心腦血管藥理食管癌放療增敏NCCN

1、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科常建華第一頁(yè)，共70頁(yè)。化療所致惡心/嘔吐止吐藥物的作用機(jī)理和分類NCCN推薦的預(yù)防性止吐方案預(yù)防化療所致惡心/嘔吐的基石5HT3受 體 拮 抗 劑進(jìn)步5-HT3受體拮抗劑的療效NK1受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇激素第二頁(yè)，共70頁(yè)。 承受化療的腫瘤患者的惡心/嘔吐發(fā)生率高達(dá)70-80%，預(yù)期性惡心/嘔吐發(fā)生率為10-40%。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antiemesis. NCCN, . 第三頁(yè)，共70頁(yè)。 對(duì)化療的不依從性 水、電解質(zhì)失衡 營(yíng)養(yǎng)喪失 厭食自理才能受損 體力與精神狀態(tài)下降 傷口開(kāi)

2、裂 食管撕裂NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antiemesis. NCCN, . 第四頁(yè)，共70頁(yè)。 化療藥物的種類化療藥物的劑量 化療方案和給藥途徑 患者的個(gè)人因素 性別女性患者更易嘔吐 年齡年輕患者更易嘔吐 既往化療致吐史 飲酒史飲酒史患者不易嘔吐NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antiemesis. NCCN, . 第五頁(yè)，共70頁(yè)。 高致吐性：90%AC聯(lián)合（阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺），六甲密胺，順鉑50mg/m2， 環(huán)磷酰胺(1500

3、mg/m2)，卡氮芥250mg/ m2 ，氮烯咪胺，Mechlorethamine，鏈氮霉素，甲基芐肼（口服）中致吐性：30%- 90%阿地白介素12-15百萬(wàn)單位/m2，氨磷汀 300mg/m2，三氧化砷，氮雜胞苷，苯達(dá)莫司汀，白消安4mg/天，卡鉑,卡氮芥250mg/ m2，順鉑50mg/ m2 ,環(huán)磷酰胺1g/m2，更生霉素，柔紅霉素，阿霉素,表阿霉素，依托泊苷（口服），去甲氧柔紅霉素，異環(huán)磷酰胺，伊馬替尼（口服）*，伊立替康，洛莫司汀，苯丙酸氮芥50mg/m2，甲氨喋呤250mg/m2 ,奧沙利鉑75mg/m2，替莫唑胺（口服），長(zhǎng)春瑞濱 （口服）按不預(yù)防時(shí)嘔吐發(fā)生的頻率分：*不推薦每

4、日應(yīng)用止吐藥NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antiemesis. NCCN, . 第六頁(yè)，共70頁(yè)。低致吐性：10%-30%氨磷汀 300mg/m2，貝沙羅汀，卡培他濱，阿糖胞苷（低劑量）100-200mg/m2，多西紫杉醇，紫杉醇，脂質(zhì)體紫杉醇，阿霉素，依托泊苷，氟達(dá)拉濱（口服），5-氟尿嘧啶，吉西他濱，伊沙匹隆，甲氨喋呤50mg/m2250mg/m2，絲裂霉素，米托蒽醌，尼羅替尼，培美曲塞，托泊替康，伏立諾他極低致吐性：1500mg/m2 ，或達(dá)卡巴嗪等 止吐方案化療前給藥: 帕洛諾司瓊: 0.25 mg, IV,

5、 帕洛諾司瓊: 0.75 mg, IV, 昂丹司瓊: 32mg, IV 67的患者預(yù)防性應(yīng)用皮質(zhì)類固醇 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)： 主要終點(diǎn)：急性嘔吐全面控制率CR 次要終點(diǎn)：遲發(fā)性嘔吐全面控制率等 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.第四十四頁(yè)，共70頁(yè)。結(jié)論：帕洛諾司瓊對(duì)高結(jié)論：帕洛諾司瓊對(duì)高劑量順鉑所致急性惡心劑量順鉑所致急性惡心/ /嘔吐的完全控制率與昂丹嘔吐的完全控制率與昂丹司瓊相當(dāng)司瓊相當(dāng)59.2% vs 57%59.2% vs 57%， P=NSP=NS, , 對(duì)遲發(fā)性惡心對(duì)遲發(fā)性惡心/ /嘔吐的完全控制率似乎梢嘔吐的完全控

6、制率似乎梢好于昂丹司瓊好于昂丹司瓊 45.3% 45.3% vs 38.9%vs 38.9%， P=NS P=NS 。P=NSAapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.第四十五頁(yè)，共70頁(yè)。Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.結(jié)果顯示，研究期間，不良事件發(fā)生率低，各組相似，且嚴(yán)重不良事件均與研究藥物無(wú)關(guān)。第四十六頁(yè)，共70頁(yè)。 NCCN指南推薦，5-HT3受體拮抗劑用于預(yù)防化療引發(fā)的急性與遲發(fā)性嘔吐。 研究證實(shí)，昂丹司瓊與其他5-HT3受體拮抗劑止吐療效與副

7、作用相等。5-HT3受體拮抗劑無(wú)較大毒副作用，常見(jiàn)不良事件包括輕度頭痛、便秘和輕度腹瀉。 第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對(duì)于預(yù)防化療所致急性和遲發(fā)性嘔吐均有效。III期臨床研究結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊對(duì)于預(yù)防高致吐化療后急性、遲發(fā)性嘔吐療效與昂丹司瓊相似。Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. ;10(4):629-644.第四十七頁(yè)，共70頁(yè)。化療所致惡心/嘔吐止吐藥物的作用機(jī)理和分類NCCN推薦的預(yù)防性止吐方案預(yù)防化療所致惡心/嘔

8、吐的基石5HT3受 體 拮 抗 劑進(jìn)步5-HT3受體拮抗劑的療效NK1受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇激素第四十八頁(yè)，共70頁(yè)。P P物質(zhì)：物質(zhì)：P P物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核和極后區(qū)里物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核和極后區(qū)里P P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT5-HT共同存在于嗜鉻細(xì)胞共同存在于嗜鉻細(xì)胞P P物質(zhì)通過(guò)物質(zhì)通過(guò)NK1NK1受體發(fā)揮作用而致吐受體發(fā)揮作用而致吐NK1NK1P P物質(zhì)受體拮抗劑：物質(zhì)受體拮抗劑：阻斷阻斷P P物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)與與5-HT35-HT3受體拮抗劑和地塞米松結(jié)合增加對(duì)高致吐性化療藥物引起的急性

9、和遲發(fā)性受體拮抗劑和地塞米松結(jié)合增加對(duì)高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效嘔吐的療效常用藥物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦常用藥物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antiemesis. NCCN, .Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. ;10(4):629-644. 第四十九頁(yè)，共70頁(yè)。阿瑞吡坦和福沙吡坦阿瑞吡坦和福沙吡坦* *劑量和用法劑量和用法- 急性嘔吐阿瑞吡坦：125mg PO 化療前 d1 - 或- 福沙吡坦:

10、 115 mg IV 化療前 d1- 遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80 mg PO qd d2-3* 假如化療同一天應(yīng)用阿瑞吡坦與福沙吡坦，應(yīng)該在之后2天給予阿瑞吡坦80mg qd po. MASCCMASCC推薦：推薦：NK1NK1受體拮抗劑劑量受體拮抗劑劑量Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March .第五十頁(yè)，共70頁(yè)。2 2項(xiàng)項(xiàng)IIIIII期隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合分析期隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

11、結(jié)合分析Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8第五十一頁(yè)，共70頁(yè)。2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)的止吐方案結(jié)合阿瑞吡坦增加對(duì)高劑量順鉑所致急性和遲發(fā)性嘔吐的控制高劑量順鉑70mg/m2,90% 以上的患者同時(shí)結(jié)合ADM和CTX為主的其它化療藥物 隨機(jī)承受以下的止吐方案： A組(n=516)： 昂丹司瓊 32mg, d1, 對(duì)照組 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B組(n=522)： 阿瑞吡坦 125mg, po,d1阿瑞吡坦組 80mg,d2-4 昂丹司瓊 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8

12、 mg, po,qd, d2-4 Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8第五十二頁(yè)，共70頁(yè)。結(jié)論：加用阿瑞吡結(jié)論：加用阿瑞吡坦后明顯進(jìn)步對(duì)順鉑坦后明顯進(jìn)步對(duì)順鉑引起的急性和遲發(fā)性引起的急性和遲發(fā)性嘔吐全面控制率分嘔吐全面控制率分別進(jìn)步和別進(jìn)步和。Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8第五十三頁(yè)，共70頁(yè)。第五十四頁(yè)，共70頁(yè)。 國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn) 810例患者，99%承受順鉑化療 患者隨機(jī)分為3組承受嘔吐預(yù)防治療 3天靜脈+口服卡索匹坦組：卡索匹坦90 mg IV + 昂丹司瓊

13、32 mg IV + 地塞米松 12 mg PO 第1天；卡索匹坦50mg PO 第2-3天+地塞米松12mg PO qd 第2-4天 口服單劑卡索匹坦組：卡索匹坦150 mg PO +昂丹司瓊 32 mg IV + 地塞米松 12 mg PO 第1天；地塞米松8mg PO bid 第2-4天 對(duì)照組：昂丹司瓊 32 mg IV + 地塞米松 20 mg PO 第1天；地塞米松8mg PO bid 第2-4天 主要終點(diǎn)：化療24小時(shí)、120小時(shí)嘔吐全面控制率CRStrausz J, et al.J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 20585).Herrs

14、tedt J, et al.J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 9549).第五十五頁(yè)，共70頁(yè)。Strausz J, et al.J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 20585).結(jié)果顯示，在昂丹司瓊/地塞米松根底上添加卡索匹坦靜脈+口服3天方案顯著增加對(duì)順鉑化療所致嘔吐全面控制率包括急性與遲發(fā)性，顯著優(yōu)于對(duì)照組。第五十六頁(yè)，共70頁(yè)。Herrstedt J, et al.J Clin Oncol, :26 (May 20 suppl; abstr 9549).結(jié)果顯示，化療前在昂丹司瓊/地塞米松根底上添加卡索匹

15、坦單劑口服，顯著增加對(duì)順鉑化療所致嘔吐的全面控制率包括急性與遲發(fā)性，顯著優(yōu)于對(duì)照組。第五十七頁(yè)，共70頁(yè)。第五十八頁(yè)，共70頁(yè)。 多國(guó)、雙盲、隨機(jī)、活性對(duì)照臨床試驗(yàn) 1933例患者，96%為乳腺癌患者 患者隨機(jī)分為3組承受嘔吐預(yù)防治療 對(duì)照組： 地塞米松 8 mg IV 第1天 + 昂丹司瓊 8 mg BID PO 第1-3天 3天靜脈+口服卡索匹坦組：卡索匹坦90mg IV+地塞米松 8 mg IV + 昂丹司瓊 8 mg BID 第1天；卡索匹坦50mg PO + 昂丹司瓊8mg BID 第2-3天 口服單劑卡索匹坦組：卡索匹坦150 mg PO +地塞米松 8 mg IV + 昂丹司瓊

16、8 mg BID 第1天；昂丹司瓊8mg BID 第2-3天 3天口服卡索匹坦組：卡索匹坦150 mg PO +地塞米松 8 mg IV + 昂丹司瓊 8 mg BID 第1天；卡索匹坦50mg PO + 昂丹司瓊8mg BID 第2-3天 主要終點(diǎn)：化療24小時(shí)、120小時(shí)嘔吐全面控制率CRAziz Z, J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 20512)Grunberg SM，J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 9540).第五十九頁(yè)，共70頁(yè)。結(jié)果顯示，在昂丹司瓊/地塞米松根底上添加卡索匹坦靜脈+口服3天治療方

17、案顯著增加中致吐化療的嘔吐全面控制率，優(yōu)于對(duì)照組。Aziz Z, J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 20512)第六十頁(yè)，共70頁(yè)。結(jié)果顯示，在昂丹司瓊/地塞米松根底上添加卡索匹坦單劑或3天口服方案，均顯著增加中致吐化療的嘔吐全面控制率。Grunberg SM，J Clin Oncol, :26(May 20 suppl; abstr 9540).第六十一頁(yè)，共70頁(yè)。NCCN指出，NK1受體拮抗劑作用機(jī)制與其他止吐藥物互補(bǔ)。在結(jié)合預(yù)防順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐時(shí)，阿瑞吡坦可以增加5-HT3受體拮抗劑和地塞米松的止吐療效。卡索匹坦結(jié)合昂丹司瓊與地塞米松

18、，顯著增加對(duì)高、中致吐化療的止吐療效，口服與靜脈給藥均可。第六十二頁(yè)，共70頁(yè)。 止吐機(jī)理不明 地塞米松最常用 NCCN止吐指南：5-HT3受體拮抗劑根底上添加地塞米松可以顯著增加止吐療效。 MASCC止吐指南：對(duì)于中高致吐性化療，總是在化療前同時(shí)給予地塞米松和5-HT3受體拮抗劑 預(yù)防化療所致急性嘔吐，足量地塞米松 + 5-HT3受體拮抗劑 預(yù)防順鉑所致急性嘔吐：地塞米松20mg IV + 昂丹司瓊 8mg IV 副作用: 體液潴留, 情緒改變, 失眠, 胃潰瘍, 血糖升高NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.: Antieme

19、sis. NCCN, .Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March .Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.第六十三頁(yè)，共70頁(yè)。地塞米松地塞米松劑量用法劑量用法高致吐化療 - 急性嘔吐20 mg 1劑(12 mg 當(dāng)與阿瑞吡坦或福沙吡坦聯(lián)用)* - 遲發(fā)性嘔吐8 mg bid 3 - 4

20、 天(8 mg qd當(dāng)與阿瑞吡坦或福沙吡坦聯(lián)用)中致吐化療 -急性嘔吐8 mg once(12 mg當(dāng)與阿瑞吡坦或福沙吡坦聯(lián)用)* - 遲發(fā)性嘔吐8 mg qd 2 3 天(部分專家推薦劑量 4 mg bid)低致吐化療 - 急性嘔吐4 - 8 mg 1劑 * 地塞米松與阿瑞吡坦聯(lián)用劑量12mg，是目前唯一經(jīng)多項(xiàng)大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)測(cè)試過(guò)的劑量。Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March

21、 .MASCCMASCC推薦：地塞米松劑量用法推薦：地塞米松劑量用法第六十四頁(yè)，共70頁(yè)。Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.第六十五頁(yè)，共70頁(yè)。 多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量探究研究 N=531，1996年3月 1997年7月 化療方案：順鉑 嘔吐預(yù)防方案化療前給藥： 地塞米松4mg + 昂丹司瓊8mg IV地塞米松8mg + 昂丹司瓊8mg IV 地塞米松12mg + 昂丹司瓊8mg IV地塞米松20mg + 昂丹司瓊8mg IVItalian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.第六十六頁(yè)，共70頁(yè)。*研究說(shuō)明，預(yù)防順鉑引起的急性嘔吐，地塞米松的給藥劑量應(yīng)該到達(dá)研究說(shuō)明，預(yù)防順鉑引起的急性嘔吐，地塞米松的給藥劑量應(yīng)該到達(dá)20mg IV20mg IV以獲得最正以獲得最正確療效。確