III期NSCLC治療

1、0復旦大學腫瘤醫(yī)院放療科復旦大學腫瘤醫(yī)院放療科樊樊 旼旼2006200611113030無法切除的無法切除的IIIIII期期NSCLCNSCLC的的綜合治療策略綜合治療策略- - 循證優(yōu)化循證優(yōu)化1非小細胞肺癌的生存率非小細胞肺癌的生存率:2005:2005年年 病期及治療病期及治療 1 1年年 3 3年年 5 5年年I-II(I-II(手術手術) ) 48 4880%80%I-II(I-II(單純放療單純放療) ) 17 1755% 055% 043%43%IIIaIIIa( (手術手術其它治療其它治療) 60) 6080% 3080% 3050% 1550% 1530%30%IIIaIII

2、a( (非手術綜合治療非手術綜合治療) 40) 4060% 1060% 1030% 1030% 1015%15%IIIbIIIb( (非手術綜合治療非手術綜合治療) 30) 3045% 10% 545% 10% 58% 8% IV (IV (非手術綜合治療非手術綜合治療) 20) 2040% 5% 2%40% 5% 單純放療單純放療同期放化療很可能同期放化療很可能 序貫化放療，但是要仔細選序貫化放療，但是要仔細選擇患者和化放療方案擇患者和化放療方案序貫化療同期化放療可能不提高療效序貫化療同期化放療可能不提高療效同期化放療鞏固化療的療效待觀察同期化放療鞏固化療的療效待觀察長春堿類藥物順鉑同期常規(guī)

3、放療長春堿類藥物順鉑同期常規(guī)放療是迄今最成是迄今最成功的綜合治療模式（療效，安全性）功的綜合治療模式（療效，安全性）小結小結919901990年代之前的年代之前的標準治療放療標準治療放療1002040608010001234540 Gy Split40 Gy50 Gy60 Gy 局部晚期肺癌單純放療的療效局部晚期肺癌單純放療的療效RTOG 7301RTOG 7301，N N299299Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987野內復發(fā)率野內復發(fā)率: : 40 40 GyGy 48% 48% 50 50 GyGy 38% 38% 60 60 GyGy 2

4、7% 27%3 3年生存率：年生存率： 40 40 GyGy 6% 6% 50 50 GyGy 10% 10% 60 60 GyGy 15% 15%5 5年生存率：年生存率： 6%6%遠轉率：遠轉率：70-80%70-80% 11RTOG 7301RTOG 7301的重要性的重要性給出了給出了根治性放療照射劑量的底線：根治性放療照射劑量的底線：60 Gy/3060 Gy/30次次 但是，其但是，其27%27%的野內復發(fā)率是的野內復發(fā)率是X X片觀察結果，氣片觀察結果，氣管鏡隨訪的野內復發(fā)率最高達管鏡隨訪的野內復發(fā)率最高達90%90%60%60%的首發(fā)失敗為遠轉，以及的首發(fā)失敗為遠轉，以及70-

5、8070-80的遠轉率和的遠轉率和彰顯了彰顯了結合有效化療的重要性結合有效化療的重要性 Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 198712Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990放療的必要性被挑戰(zhàn)放療的必要性被挑戰(zhàn)13Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994 放療的必要性被證明放療的必要性被證明14放療的趨勢：放療的趨勢：范圍，范圍，劑量劑量既往：照射可見腫瘤和既往：照射可見腫瘤和區(qū)域淋巴結區(qū)域淋巴結現(xiàn)在：照射可見腫瘤和現(xiàn)在：照射可見腫瘤和PET + PET + 或或1cm 1

6、cm 淋巴結淋巴結15加用化療的必要性加用化療的必要性16放療化療放療化療 vs. vs. 單純放療單純放療NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995n 共計共計2222項研究，項研究，30333033名患者名患者n 11 11項研究含順鉑項研究含順鉑(n=1780)(n=1780)，其中七，其中七項聯(lián)用長春堿類藥項聯(lián)用長春堿類藥物或物或VP-16VP-16，兩項，兩項為為CAPCAPn 只有含順鉑的化只有含順鉑的化療放療優(yōu)于單純療放療優(yōu)于單純放療放療 (p=.0005)(p=.0005)RTRT含順鉑化療含順鉑化療 vs. RTvs. RTn 綜合治療患者的死亡綜合治療患

7、者的死亡風險下降風險下降13%13%n 2 2年生存率提高年生存率提高4%4%，5 5年生存提高年生存提高2%2%n 沒有數(shù)據(jù)顯示含順鉑沒有數(shù)據(jù)顯示含順鉑的方案之間存在優(yōu)劣的方案之間存在優(yōu)劣N N17801780NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 199518綜合治療的里程碑式研究綜合治療的里程碑式研究 1991 1991年，年，Le ChevalierLe Chevalier報道了報道了序貫序貫化放療化放療的大樣本隨機研究結果的大樣本隨機研究結果 19921992年，年，Schaake-KoningSchaake-Koning報道同期（增敏報道同期（增敏劑量）劑量）順鉑放療

8、的大樣本隨機研究結果順鉑放療的大樣本隨機研究結果 19991999年，年，F(xiàn)uruseFuruse報道報道同期聯(lián)合化療同期聯(lián)合化療（MVPMVP方方案）放療的大樣本隨機研究結果案）放療的大樣本隨機研究結果1.Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 19912.Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 19923.Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 199919隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（1 1）序貫化療放療序貫化療

9、放療 vs.vs.放療放療 3 3項大樣本隨機研究至少項大樣本隨機研究至少1 1個薈萃分析的個薈萃分析的亞組分析：序貫化放療亞組分析：序貫化放療 放療放療1.Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 19912.Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 88:1210-1215, 19963.Sause W, et al. Chest. 117:358-364, 20004.Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,199620 序貫化

10、放療序貫化放療 放療放療 21隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（2 2）同期增敏劑量化療放療同期增敏劑量化療放療 vs.vs.放療放療 7 7項隨機研究：順鉑（項隨機研究：順鉑（4 4），卡鉑（），卡鉑（3 3） 順鉑增敏劑量順鉑增敏劑量(6mg/m(6mg/m2 2/ /天、天、 20mg/m20mg/m2 2/ /天天 W2/W6)W2/W6) 放療放療 放療放療 （2 2） 卡鉑增敏劑量放療卡鉑增敏劑量放療 放療放療 （3 3） 2 2個薈萃分析的亞組分析個薈萃分析的亞組分析: :含鉑增敏劑量化療含鉑增敏劑量化療 放療放療 1.Schaake-Koning C, et al. NE

11、JM. 326:524-530, 19922.Cakir S, et al. Lung Cancer.43:309-3163.Rakovitch E, et al. IJROBP. 58:196-203,2004 4.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200622隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（3 3）同期聯(lián)合化療放療同期聯(lián)合化療放療 vs.vs.放療放療 1 1個針對含鉑方案的薈萃分析：個針對含鉑方案的薈萃分析：2 2年生存率年生存率提高提高4%4%，5 5年生存提高年生存提高2%2% 另另2 2個薈萃分析的亞組分析個薈萃分析的亞

12、組分析: :中位生存約提中位生存約提高高1.6-1.7 1.6-1.7 個月個月1.Auperin A, et al. Lung Cancer. 41(Suppl 2):S69-70, 2003 (abstract)2.Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,19963.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200623放療（放療（60Gy/3060Gy/30次）曾是標準治療，但效果較差次）曾是標準治療，但效果較差放療化療（序貫或同期）放療化療（序貫或同期） 單純放療單純放療小結小結24

13、隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（4 4）同期聯(lián)合化療放療同期聯(lián)合化療放療 vs.vs.序貫化放療序貫化放療 3 3項隨機研究：項隨機研究：MVP(1)MVP(1)、VLB+CIS(1)VLB+CIS(1)、NP(1NP(1) ) 3 3項研究均顯示同期（項研究均顯示同期（MS 16-17MS 16-17個月）個月） 序貫（序貫（MS MS 13131414個月），差異均有統(tǒng)計學意義個月），差異均有統(tǒng)計學意義 1 1個薈萃分析提示同期個薈萃分析提示同期 序貫序貫 3 3項研究均有設計問題項研究均有設計問題1.Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2

14、699, 19992.Currun WJ, et al. Proc ASCO.22:621, 20033.Zatloukal P, et al. Lung Cancer. 46:87-98, 20044.Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 200625 26容易忽略被的同期放化療要素容易忽略被的同期放化療要素 病例選擇病例選擇 所有入組患者均為所有入組患者均為PS 0-2PS 0-2 RTOG 9410 RTOG 9410 另外還要求體重減少另外還要求體重減少 5 5 化放療方案的調整，以減少治療相關損傷化放療方案的調整，以減少治療相關損傷

15、FuruseFuruse：分段放療：分段放療,56 ,56 GyGy RTOG RTOG：VLB+DDPVLB+DDP ZatloukalZatloukal：第二、三周期降低諾維本劑量：第二、三周期降低諾維本劑量27容易忽略被的同期放化療要素容易忽略被的同期放化療要素 至今至今, , 同期同期化放療方案治療后相關肺損傷沒有增化放療方案治療后相關肺損傷沒有增加，為什么？加，為什么？ 常規(guī)放療常規(guī)放療 較低的照射量較低的照射量 合理的藥物選擇合理的藥物選擇28正正常常組組織織的的放放射射損損傷傷放療的強度放療的強度（特別是劑量積累的速率）（特別是劑量積累的速率）基質的受損程度基質的受損程度局域炎性

16、過程的強弱局域炎性過程的強弱相關相關 組織中細胞的修復和增殖組織中細胞的修復和增殖29 發(fā)生率為發(fā)生率為5 520%20% 有報道患者一般情況有報道患者一般情況(KPS(KPS1 1、PSPS2 2) )，吸煙史，吸煙史1 1， 既往慢性肺部疾病史既往慢性肺部疾病史1 1、3 3、4 4，基礎肺功能，基礎肺功能 ( (FEV1)FEV1)不佳不佳1 1、2 2 和性別和性別2 2與相關損傷發(fā)生相關與相關損傷發(fā)生相關301.1. 代表放療方案強度的物理參數(shù)，常被用來預測急性代表放療方案強度的物理參數(shù)，常被用來預測急性肺損傷的發(fā)生肺損傷的發(fā)生2. 2. 物理預測因子包括：正常組織副反應概率物理預測

17、因子包括：正常組織副反應概率(NTCP)(NTCP)、容積劑量、容積劑量“VdoseVdose”和肺平均劑量和肺平均劑量(MLD)(MLD)3. 3. 迄今，至少有迄今，至少有6 6項研究提示項研究提示容積劑量容積劑量、4 4項研究顯項研究顯示平均肺劑量與有癥狀的急性肺損傷的發(fā)生相關示平均肺劑量與有癥狀的急性肺損傷的發(fā)生相關急性肺損傷急性肺損傷相關因素相關因素(2):(2):放療強度放療強度樊旼樊旼 等，等， 中華放射腫瘤學雜志中華放射腫瘤學雜志 1414（3 3）:223-227:223-227， 2005 2005 31肺平均照射量肺平均照射量( (Mean Lung Dose, MLD)

18、Mean Lung Dose, MLD)321. Seppenwoolde Y. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:748-758, 20042. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 3. Hope AJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:112-124, 2006333435彌漫性肺泡病變彌漫性肺泡病變 ( (DAD)DAD)Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000

19、CTXBLM36Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000非特異性間質性肺炎非特異性間質性肺炎 ( (NSIP)NSIP)ADM+VCR37Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 ( (BOOP)BOOP)CTX38Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000肺出血肺出血Ara-C39其它藥物的肺損傷其它藥物的肺損傷Rossi SE. et al Radiographics 2

20、0:1245-1259, 2000Carbo+taxolTopotecan(BOOP)40肺癌化療常用藥物的肺損傷肺癌化療常用藥物的肺損傷 泰素泰素 泰索帝泰索帝 健擇健擇 吉非替尼吉非替尼 厄羅替尼厄羅替尼 貝伐單抗貝伐單抗 非特異性非特異性 間質性肺炎間質性肺炎 超敏性肺炎超敏性肺炎 肺間質纖維化肺間質纖維化 肺泡出血肺泡出血 靜脈阻塞性疾病靜脈阻塞性疾病 彌漫性肺泡病變彌漫性肺泡病變 ARDSARDS 胸腔積液胸腔積液 支氣管痙攣支氣管痙攣 咯血咯血 Dimopoulou I. et al Ann Oncol 17:372-399, 200641放療（放療（60Gy/3060Gy/30次

21、）曾是標準治療，但效果較差次）曾是標準治療，但效果較差放療化療（序貫或同期）放療化療（序貫或同期） 單純放療單純放療同期放化療很可能同期放化療很可能 序貫化放療，但是要仔細選序貫化放療，但是要仔細選擇患者和化放療方案擇患者和化放療方案小結小結42隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（5 5）同期聯(lián)合化療放療同期聯(lián)合化療放療 vs.vs.非序貫化放療非序貫化放療 1 1項項IIIIII期隨機研究顯示：期隨機研究顯示： 同期放化療同期放化療誘導化療同期放化療誘導化療同期放化療 1 1項項IIII期隨機研究顯示：期隨機研究顯示： 同期放化療鞏固化療似乎同期放化療鞏固化療似乎 同期放化療同期放化療1

22、.Vokes EE, et al. Proc ASCO, abstract #7005, 20042.Belani CP, et al. J Clin Onc 23:58835891, 200543 Locally Advanced Unresectable NSCLC- Hall of fame for Chemo-RT44 11.4 18 11.4 18 13.7 2413.7 24 45隨機研究的匯總結果（隨機研究的匯總結果（5 5）同期聯(lián)合化療放療同期聯(lián)合化療放療 vs.vs.非序貫化放療非序貫化放療 1 1項項IIIIII期隨機研究顯示：期隨機研究顯示： 同期放化療同期放化療誘導化療同期放化療誘導化療同期放化療 1 1項項IIII期隨機研究顯示：期隨機研究顯示： 同期放化療鞏固化療似乎同期放化療鞏固化療似乎 同期放化療同期放化療 雖然雖然2 2項項SWOG IISWOG II期非隨機也顯示研究顯示同期放期非隨機也顯示研究顯示同期放化療鞏固化療似乎較好，但要注意病例高度選擇化療鞏固化療似乎較好，但要注意病例高度選擇的問題，以及治療相關死亡的問題，以及治療相關死亡5% 5% SWOG 9712SWOG 9712沒有