鈣離子拮抗劑信心小總結(jié)

1、1鈣離子拮抗劑的應(yīng)用類型及作用機(jī)制低血游離鈣可能引起高血壓，其機(jī)理與鈣對(duì)膜的穩(wěn)定效應(yīng)有關(guān)。當(dāng)血游離鈣降低 時(shí)，膜的穩(wěn)定效應(yīng)減弱，膜上相應(yīng)的電壓依賴性鈣通道開(kāi)啟，細(xì)胞外游離鈣流入細(xì)胞。并觸發(fā)“鈣流入激活鈣釋放機(jī)制”，使胞漿游離鈣進(jìn)一步增高，最終引起 血管收縮，血壓升高，稱I型缺陷。此型特點(diǎn)為低腎素、低血清游離鈣及高細(xì)胞 游離鈣水平。此時(shí)，鈣離子阻滯劑或補(bǔ)充鈣治療有效； 而高腎素一高血清游離鈣 型高血壓，鈣離子阻滯劑或補(bǔ)鈣治療效果不佳。在高血壓治療中的作用及地位。CCB明確適應(yīng)證為：(1)老年性高血壓患者；(2)單純收縮期高血壓患者；(3)高血壓有心絞痛患者；(4)外周血管病患者；(5) 頸動(dòng)脈粥

2、樣硬化；(6)高血壓伴妊娠患者。鈣離子拮抗劑阻滯心肌鈣依賴性的興奮一收縮耦聯(lián)并在離子通道水平選擇性地 阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道(慢鈣通道)，使胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放鈣離子下降，同時(shí) 減少鈣離子與鈣調(diào)蛋白相結(jié)合，使肌球蛋白氫鍵激酶(MLCR)活化，肌球蛋白與 肌動(dòng)蛋白相互作用引起的收縮作用減弱，使全身血管擴(kuò)張，血壓下降。除此之外, 鈣離子拮抗劑還具有抑制心肌收縮力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起 血液動(dòng)力學(xué)變化等心血管系統(tǒng)方面的作用，而且還具有抑制血小板聚集、抑制神 經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮分泌偶聯(lián)以及減少交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放等作用。2+Ca通道-2+ Ca內(nèi)流2+ Ca通道鈣調(diào)蛋白阻滯劑2+ Ca

3、鈣調(diào)蛋白復(fù)合物-平滑肌收縮血壓鈣離子拮抗劑的分2:根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為兩大類型鈣通道，起到舒張血(DHP二氫吡啶類s)，主要作用于血管平滑肌上的L(1)管和降低血壓的作用；型鈣通道作用程度，對(duì)心肌和血管上的L(2)非DHPs, 如維拉帕米、地爾硫卓但是對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)處的鈣通道有選擇性。維拉帕米和 地相同，與DHPs差，但是其負(fù)性變時(shí)、降低交感神經(jīng)活性的爾硫卓在擴(kuò)張血管 方面較DHPs所不具備的。作用是DHPs組織選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將鈣離子 拮抗劑劃分為根據(jù)藥物的受體結(jié)合特性、：三代容易，包括硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓等，(1)第一代為短效鈣離子拮抗劑；基本不用于高血壓的治療引

4、 起反射性交感神經(jīng)激活，增加心率，,血管選擇性有所提高(2)第二代鈣離子拮抗劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性有所改 善，但其生，尼莫地平、，性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切如硝苯地平緩釋片、尼群地平 等；物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大.(3)第三代為長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑，以氨氯地平、拉西地平、樂(lè)卡地平等為代表， 半衰期長(zhǎng)，可1次/ d服用，因其長(zhǎng)效、不良反應(yīng)小、服用方便且能 24h覆 蓋等特點(diǎn)，已成為用于高血壓治療的重要鈣離子拮抗劑類藥物。根據(jù)此分類第一代鈣拮抗劑均為短效。特點(diǎn)是： 量效關(guān)系難以預(yù)測(cè)。這是因?yàn)樯锢枚鹊汀⒉▌?dòng)大，造成個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的藥物血漿濃度波動(dòng)大。 由于快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射

5、性心動(dòng)過(guò)速、心悸和頭痛， 尤其以硝苯地平最為明顯，這是因?yàn)榇怂幍倪_(dá)峰時(shí)間較短 (1h )。 作用持續(xù)時(shí)間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的 心肌缺血的控制很難實(shí)現(xiàn)24 h的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不 能得到保護(hù)。 血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負(fù)性變時(shí)、負(fù) 性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對(duì)充血性心力衰竭都有不利影響， 使預(yù) 后惡化。第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。na類與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕，因?yàn)樗鼈兊难?濃度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，起效較慢。它們的半衰期延長(zhǎng)，作用持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)。

6、n b類的血管選擇性提高，對(duì)心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時(shí)性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減 弱，藥代動(dòng)力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大。第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64 %）, 穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動(dòng)小，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)3550 h，無(wú)需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。 這種受體結(jié)合的特性使 氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。3鈣離子拮抗劑的藥理作用3.1 對(duì)血管作用。吡啶類最明顯，舒張血管平滑肌使外周阻力下降，降壓作用明顯。新的第二 腎、 對(duì)腦、并改善側(cè)支循環(huán)。擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，代鈣離子拮抗劑有高度血管選擇性，腸系膜及肢體血

7、管也有舒張作用， 對(duì)靜脈作用小，一般不增加靜脈容量，還有保 護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整、抗動(dòng)脈硬化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的作用。3. 2對(duì)心臟作用。以地爾硫卓和維拉帕米最為明顯，具有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，對(duì) 缺血心肌有保護(hù)及抗心肌肥厚作用。阿莫地平等T型慢鈣通道阻滯劑能有效地減 輕室間隔肥厚。3. 3對(duì)血流動(dòng)力學(xué)作用。不同鈣拮抗劑降壓及降低血管外周阻力的同時(shí)，對(duì)心率及心搏出量影響不同。二氫吡啶類尤其短效硝苯地平反射性引起交感神經(jīng)興奮最明顯，長(zhǎng)效制劑則較輕。非雙氫吡啶類由于抑制竇房結(jié) 自律性及房室結(jié)傳導(dǎo)而減慢心率。對(duì)區(qū)域性血流 各鈣拮抗劑也有差異，對(duì)冠狀動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，緩解心絞

8、痛，對(duì)腎臟擴(kuò)張入球 小動(dòng)脈增加腎血流，且有排鈉利尿作用。對(duì)腦血流親脂性的二氫吡啶類藥物如尼 群地平、尼卡地平在未明顯降壓時(shí)即可改善腦血流，可減輕腦缺血及繼發(fā)性腦損害，對(duì)腦水腫有預(yù)防和治療作用。3. 4對(duì)代謝效應(yīng)。嚴(yán)重高血壓大劑量應(yīng)用硝苯地平可發(fā)生低血鉀， 長(zhǎng)期應(yīng)用可增加腎排鈉，對(duì)血脂 無(wú)明顯影響。偶有報(bào)道，維拉帕米、地爾硫卓及硝苯地平在劑量較大或糖耐量下 降的患者升高血糖，但缺乏充分的依據(jù)。3. 5改善組織血流的作用。鈣拮抗劑抑制血小板聚集主要是由于改善了血管內(nèi)皮功能，使NOPGI合成增加，另外與鈣拮抗劑改變血小板內(nèi)鈣離子的重新分布，抑制T XB合成有關(guān)。3. 6腎保護(hù)作用。鈣拮抗劑能降低腎血

9、管阻力，增加腎血流量（RBF）、腎小球?yàn)V過(guò)率，降低腎 血管阻力及血肌酐。它對(duì)腎小球前、后阻力血管可能均有擴(kuò)張作用，從而降低腎 小球高濾過(guò)，同時(shí)由于腎血管擴(kuò)張，RBF增加，有助于抑制腎素生成、減輕腎 單位的損傷，從而限制腎硬化的發(fā)展，保護(hù)腎功能。目前主要限于長(zhǎng)效鈣離子拮 抗劑，如伊拉地平、安洛地平等。3. 7抑制內(nèi)分泌腺的作用。如抑制垂體后葉分泌催產(chǎn)索較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，等。還能抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素， 具有微弱的非待異性抗交感作用。 鈣拮抗劑可以用來(lái)調(diào)整內(nèi)分泌的水平。3. 8對(duì)癲癇發(fā)作的影響。癲癇發(fā)作時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加，鈣通道激活閾值降低。而鈣拮抗劑能降低細(xì)胞內(nèi)

10、鈣含量，從而發(fā)揮抗癲癇作用，并且L型鈣通道阻滯劑能夠改善兒童期癲癇發(fā)作導(dǎo)致的腦損傷的不良。3. 9神經(jīng)保護(hù)作用.細(xì)胞內(nèi)鈣超載在缺血性神經(jīng)損傷中起重要的作用。CCB 可以抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流，減輕缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善缺血區(qū)血流和代謝。3. 10其他作用舒張非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。3. 11長(zhǎng)效CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化作用強(qiáng)大?？箘?dòng)脈硬化作用的機(jī)制可能是：(1)血管舒張：C C B通過(guò)阻滯細(xì)胞膜上的鈣離子通道而減少鈣離子內(nèi)流，引 起血管擴(kuò)張。CCB對(duì)冠狀動(dòng)脈和腦血管的擴(kuò)張作用遠(yuǎn)大于其他血管，血管口徑越 小，其舒張作用越明顯，當(dāng)血管處于痙攣狀態(tài)時(shí)，這種舒張作用更明顯。 改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌增

11、生的作用：長(zhǎng)效 CCB對(duì)內(nèi)皮有明顯保護(hù)作用， 它可以使高血壓患者對(duì)乙酰膽堿(Ach)和NO合成酶抑制劑LNMM的血管反應(yīng)正常 化，高血壓患者血管平滑肌增生引起血管壁增厚， 是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管狹 窄的重要因素，鈣離子起到促PDGFALL和內(nèi)皮素介導(dǎo)的促增殖作用。因此，CCB 能夠減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，逆轉(zhuǎn)高血壓的血管中層肥厚，使中層/血管腔的比 值下降。(3)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷對(duì)抗動(dòng)脈硬化。動(dòng)脈內(nèi)鈣離子的超負(fù)荷是動(dòng)脈粥樣硬化 形成的重要因素之一。但是鈣離子拮抗劑能否使斑塊“穩(wěn)定”，鈣離子拮抗劑使 斑塊“穩(wěn)定”的機(jī)制是否和AC E抑制劑完全不同還有待進(jìn)一步研究。.4鈣離子拮抗劑的藥物相互作用

12、目前高血壓患者的總體控制率仍不理想，遭遇到了單藥控制率不足60%的瓶頸 狀況。高血壓并不僅是血液動(dòng)力學(xué)異常疾病，往往同時(shí)伴有脂肪代謝、糖代謝紊 亂和心、腦、腎等器官的不良重塑。因此，臨床上常需要應(yīng)用以長(zhǎng)效的二氫 為 基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案來(lái)達(dá)到整體治療效果。CCB)- (DHP吡啶類鈣離子拮抗劑.4. 1鈣離子拮抗劑與其他降壓藥物合用國(guó)內(nèi)外的一線抗高血壓藥物主要有鈣離子拮抗劑、利尿劑、B-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素n受體阻斷劑等幾大類，長(zhǎng)效dhp -CC B和其他幾類降壓藥物幾乎能聯(lián)合使用。目前認(rèn)為比較合理的配伍為：鈣離子拮抗劑與B -受體阻滯劑；鈣離子拮抗劑與 血管緊張素轉(zhuǎn)化

13、酶抑制劑。若降壓療效不滿意，可根據(jù)患者的病情適當(dāng)添加別的 降壓藥物。以長(zhǎng)效DHP - CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，并不否認(rèn)根據(jù)降壓藥物 的適應(yīng)證選擇其他聯(lián)合治療方案，例如利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血 管緊張素受體阻斷劑適用于高血壓合并心力衰竭，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+ 血管緊張素n受體阻斷劑適用于高血壓合并糖尿病腎病。 不同作用機(jī)制的降壓 藥物聯(lián)合應(yīng)用多數(shù)能起到協(xié)同降壓作用，還可以使兩種藥物的用量均減少，相互 抵制某些不良反應(yīng)。4. 2鈣離子拮抗劑與其他藥物的相互作用一些藥物可能會(huì)影響鈣離子拮抗劑的降壓療效，如利福平、苯巴比妥、糖皮質(zhì)激 素等可以加強(qiáng)肝藥酶的活性而降低鈣離子拮抗劑的降壓療

14、效；另一方面，鈣離子拮抗劑在與胺碘酮、西咪替丁、紅霉素等合用時(shí)可使前者的清除率減慢，從而延長(zhǎng)其降壓療效。氨氯地平與地高辛、西咪替丁之間無(wú)藥物相互作用，腎功能受損或老年患者不需要調(diào)整劑量。非DHPs鈣離子拮抗劑和地高辛、奎尼丁、 磺酰類藥物等合用，會(huì)增加后者的血漿藥物濃度，故應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整給藥萬(wàn)案5鈣離子拮抗劑的不良反應(yīng)5 . 1水腫水腫為鈣離子拮抗劑的常見(jiàn)副作用，多發(fā)生于踝部，但亦可發(fā)生于手部。常靜坐 工作的患者容易發(fā)生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴(kuò)張血管作 用有關(guān)。血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管壓力增高， 從而加速血管內(nèi)液體濾出、組織 間液增加，導(dǎo)致外周水腫。處理方法：減少劑量、

15、停用藥物或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物， 給予利尿劑治療可減輕。5 . 2反射性心動(dòng)過(guò)速ACEI二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可引起交感神經(jīng)活性上升，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速，類藥物對(duì)交感神經(jīng)的抑制效應(yīng)有助于減低二氫吡啶類對(duì)交感神經(jīng)的激活作用，合用不會(huì)導(dǎo)致直立性低血壓B受體阻滯劑可防止二氫吡啶類鈣離子拮抗劑引起的 心動(dòng)過(guò)速和交感神經(jīng)活化，美托洛爾可拮抗硝苯地平引起的心率加快， 使心率維 持在正常范圍。5 . 3神經(jīng)系統(tǒng)副作用神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)副作用為頭痛、頭暈。有學(xué)者應(yīng)用B受體阻滯劑美托洛爾對(duì)抗硝 苯地平引起的頭痛、頭暈取得良好效果。5 . 2便秘常見(jiàn)于苯烷胺類鈣拮抗劑，如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見(jiàn)于硫氮卓酮。為 藥物影響腸

16、道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致， 為鈣拮抗劑比較常見(jiàn)的副作用，可以同 時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕癥狀，必要時(shí)換用其他藥物。其發(fā)生程度與所用劑量 成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長(zhǎng)期使用過(guò)程可逐漸減輕。5 . 3頭痛、顏面潮紅、多尿?yàn)樗幬锏臄U(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)， 經(jīng)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，癥狀可以減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，可以 換用另一類的降血壓藥物。5 . 4心動(dòng)過(guò)速或心悸常見(jiàn)于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴(kuò)張所致的反射性心動(dòng)加速的臨床表現(xiàn)。 臨 床應(yīng)用較大劑量時(shí)易于發(fā)生。與B受體阻滯劑合用能控制該類不良反應(yīng)， 但應(yīng)該 注意的是應(yīng)避免將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與B受體阻滯劑合用， 以免加重或誘 發(fā)對(duì)心臟的抑制作用。5 . 5體位性低血壓并非很常見(jiàn)，主要在與其他降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生， 多發(fā)生于老年患者。囑患者 用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)緩慢，可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)降低藥物 劑量。5. 6抑制心肌收縮力多見(jiàn)于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療