非諾貝特對(duì)高甘油三酯血癥患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用及機(jī)制探討

1、非諾貝特對(duì)高甘油三酯血癥患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用及機(jī)制探討    【關(guān)鍵詞】  非諾貝特【摘要】  目的  研究顯示非諾貝特可改善高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能，這種作用主要?dú)w功于其調(diào)脂作用。近年來(lái)其調(diào)脂外作用是研究的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)旨在探討在高甘油三酯血癥的患者，非諾貝特是否可通過(guò)抗氧化和抗炎癥作用誘導(dǎo)類(lèi)似的血管內(nèi)皮保護(hù)作用。方法  本試驗(yàn)選擇健康對(duì)照20例和單純高甘油三酯血癥患者24例，后者接受非諾貝特（200mg/d）治療8周，觀察治療前后血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（FMD）的變化，以及血清中血脂水平、NO、丙二醛（MDA）

2、、腫瘤壞死因子（TNF-）的變化。結(jié)果  與對(duì)照組相比，高甘油三酯血癥患者血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能明顯下降，NO生成減少，MDA、TNF-水平明顯升高，非諾貝特治療8周后明顯改善血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能，增加NO的生成，降低MDA、TNF-水平。結(jié)論  結(jié)果提示非諾貝特誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮保護(hù)作用與激動(dòng)PPAR受體調(diào)脂、抗氧化和抗感染反應(yīng)有關(guān)?！娟P(guān)鍵詞】  非諾貝特；過(guò)氧化物酶體增生物激活受體；高甘油三酯血癥；腫瘤壞死因子；丙二醛；一氧化氮Effect of fenofibrate on endothelial function in hypertriglyceridemi

3、c patients【Abstract】  Objective  Studies have demonstrated that fenofibrate, a ligand of peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR), attenuated the impairment of endothelial function in hyperlipidemic individuals. Although the beneficial effects of fenofibrate were primarily attrib

4、uted to its lipid-regulating effects, much attention was paid to its no-lipid-regulating actions. Methods  20 healthy controls and 24 hypertriglyceridemic subjects to receive fenofibrate treatment (200mg/d)were mecruited in the present study. Serum levels of nitric oxide (NO), malondialdehyde (

5、MDA) and tumor necrosis factor-(TNF-) were measured. Endothelial function assessed by flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery was performed. Results  Compared with control, serum levels of MDA and TNF- were markedly elevated, and the level of NO was significantly reduced, concomitan

6、tly with impaired endothelium-dependent vasodilation in individuals with hypertriglyceridemia. 8-week treatment with fenofibrate significantly reduced the elevated levels of MDA and TNF-, attenuated the decreased level of NO and improved endothelial function. Conclusions  These results suggest

7、that the beneficial effect of fenofibrate on the endothelium in hypertriglyceridemic individuals may be related to lipid-regulating effect, antioxidant and anti-inflammatory actions via activating PPAR receptor.【Key words】  fenofibrate;peroxisome proliferator-activated receptor- ;hypertriglycer

8、idemia;tumor necrosis factor-;malondialdehyde;nitric oxide    循證醫(yī)學(xué)證實(shí)高甘油三酯（TG），尤其是合并低高密度脂蛋白（HDL）是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低TG水平，升高HDL可明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化（AS）患者的預(yù)后。非諾貝特為第2代苯氧芳酸類(lèi)藥物，臨床上廣泛應(yīng)用于高脂血癥的患者。有文獻(xiàn)報(bào)道非諾貝特能明顯改善高脂血癥患者血管的內(nèi)皮功能1，其內(nèi)皮保護(hù)作用主要與其調(diào)脂作用有關(guān)，但其非調(diào)脂作用也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。研究顯示非諾貝特是過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferat

9、or-activated receptor，PPAR）配體，可通過(guò)激活PPAR受體起到抗氧化和抗感染作用2。本實(shí)驗(yàn)旨在探討在高甘油三酯血癥的患者，非諾貝特是否可誘導(dǎo)類(lèi)似的血管內(nèi)皮保護(hù)，并進(jìn)一步探討其保護(hù)作用是否與其抗氧化和抗感染作用有關(guān)。1  材料與方法1.1  主要藥品和試劑  微?；侵Z貝特（商品名：力平之）系法國(guó)利博福尼制藥公司產(chǎn)品；NO、MDA試劑盒購(gòu)自南京聚力生物有限公司；TNF-試劑盒購(gòu)自北京東亞免疫技術(shù)研究所。1.2  研究對(duì)象  入選高甘油三酯血癥患者24例，甘油三酯水平1.7mmol/L，總膽固醇水平5.2mmol/L，未經(jīng)調(diào)

10、脂治療，排除糖尿病，甲亢，腎病綜合征或腎功能不全（Cr150mol/L），阻塞性肝膽疾病或酗酒者，活動(dòng)性肝病或肝功能不全者（轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素2倍正常值），高血壓，冠心病，精神病及其他系統(tǒng)性疾病史。對(duì)貝特類(lèi)藥物過(guò)敏者，孕婦，哺乳期婦女均不入選。入選患者接受力平之（200mg/d）治療8周，不使用其他調(diào)脂、消炎、抗氧化藥物。對(duì)照組20例，為我院門(mén)診健康體檢者，無(wú)心、肝、腎、肺、糖尿病和自身免疫疾病。所有病例無(wú)長(zhǎng)期吸煙、飲酒嗜好；體格檢查和肝、腎功能、血糖、透視、腹部B超等檢查均正常。1.3  血標(biāo)本采集和處理  禁食、禁煙、禁酒至少12h，于次日上午采集空腹靜脈血5ml，300

11、0r/min離心15min，分離血清置-20冰箱保存待測(cè)。采血前血糖、血脂、肝腎功能采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。1.4  血清NO和MDA水平的測(cè)定  由于NO在血中的半衰期很短（1min)，釋放后很快轉(zhuǎn)變成代謝產(chǎn)物NO-2和NO-3，以鎘粉將NO-3還原成NO-2，NO-2通過(guò)Griess重氮化反應(yīng)生成有色化合物，用722分光光度計(jì)540nm處測(cè)定，然后根據(jù)公式計(jì)算出NO-2含量以此來(lái)間接反應(yīng)血清中NO濃度。過(guò)氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物中的MDA可與硫代巴比妥酸結(jié)合，形成紅色產(chǎn)物，在532nm處有最大吸收峰，根據(jù)公式計(jì)算出血清中MDA含量。1.5  血清TNF-含量的測(cè)定&

12、#160; 取100l血清，嚴(yán)格按照試劑盒的要求，采用放射免疫法測(cè)定TNF-含量，標(biāo)記TNF和待測(cè)樣品中的TNF競(jìng)爭(zhēng)性地與特異性的抗TNF抗體結(jié)合，通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)物中的放射性來(lái)反應(yīng)樣品中的TNF含量。1.6  血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能檢測(cè)  參考Park方法3檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)徑（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）：采用彩色多普勒超聲診斷儀和7.0MHz線陣探頭，用二維超聲成像掃描肱動(dòng)脈。檢測(cè)當(dāng)日上午患者禁食、禁煙、禁酒、停藥、休息10min以后，取平臥位，右上肢外展15°，將血管超聲線陣探頭放在患者右側(cè)肘窩上215cm處，對(duì)肱動(dòng)脈進(jìn)行縱向掃描，探查深度為4cm，同步顯示心電圖，測(cè)量靜息時(shí)的肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑d0（心電圖R波出現(xiàn)時(shí)）。反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的測(cè)定：取袖帶放置在右前臂（被測(cè)血管遠(yuǎn)端）充氣加壓至250mmHg后，維持4.5min后迅速放氣，測(cè)量放氣后6090s時(shí)的肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑d1。上述每個(gè)指標(biāo)均連續(xù)測(cè)量