothyronine復(fù)方碘溶液 Lugols Solution抗甲狀腺藥放射性碘131 I表 8-15 甲狀旁腺素、降鈣素和制約鈣磷代謝藥物降鈣素類膦酸鹽類降鈣素Calcitonin阿倉(cāng)膦酸 Alendronic Acid特立帕肽Teriparat

26、ide氯膦酸 Clodronic Acid維生素D類依替膦酸 Etidronic Acid維生素D Vitamin D伊班膦酸 Ibandronic Acid維生素D3 Vitamin D3（膽固化醇Cholecalciferol）亞甲膦酸 Medronic Acid25羥膽骨化醇 25-Hydroxyvitamin D3（骨化二醇 Calcifediol）奈立膦酸 Neridronic Acid1, 25二羥膽骨化醇 1, 25 - Dihydroxycholecilciferol（骨化三醇Calcitriol）奧昔膦酸 Ovidronic Acid阿法骨化醇 Alfacalcidol帕米膦

27、酸 Panidronic Acid利塞膦酸 Risedronic Acid表 8-16 生長(zhǎng)激素類和松果體激素及相關(guān)藥物生長(zhǎng)激素釋放激素Growth Hormone Releasing Hormone GHRH重組人生長(zhǎng)激素Recombinant Human Growth Hormone褪黑素Melatonin綜上所述，目前已經(jīng)發(fā)展了多種類型激素及相關(guān)藥物，包括擬似各種激素作用的激動(dòng)藥、拮抗藥以及影響內(nèi)分泌細(xì)胞機(jī)能的相應(yīng)藥物。同時(shí)，為適應(yīng)臨床實(shí)際需要，開發(fā)了相應(yīng)的劑型，可供口服、注射（皮下、肌內(nèi)、靜脈等）、經(jīng)皮、經(jīng)肺吸入等多種途徑給藥。近年來，人們還研究開發(fā)了DNA重組技術(shù)激素藥物，如重組人胰

28、島素、重組人生長(zhǎng)激素等。8.2納米制劑技術(shù)對(duì)激素及相關(guān)藥物發(fā)展的意義目前，激素及相關(guān)藥物在臨床應(yīng)用中還存在許多亟待解決的問題：如多肽蛋白質(zhì)類激素藥物存在相對(duì)分子質(zhì)量大、親水性強(qiáng)、穩(wěn)定性差，口服易受胃腸道酶降解和肝臟的首過效應(yīng)影響，注射給藥生物半衰期短、需長(zhǎng)期頻繁注射導(dǎo)致給藥順應(yīng)性差等問題；性激素類藥物需要長(zhǎng)期低劑量給藥，需要解決藥物的緩釋問題；部分適應(yīng)癥需要激素類藥物同時(shí)具有速效和長(zhǎng)效的功能；部分難溶性激素藥物口服生物利用度低，造成患者治療效果不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重毒性；還有部分激素類藥物具有全身性毒副作用等。上述問題的存在使激素及相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制，而現(xiàn)有的傳統(tǒng)劑型難以從根本上解決這

29、些問題。納米藥物制劑技術(shù)為我們解決上述問題提供了一個(gè)可行途徑。納米制劑技術(shù)的核心是納米載藥系統(tǒng)。納米載藥系統(tǒng)具備以下特性：提高藥物的生物利用度；控制藥物的釋放及緩釋；改變藥物的體內(nèi)分布特征；改變藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；提高易分解藥物的穩(wěn)定性3。目前，納米藥物制劑研究中采用的技術(shù)主要包括生物可降解高分子納米粒（PNP）、固體脂質(zhì)納米粒（SLN）、納米脂質(zhì)體（NL）、微乳（ME）、納米囊、納米懸浮液、納米水凝膠以及用于基因藥物非病毒類載體的樹狀大分子（Dendrimer）等3, 4。納米載藥系統(tǒng)應(yīng)用于激素及相關(guān)藥物是藥物研究中的一個(gè)很有生命力的新方向，納米載藥系統(tǒng)在改變激素及相關(guān)藥物性質(zhì)方面具有很多優(yōu)勢(shì)

30、。（1）提高藥物的生物利用度。納米載藥系統(tǒng)通過提高藥物的溶解度和溶解速度，提高藥物在吸收部位的吸收度；同時(shí)，納米載藥系統(tǒng)具有良好的生物黏附性和較小的粒徑，既有利于局部用藥時(shí)滯留性增加，也有利于增加藥物與胃腸壁的接觸時(shí)間和接觸面積；納米載藥系統(tǒng)還可以改變藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，增加藥物對(duì)生物膜的透過性，從而顯著提高藥物的生物利用度5。（2）改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。納米載藥系統(tǒng)通過控制藥物的釋放及緩釋，改變藥物的體內(nèi)分布特征，達(dá)到延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，降低體內(nèi)血藥峰濃度，從而減少藥物毒副作用的目的。對(duì)于一些需要長(zhǎng)期低劑量給藥的激素藥物，納米載藥系統(tǒng)的這一特性具有特別重要的意義。（3）建立新的給藥途

31、徑。多肽蛋白質(zhì)類激素藥物存在口服時(shí)易被胃腸消化酶降解、生物半衰期短、需頻繁注射給藥等問題，限制了其臨床應(yīng)用。采用納米制劑技術(shù)可以改變藥物的給藥途徑和作用方式。例如納米載藥系統(tǒng)可以保護(hù)多肽類藥物避免被胃腸消化酶降解，提高其穩(wěn)定性，增加與胃腸壁的接觸時(shí)間和接觸面積，使多肽蛋白質(zhì)類激素藥物口服給藥成為可能。利用納米載藥系統(tǒng)的緩釋和控釋作用、生物黏附作用等特性，可以開發(fā)肌內(nèi)或皮下注射途徑給藥的長(zhǎng)效緩釋系統(tǒng)，以及口腔黏膜給藥、鼻腔黏膜給藥、肺部吸入給藥、經(jīng)皮給藥等激素及相關(guān)藥物的新型給藥系統(tǒng)。（4）增強(qiáng)藥物的靶向作用。靶向特性是生物體對(duì)納米載藥系統(tǒng)的一種特殊的吸收方式，其特點(diǎn)在于能克服藥物在體內(nèi)輸送過程

32、中所遇到的各種生理屏障，將藥物送達(dá)一定的靶部位6。其作用具體表現(xiàn)在以下方面：納米藥物載體可減緩或消除體液中的酸、堿和鹽和其他生化因子對(duì)包封于載體內(nèi)的藥物（特別是蛋白質(zhì)、多肽、基因和核苷酸等半衰期短的生物活性分子藥物）的作用，從而克服體內(nèi)的“物理化學(xué)屏障”，防止藥物在進(jìn)入靶點(diǎn)以前被完全代謝，因而可明顯提高多肽類激素藥物經(jīng)消化道給藥的生物利用度；控制納米藥物載體的粒徑，可克服體內(nèi)的“物理屏障”，使藥物有針對(duì)性地輸送到靶器官或組織毛細(xì)血管中，并透過毛細(xì)血管孔隙進(jìn)入器官或組織中；利用納米藥物載體表面積大、界面活性高的特點(diǎn)，對(duì)其表面進(jìn)行改性，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)辨識(shí)、吞噬，克服體內(nèi)的“生物屏障”。此外，通

33、過對(duì)納米藥物載體表面的改性，還可提高靶細(xì)胞的辨識(shí)能力，從而有利于藥物穿越血液與臟器間致密的“物理屏障”，如“血腦屏障”、“血液胎盤屏障”等，實(shí)現(xiàn)靶向分布。8.3激素及相關(guān)藥物微粒給藥系統(tǒng)早期研究集中于激素及相關(guān)藥物的微粒給藥系統(tǒng)。微粒（microparticle）給藥系統(tǒng)是指藥物分子分散或被吸附在微球（microsphere）或微囊（microcapsule）中形成的載藥體系79，其粒徑一般為1300m。微粒給藥系統(tǒng)的藥物載體主要采用具有良好生物相容性、可生物降解的天然或合成高分子材料，通過物理化學(xué)方法（如乳化蒸發(fā)法、自乳化/溶劑擴(kuò)散法、透析法、鹽析法以及超臨界流體技術(shù)等）或化學(xué)方法（聚合反應(yīng)

34、法）制備。微粒給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)與納米載藥系統(tǒng)相類似，也具有靶向性、緩釋與控釋性、提高藥物穩(wěn)定性等特點(diǎn)。目前，微粒給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)主要集中在多肽、蛋白質(zhì)、疫苗等生物技術(shù)藥物的緩、控釋給藥，根據(jù)不同的臨床治療需求可采取口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射以及腹腔注射等多種途徑給藥911。其中，激素及相關(guān)藥物微球注射劑是最早研究成功的肽類藥物緩釋微球制劑，目前已有多個(gè)產(chǎn)品上市，具有良好的臨床應(yīng)用前景。8.3.1 促黃體生成素釋放激素類似物緩釋微球采用生物可降解聚合物，如乳酸乙醇酸共聚物（poly-d,l-lactide-co-glycolide，PLGA）為骨架材料，包裹激素及相關(guān)藥物制成注射緩釋微球

35、制劑，使之在體內(nèi)達(dá)到緩釋目的，是近年來大力研究的新領(lǐng)域。在眾多多肽緩釋注射液中，促黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）類似物微球是研究最早、最為成功的品種11, 12。LHRH是促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）中最重要的一種十肽激素，生理狀態(tài)由下丘腦分泌，刺激垂體前葉合成并分泌促性腺激素，即卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）。LH能促使男性睪丸間質(zhì)合成和分泌雄激素

36、，LH和FSH的雙重作用則可促使女性卵巢合成和分泌雌激素。臨床上連續(xù)使用時(shí)，LHRH對(duì)垂體具有雙相作用，開始時(shí)能促進(jìn)垂體前葉分泌LH和FSH，使血漿中LH、FSH和性激素升高，久之則可導(dǎo)致垂體中LHRH受體減少，從而阻止垂體分泌LH，而阻斷睪酮的合成與分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч谂詣t阻斷雌激素的合成與分泌而達(dá)到相當(dāng)卵巢切除的效果，故可以用來治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌。1曲普瑞林微球普通曲普瑞林（Triptorelin）制劑為粉針劑（0.1mg/支），皮下給藥能迅速吸收，15 min后血藥濃度達(dá)到峰值，1 hr達(dá)最大效應(yīng)，t1/2為12 hr，使用時(shí)需要每日皮下注射一次12，給患者帶

37、來極大不便。1986年，法國(guó)Ipsen公司的產(chǎn)品曲普瑞林緩釋微球（商品名“Decapeptyl”），成為世界上第一個(gè)多肽緩釋微球產(chǎn)品。2001年，Decapeptyl銷售額達(dá)16.5億歐元，占公司總銷售額的26.2。Decapeptyl為3.75mg規(guī)格微球凍干粉針劑，以PLGA為囊材，含曲普瑞林萘酸鹽3.75 mg，PLGA 170 mg，甘露醇85 mg，羧甲基纖維素鈉30 mg，polysorbate-80 2 mg。使用時(shí)加入到溶媒中，即可形成微球混懸液。每月肌肉注射一次，血藥濃度可維持4周，使血清睪酮水平在短暫的4天上升期后持續(xù)4周維持在去勢(shì)水平。Minkov等13進(jìn)行了曲普瑞林微球

38、制劑處方的改良，使患者體內(nèi)激素更快達(dá)到去勢(shì)水平并在3個(gè)月內(nèi)維持低水平，并進(jìn)行了II期臨床實(shí)驗(yàn)。2亮丙瑞林微球日本武田制藥公司生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate，LE）微球緩釋制劑（商品名“Lupron”、“抑那通”），于1989年在美國(guó)、日本上市，每1個(gè)月注射1次（含LE 7.5 mg）。1995年，每3個(gè)月注射1次的LE微球（含LE 22.5 mg）也經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床。目前，每4個(gè)月注射1次的LE微球（含LE 30 mg）也已上市。微球以PLGA為囊材，采用蒸餾水-二氯甲烷-聚乙烯醇(W1/O/W2)復(fù)乳-溶媒揮發(fā)技術(shù)制備，平均粒徑為20m，表面有許多小孔，球形良

39、好1416（見圖8-3），載藥量為5%18%，LE包封率>95%。使用時(shí)，用含0.5%羧甲基纖維素鈉、5%甘露糖醇和0.1%吐溫-80水溶液將微球混懸后，皮下注射。圖 8-3 曲普瑞林微球及其橫截面掃描電鏡圖日本等國(guó)家臨床研究證明15, 16, 每1個(gè)月注射1次LE微球，3.75mg與7.5mg的療效相同。LE給藥后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)符合二室開放模型，血漿半衰期為3.6hr，蛋白結(jié)合率為49%43%，平均分布容積為27L，皮下或肌肉注射LE微球生物利用度分別為94%和90%。Woo等17進(jìn)行了每4月注射一次的LE微球研制，以聚丙交酯（PLA）為囊材，采用溶劑萃取揮發(fā)法制備LE微球，粒徑52m

40、，載藥量13.4，24hr釋放率為10，在150天內(nèi)呈線性釋放。大鼠皮下注射后，血藥濃度迅速增至45.6ng·ml1，給藥第15天降至4.3ng·ml1，隨后至120天內(nèi)保持在2.0ng·ml1。給藥后大鼠睪酮水平先增加至15ng·ml1，4天內(nèi)降低到0.5ng·ml1以下，并在120天內(nèi)維持此低水平。也有研究18以PLA為載體，采用W/O/W復(fù)乳液中干燥法制備緩釋LE微球，平均粒徑117m，包封率為65，大鼠皮下注射后，12hr內(nèi)出現(xiàn)睪酮迅速升高，3天內(nèi)降至0.1g·L1以下，并維持低睪酮水平105天（見圖8-4）。圖 8-4 大鼠

41、皮下注射亮丙瑞林微球（100 g/kg）后血清睪酮水平變化曲線8.3.2 醋酸奧曲肽緩釋微球醋酸奧曲肽（octreotide acetate）為人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽，其藥理作用與天然生長(zhǎng)抑素（somatostatin，ST）十四肽相似，但對(duì)生長(zhǎng)激素（GH）、胰高血糖素和胰島素的抑制作用更強(qiáng)，抑制LH對(duì)GnRH的反應(yīng)性，減少內(nèi)臟血流，抑制5-羥色胺、胃泌素、血管活性腸肽、胰泌素、胃動(dòng)素和胰多肽的分泌，明顯抑制促甲狀腺激素（TSH）分泌，減少肢端肥大癥患者GH和/或生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C（IGF-I）的分泌19。普通醋酸奧曲肽注射液（商品名“Sandostatin”、“善得定”），健康自愿者皮下注射100

42、g后，吸收迅速而完全，血漿分布速度較快（0.2hr），0.4hr后即到達(dá)血藥峰值濃度5.2ng·ml1，分布容積（Vdss）為13.6L，清除率為10L·h1，血漿蛋白結(jié)合率為65。Sandostatin不易被蛋白酶水解，同天然ST相比，具有血漿半衰期長(zhǎng)，作用更強(qiáng)、作用時(shí)間持久等特點(diǎn)，其血漿半衰期約1.7hr，而天然ST半衰期僅為13min。肢端肥大患者皮下注射100g后，血藥濃度0.7hr后達(dá)到峰值2.8ng·ml1，Vdss為21.6±8.5L，清除率為18L·h1，血漿蛋白結(jié)合率為41.2%。諾華公司生產(chǎn)了醋酸奧曲肽微球緩釋注射制劑（商品

43、名“Sandostatin LAR”、“善龍”），規(guī)格為10mg（5ml）、20mg（5ml）和30mg（5ml），使用時(shí)加入溶媒稀釋后肌肉注射，每月注射1次。微球采用PLGA作為囊材，并加入甘露醇以提高微球的懸浮力。每瓶溶媒含羧甲基纖維素鈉10.0mg，甘露醇12.0mg，注射用水2.0ml。微球緩釋劑與普通劑型相比，藥理作用相同而增加了緩釋性能，此緩釋性能主要與注射局部PLGA的緩慢降解有關(guān)。健康者肌肉注射Sandostatin LAR后，由于微球的突釋效應(yīng)，1hr內(nèi)血藥濃度暫時(shí)升高到0.03ng·ml1·mg1，隨后35天內(nèi)減少至0.01ng·ml1

44、3;mg1以下，血藥濃度在注射后第23周達(dá)到穩(wěn)定期（0.07ng·ml1·mg1），第6周開始，血藥濃度緩慢下降，在第1213周減少至0.01ng·ml1·mg1以下，血藥濃度的變化與PLGA多聚物的降解過程相一致。肢端肥大患者，單劑量注射10mg，20mg及30mg Sandostatin LAR后，第1天血藥濃度分別一過性增高至0.3ng·ml1，0.8ng·ml1及1.3ng·ml1，注射后3周血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定期0.5ng·ml1，1.3ng·ml1及2.0ng·ml1，并維持2周。若每4

45、周注射Sandostatin LAR1次，則在第3次注射時(shí)可得到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。使用1年以上者，停藥后8周左右，仍能抑制體內(nèi)GH分泌20，因而有研究認(rèn)為Sandostatin LAR可取代手術(shù)和放療而作為治療肢端肥大的首選療法21, 22。8.4納米激素及相關(guān)藥物納米載藥系統(tǒng)賦予藥物靶向性、緩控釋性和智能性，改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，豐富藥物的劑型選擇，提高藥物的順應(yīng)性，展示了巨大的應(yīng)用前景。納米制劑技術(shù)應(yīng)用于多肽蛋白類藥物，已經(jīng)成為提高多肽蛋白類藥物生物利用度的主要手段之一。但目前納米激素及相關(guān)藥物的研究主要還處于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，欲應(yīng)用于臨床，還需

46、大量的研究和人體實(shí)驗(yàn)。下面向大家具體介紹一部分國(guó)內(nèi)外正在開展的納米激素及相關(guān)藥物的研究工作。8.4.1米非司酮固體脂質(zhì)納米粒米非司酮（mifepristone）為新型抗孕激素藥物，該藥物無孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性，但能與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，對(duì)子宮內(nèi)膜孕酮受體的親和力比黃體酮強(qiáng)5倍。懷孕期間，米非司酮可增加子宮肌層對(duì)前列腺素誘導(dǎo)收縮的敏感性，因此對(duì)受孕各期妊娠均有引產(chǎn)效應(yīng)，可作為非手術(shù)性抗早孕藥。市售米非司酮片劑（25 mg，200 mg）口服生物利用度70，血漿蛋白結(jié)合率98，經(jīng)1.5 hr血藥濃度達(dá)峰值，作用維持12 hr，t1/2為18 hr2。目前，小劑量米非司酮作

47、為一種有發(fā)展前景的緊急避孕藥引起了極大關(guān)注，因而謝長(zhǎng)生等2326研究制備了米非司酮固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles, SLN），以提高小劑量米非司酮的生物利用度。研究采用改進(jìn)的高剪切乳化超聲技術(shù)制備SLN。精密稱取一定量的單硬脂酸甘油酯、表面活性劑等原料，將單硬脂酸酸甘油酯和卵磷脂在約80熔融，加入米非司酮至完全混溶，將加有甘油和表面活性劑的同溫度的熱水加入上述熔融體中，再用改進(jìn)的高剪切乳化超聲的方法制備乳液，得到呈微藍(lán)色的透明液體，再置于冰箱中迅速冷卻形成SLN混懸液，制得SLN的表面形貌見圖8-5。圖 8-5 米非司酮SLN透射電鏡照片其中類脂含量為5，表

48、面活性劑為離子型的脫氧膽酸鈉和空間穩(wěn)定表面活性劑Poloxamer 188，配方中用量低于5，米非司酮載藥量約為5(相對(duì)于脂質(zhì)質(zhì)量)28。經(jīng)激光粒徑儀測(cè)定，粒徑為106nm，分散系數(shù)為0.278（見圖8-6）。圖 8-6 米非司酮SLN粒徑分析圖X射線衍射結(jié)果表明，載藥SLN體系中類脂主要以非晶態(tài)存在，僅存在少量晶體。納米粒中類脂的晶體結(jié)構(gòu)是決定晶格排斥還是包封藥物的關(guān)鍵因素，當(dāng)類脂載體主要以晶體形式存在，并具有完整晶格時(shí)，會(huì)將藥物排出晶格；反之，以非晶態(tài)存在時(shí)，則可提供空間以容納藥物。因此，本法制備的SLN體系包封率達(dá)87以上，穩(wěn)定性較好，儲(chǔ)存1個(gè)月后，藥物幾乎無泄漏。表8-17為不同處方米

49、非司酮SLN的包封率。表 8-17 不同投藥量與包封率的關(guān)系編號(hào)投藥量（mg·ml1）包封率（）11.267.9622.087.8932.082.05注： 2號(hào)樣本冰箱內(nèi)儲(chǔ)存1個(gè)月后即為3號(hào)樣本制備成SLN后，由于藥物納米粒子粒徑減小，表面積增大，可以提高親脂性藥物的飽和度27，從而提高米非司酮的口服生物利用度。取載藥SLN混懸液0.5 ml置釋放介質(zhì)乙醇水（20：80）200 ml中，37測(cè)體外釋放率，結(jié)果見圖8-7。由圖可見，脂溶性藥物米非司酮，在體外環(huán)境中可緩慢釋放，約1天后基本釋放完全，而制成SLN后，其釋放時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)8天，且釋藥平緩。 圖8-7 體外釋藥曲線為進(jìn)一步延長(zhǎng)保

50、存時(shí)間，可將米非司酮SLN做成凍干制劑26。取載藥SLN混懸液10ml，加入一定量?jī)龈杀Ｗo(hù)劑海藻糖溶液，混合均勻后，使最終混懸液中脂質(zhì)納米粒的含量約為2.5，置于冷凍干燥機(jī)中，-50低溫冷凍5 hr，在-20干燥5 hr后，在室溫真空干燥48 hr即可得到凍干粉末。以此方法制備的米非司酮SLN包封率可達(dá)75，凍干前粒徑分布較均勻，均在200nm以下。分別取米非司酮、載體材料、空白SLN、米非司酮SLN凍干粉末進(jìn)行X射線衍射試驗(yàn)，掃描速率為（2 ·min1）為5 º·min1。由圖8-8可見，1衍射峰非常尖銳，表明其多以晶體形式存在；2也有明顯衍射峰，表明其主要以晶

51、體構(gòu)成；3和4只顯示出彌散的衍射峰，表明米非司酮包封于LSN后，不以晶體形式存在。圖 8-8 X射線衍射結(jié)果. 1米非司酮；2載體材料；3空白SLN；4凍干米非司酮SLN（2 mg·ml1）8.4.2 醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒醋酸曲安奈德（triamcinolone acetonide acetate, TAA），又名醋酸曲安縮松，是人工合成的中長(zhǎng)效含氟腎上腺糖皮質(zhì)激素，化學(xué)名稱為16,17-(1-甲基亞乙基)雙（氧）-11，21-二羥基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯，呈白色結(jié)晶性粉末，無臭味，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇，難溶于水。該藥具有強(qiáng)而持久的

52、抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)作用，臨床多用于局部給藥2。對(duì)骨關(guān)節(jié)?。ㄈ珙i椎病、腰椎間盤突出、膝關(guān)節(jié)病等）、關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎以及急性肌肉損傷等有消炎、止痛作用，還可用于神經(jīng)性皮炎、溢脂性皮炎、牛皮癬、慢性濕疹等多種皮膚病的治療以及變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性鼻炎、支氣管哮喘的治療。由于醋酸曲安奈德脂溶性強(qiáng)、口服生物利用度低，因此該藥物已有的劑型為注射劑（混懸劑）和軟膏劑1。骨關(guān)節(jié)疾病和腰椎間盤突出等主要采用注射劑關(guān)節(jié)腔注射和椎管注射，但用于椎管注射操作難度高、危險(xiǎn)性大，目前已被明確禁止。關(guān)節(jié)腔注射治療關(guān)節(jié)炎等疾病病人痛苦，用藥順應(yīng)性差，因此有必要尋找新的給藥途徑，以提高臨床用藥順應(yīng)性。另外，病灶部位直接給藥

53、還可減少糖皮質(zhì)激素及相關(guān)藥物因循環(huán)吸收所產(chǎn)生的全身性不良反應(yīng)。采用高壓乳均法將TAA制成固體脂質(zhì)納米粒(SLN)28，制得的載藥SLN為均勻的球形粒子，不同載藥量SLN的粒徑為95.5186.2 nm，Zeta電位為-26.3 mV -15.7 mV，包封率為67.4390.28。穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，SLN置于卡波姆凝膠后穩(wěn)定性較水分散液明顯提高，37恒溫加速實(shí)驗(yàn)90天后SLN仍以納米粒存在，粒徑略有增大，而對(duì)應(yīng)的SLN水分散液發(fā)生膠凝。由SLN卡波姆凝膠的體外藥物釋放曲線，可觀察到其藥物釋放呈明顯的兩相：前10 hr快速釋放藥物，隨后藥物呈持續(xù)緩慢釋放。27 hr內(nèi)藥物釋放符合Higuchi

54、線性方程：DR % = 6.3979 t1/2 + 3.1529 (r 2 = 0.9518)，對(duì)照組普通卡波姆凝膠藥物釋放則呈零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)過程。藥物經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與具有相同藥物濃度的對(duì)照卡波姆凝膠比較，SLN凝膠的藥物經(jīng)皮滲透速率顯著提高，3 hr 12 hr穩(wěn)態(tài)滲透速率為1.93 nmol·cm-2·h-1，24 hr藥物累積滲透量為78.76 nmol；而對(duì)照卡波姆凝膠在4 hr 24 hr的穩(wěn)態(tài)滲透速率僅為0.60 nmol·cm-2·hr-1，24 hr藥物累積滲透量?jī)H為43.18 nmol，兩者比較均存在顯著性差異(P<0.05)。同時(shí)SLN凝膠的藥物皮膚滯留量（2.17 nmol·cm-2）也顯著高于對(duì)照卡波姆凝膠（1.35 nmol·cm-2）。制得的載藥SLN卡波姆凝膠穩(wěn)定性好，具有與普通卡波姆凝膠不同的藥物釋放行為，能顯著促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透，有望成為新型經(jīng)皮給藥制劑。8.4.3 氫化可的松納米脂質(zhì)體凝膠氫化可的松（hydrocortisone）原本為天然糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)在已人工合成，其抗炎作用為可