MHRA OOS調(diào)查譯文

1、第1頁Out Of Specification Investigations.OOS調(diào)查MHRA：英國藥品和健康產(chǎn)品管理局第2頁怎么使用OOS調(diào)查流程圖？導(dǎo)航：這個(gè)文件使用幻燈片瀏覽。點(diǎn)擊流程圖幻燈片里這些帶有粗邊的工藝步驟框，會(huì)帶你到一個(gè)新的幻燈片有更詳細(xì)的有關(guān)步驟。每走一步都有鏈接返回到瀏覽幻燈片。這將向上滑動(dòng)。這將下滑到下一張幻燈片第3頁實(shí)驗(yàn)室分析符合要求的 超標(biāo)結(jié)果/超趨勢結(jié)果 階段Ia 調(diào)查 階段Ib 調(diào)查 生產(chǎn)調(diào)查 階段Il 調(diào)查 階段Ill 調(diào)查產(chǎn)品影響評估 批量處理第4頁實(shí)驗(yàn)室分析OOS/OOT典型結(jié)果調(diào)查必須在以下情況中：-批次放行檢驗(yàn)和原材料的檢驗(yàn)。-過程控制測試：如果數(shù)據(jù)

2、用于批量計(jì)算/決定，以及檔案和分析證書。-對成品和或原料藥銷售批次的穩(wěn)定性研究，正在進(jìn)行/跟進(jìn)的穩(wěn)定（無壓力測試）-先前放行的在OOS調(diào)查中作為參考樣品的批次，顯示出有OOS或可疑結(jié)果。-臨床試驗(yàn)批次。所有溶液和試劑必須被保留，直到所有數(shù)據(jù)都被第二個(gè)人確定為是在已定義的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。藥典對特定的測試的附加分析有具體的標(biāo)準(zhǔn)（即S1，S2和S3測試的溶解級(jí)規(guī)范； 20個(gè)附加試驗(yàn)的劑量均勻度單位規(guī)范；無菌檢測）。然而，如果樣品測試標(biāo)準(zhǔn)通常是第一級(jí)的測試，以及一個(gè)樣品必須在新的水平測試，這應(yīng)該是它沒有按照正常的發(fā)展趨勢進(jìn)行調(diào)查。當(dāng)努力達(dá)到生產(chǎn)過程的終點(diǎn)即生產(chǎn)過程的調(diào)整（如PH值，粘度）時(shí)，OOS過程

3、不適用于過程測試。并進(jìn)行可變參數(shù)的研究，檢查變化（工藝驗(yàn)證中的可變參數(shù)）的影響。第5頁OOS/ OOT結(jié)果OOS結(jié)果-測試的結(jié)果不符合預(yù)先規(guī)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（例如，提出申請，藥物主文件，經(jīng)核準(zhǔn)的營銷提交，或官方藥典或內(nèi)部驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）。-測試結(jié)果超出了藥典或公司文件規(guī)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（即，原料規(guī)格，過程中/最終產(chǎn)品測試等）。超趨勢（OOT）結(jié)果-通常是一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)果，不遵循預(yù)期的趨勢，無論是與其他批次的穩(wěn)定性或相對于先前穩(wěn)定性研究收集的結(jié)果相比較。然而起始原料和過程樣品的趨勢也可能產(chǎn)生趨勢外的數(shù)據(jù)。其結(jié)果不一定是OOS，但看起來并不像一個(gè)典型的數(shù)據(jù)點(diǎn)。應(yīng)考慮環(huán)境的趨勢分析，如可行的和非可行的數(shù)據(jù)（行動(dòng)限制

4、或警告限趨勢）非典型/異常/反常的結(jié)果 - 結(jié)果還是在規(guī)定范圍內(nèi)，但卻是非預(yù)期的，可疑的，不規(guī)則的，不正常的或異常。例子將是展現(xiàn)非預(yù)期的色譜峰，穩(wěn)定性測試點(diǎn)非預(yù)期的結(jié)果等。第6頁階段Ia 調(diào)查明顯的錯(cuò)誤 沒有發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤文件和糾正 初始階段Ib 實(shí)無效的結(jié)果 驗(yàn)室研究 沒有進(jìn)一步調(diào)查的要求第7頁階段Ia 調(diào)查定義：調(diào)查是為了確定是否由于外部環(huán)境造成了清晰明顯的錯(cuò)誤，例如電源故障或分析員在產(chǎn)生數(shù)據(jù)之前已檢測到的錯(cuò)誤如溢出樣品，將否定進(jìn)行階段Ib調(diào)查的要求。對于微生物分析，調(diào)查可能是在分析完成后進(jìn)行，以及在讀取樣本期間審查。可以預(yù)計(jì)這些問題的趨勢，即使實(shí)驗(yàn)室調(diào)查Ib或II沒有被提出。第8頁階段Ia 調(diào)

5、查-明顯的錯(cuò)誤例如：計(jì)算錯(cuò)誤- 分析員和管理者審核，初次和日期校正。停電-分析員和管理者記錄這個(gè)事件，在所有相關(guān)的分析文件標(biāo)注為“停電；重復(fù)分析”。設(shè)備故障-分析員和管理者記錄這個(gè)事件，通過相關(guān)維修記錄標(biāo)注“設(shè)備故障；重復(fù)分析”。測試錯(cuò)誤例如，溢出的樣品，樣品的不完全轉(zhuǎn)移；分析員必須立即記錄。對于微生物，可能生長在平板上而不是在所測試的樣品區(qū)域，陰性或陽性控制著失敗。不正確的儀器參數(shù)例如在錯(cuò)誤的波長設(shè)置檢測器，分析員和管理者記錄這個(gè)事件，在所有相關(guān)的分析文件上標(biāo)注為“不正確的儀器參數(shù)；重復(fù)分析”。 如果沒有錯(cuò)誤被指出，并且上述條件都沒遇到，那么階段IB的調(diào)查必須發(fā)生。第9頁階段IB調(diào)查分析師和

6、主管的調(diào)查未指明原因或錯(cuò)誤的 指明原因（根本原證據(jù)仍然不清楚 因確定）聯(lián)系：- 生產(chǎn)/QA/合同 測試數(shù)據(jù)無效 產(chǎn)生CAPA委托方/ MAH/ QP 重復(fù)分析 記錄結(jié)果 階段二 調(diào)查 結(jié)束調(diào)查第10頁階段 Ib調(diào)查 定義規(guī)范一個(gè)規(guī)范定義為一系列試驗(yàn)，涉及分析程序，和適當(dāng)?shù)尿?yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)是數(shù)值限度，范圍，或描述測試的其他標(biāo)準(zhǔn)。它建立了一套藥物物質(zhì)、藥物產(chǎn)品或在其生產(chǎn)的其他階段的材料應(yīng)符合被認(rèn)為是可以接受的預(yù)期用途的標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)范”是指藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品，當(dāng)按照所列出的分析方法進(jìn)行測試時(shí)，將符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是至關(guān)重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，被制造商提出并論證，以及經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)。監(jiān)管批準(zhǔn)的規(guī)范 - 出

7、廠檢驗(yàn)規(guī)范。如果沒有已經(jīng)建立的出廠規(guī)范，則內(nèi)部規(guī)范成為出廠規(guī)范。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) - 數(shù)值限制，范圍或分析程序驗(yàn)收結(jié)果的其他合適的措施，藥物物質(zhì)或藥物產(chǎn)品或其生產(chǎn)其他階段的材料都應(yīng)滿足其要求。內(nèi)部規(guī)范 - 也是監(jiān)管規(guī)定范圍內(nèi)的行動(dòng)限制。第11頁指明原因-獲得OOS或異常結(jié)果的一個(gè)確定的理由。未指明原因-當(dāng)原因不明。無效的測試 - 當(dāng)調(diào)查已經(jīng)明確了指明原因，這個(gè)測試被認(rèn)為是無效的。報(bào)告的結(jié)果-是最終的分析結(jié)果。這個(gè)結(jié)果從原始樣本開始，是適當(dāng)?shù)亩x在書面批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法中，并從這種方法的完整的執(zhí)行中推斷出的。警告級(jí)別或趨勢波動(dòng)-如果兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)的樣品超過警告限（警告），或如果計(jì)數(shù)不斷增長，或已識(shí)別的相同生

8、物，在短期內(nèi)被確定。應(yīng)該考慮將這些結(jié)果作為行為水平的偏離。第12頁階段 Ib調(diào)查 后續(xù)定義假設(shè)/調(diào)查測試-是指幫助確認(rèn)或者排除在檢驗(yàn)中可能產(chǎn)生的一切可能根源的檢驗(yàn)：例如，包括進(jìn)一步檢驗(yàn)關(guān)于樣品的篩選，降解/提?。粷撛诘脑O(shè)備故障等等。多個(gè)假設(shè)可以探索。第13頁分析員和管理者的調(diào)查階段Ib的調(diào)查 -分析員和主管使用實(shí)驗(yàn)室調(diào)查清單所進(jìn)行的初步調(diào)查。聯(lián)系生產(chǎn)/合同委托方/QP /MAH為宜。對于微生物分析，在可能的情況下，一旦可疑的結(jié)果被確定，確保試驗(yàn)失敗的所有相關(guān)項(xiàng)被保留，如其他環(huán)境的平板、稀釋液、產(chǎn)品的安瓿/小瓶、溫度數(shù)據(jù)、自動(dòng)吸液管、試劑-培養(yǎng)基。沒有牽連的環(huán)境試驗(yàn)平板應(yīng)在調(diào)查完成之后摧毀。分析

9、員和主管的調(diào)查應(yīng)僅限于數(shù)據(jù)/設(shè)備/分析審核在分析員和主管調(diào)查完成后，一旦僅為支持該次調(diào)查測驗(yàn)的假設(shè)方案被記錄，重新測量便可以開始。這個(gè)最初的假設(shè)測試可以包括原來的工作儲(chǔ)備溶液，但不應(yīng)該包含原始樣品的另一個(gè)制備樣（見：重新測試）。第14頁分析員和管理者的調(diào)查續(xù)該清單可能沒有包含一切，但應(yīng)該是一個(gè)涵蓋了任何實(shí)驗(yàn)室調(diào)查都需被包含的相關(guān)領(lǐng)域的很好的指南：-遵循正確的測試方法，如版本號(hào)。-測試正確的樣本（S）（檢查標(biāo)簽是源于正確的地方）。-保持樣品的完整性，正確的容器和產(chǎn)銷監(jiān)管鏈（以防有不尋常的事件或問題發(fā)生）。-在使用前如何存放樣品的容器。-遵循正確的抽樣程序，如版本號(hào)。-測試/重新測試過程中發(fā)生了樣

10、品污染的可能性的評估（例如樣品敞開在空氣中或無人值守）。-試驗(yàn)中使用的所有設(shè)備都在校準(zhǔn)日期內(nèi)。-審查設(shè)備記錄簿。-在分析中使用適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。-標(biāo)準(zhǔn)（S）和/或控制（S）按預(yù)期執(zhí)行。-符合系統(tǒng)適用性條件（在分析之前和分析期間）。-使用正確的、干凈的玻璃器皿。-使用正確的吸液管/容量瓶量。-應(yīng)用正確規(guī)范。第15頁分析員和管理者的調(diào)查續(xù)-根據(jù)程序制備媒介/試劑。項(xiàng)目均在效期內(nèi)視覺檢查（固體和溶液）顯示正常或異常的表象-符合數(shù)據(jù)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)-分析員受過該檢測方法的培訓(xùn)。-面試分析員以評估正確的程序知識(shí)。-原始數(shù)據(jù)的檢查，包括色譜和光譜；任何反?；蚩梢傻姆寤驍?shù)據(jù)。-有關(guān)這個(gè)試驗(yàn)的以前的任何問題。-發(fā)生在測試時(shí)

11、的其他潛在干擾測試/活動(dòng)。-測試操作區(qū)域內(nèi)的任何環(huán)境溫度/濕度的問題。-審查同一分析員分析的其他批次的其他數(shù)據(jù)。-考慮測試的這批材料獲得的任何其他的OOS結(jié)果-方法驗(yàn)證評估。第16頁分析員和管理者的調(diào)查續(xù)微生物分析的其他注意事項(xiàng)：-分離株按預(yù)期位于-手套DAB標(biāo)志、SAS“凸起”、過濾膜等地方。-樣品介質(zhì)是完整的 - 即平板無裂紋。-同一時(shí)間進(jìn)行其它測試（或相關(guān)測試）時(shí)出現(xiàn)的污染情況，包括環(huán)境控制。-令人滿意的陰性和陽性對照。-使用正確的媒介/試劑。-完整的樣品（不泄露）-正確存放樣品（冷藏）-在測試前的正確時(shí)間內(nèi)保存樣品。-在使用前正確地存儲(chǔ)媒介/試劑-令人滿意的繁殖（培養(yǎng)）條件-讀取樣品時(shí)

12、拍照記錄（包括平板，革蘭氏染色和可能相關(guān)的其他任何東西）。第17頁第二階段調(diào)查偏差升級(jí)/故障調(diào)查 開展實(shí)驗(yàn)室故障調(diào)查生產(chǎn)調(diào)查指明的原因 未指明的原因 批處理 1919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919191919第18頁第二階

13、段開展故障調(diào)查依據(jù)批準(zhǔn)的方案執(zhí)行調(diào)查（假設(shè)檢驗(yàn)）獲得的OOS結(jié)果 未指明的原因 指明的原因確認(rèn)為OOS 報(bào)告所有結(jié)果 初始結(jié)果無效不需復(fù)驗(yàn) 批處理報(bào)告復(fù)驗(yàn)結(jié)果 產(chǎn)生 CAPA第三階段調(diào)查 影響評估/批處理第19頁未知原因未指明的原因假設(shè)檢驗(yàn) 取平均值復(fù)驗(yàn) 離群值測試重新取樣穩(wěn)定性微生物第20頁第三階段調(diào)查如果該批不合格，則仍需進(jìn)行調(diào)查。明確：其他批次或產(chǎn)品是否受影響。糾偏和預(yù)防措施的鑒定和實(shí)施。第21頁第二階段調(diào)查第二階段調(diào)查當(dāng)階段一的調(diào)查沒有查明實(shí)驗(yàn)室的錯(cuò)誤時(shí)開展。第二階段的調(diào)查是由書面批準(zhǔn)的反對假設(shè)的指令。在進(jìn)一步對生產(chǎn)調(diào)查之前，應(yīng)該先確認(rèn)是否有生產(chǎn)上固定原因存在的可能。如果還沒有通知合同

14、委托方/MAH/QP（按照TA中責(zé)任），則應(yīng)該告知他們同一生產(chǎn)現(xiàn)場的產(chǎn)品和質(zhì)量。當(dāng)考慮進(jìn)行附加檢驗(yàn)時(shí)，重要的是使用預(yù)定義的復(fù)驗(yàn)計(jì)劃，其包括由另一位分析人員進(jìn)行操作而不是最初的操作者。進(jìn)行復(fù)驗(yàn)的第二位分析人員至少應(yīng)該在此項(xiàng)目上具備最初分析人員的經(jīng)驗(yàn)和資格。通過相關(guān)分析人員使用同樣的技術(shù)，調(diào)查確認(rèn)是分析人員的錯(cuò)誤，應(yīng)該進(jìn)行復(fù)查。第22頁第二階段調(diào)查定義假設(shè)/調(diào)查檢驗(yàn)：是指幫助確認(rèn)或者排除在檢驗(yàn)中可能產(chǎn)生的一切可能根源的檢驗(yàn)：例如，包括進(jìn)一步檢驗(yàn)關(guān)于樣品的篩選，降解/提?。粷撛诘脑O(shè)備故障等等。多個(gè)假設(shè)可以探索。復(fù)驗(yàn)：使用原始樣品的合成物再次進(jìn)行測試，if it has not been compro

15、mised and/or is still available. If not, a new sample will如果它沒有被破壞或仍然是可用的。如果不是，則需使用新的樣品。重采樣：當(dāng)遇到剩余的原始樣品合成物的材料不充足時(shí)，或者需要證明原始樣品的完整性時(shí)，在可能的情況下使用原來容器中的新樣品。最可能的原因：科學(xué)地判斷，確認(rèn)結(jié)果是實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)。第23頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因假設(shè)檢驗(yàn)（適用于a階段和階段）應(yīng)該作為a階段的部分開始進(jìn)行，如果發(fā)現(xiàn)未指明原因，則需繼續(xù)開展。在調(diào)查檢驗(yàn)發(fā)起前，檢驗(yàn)的描述應(yīng)該是書面的，并經(jīng)過了QA/合同委托方/QA或與其相當(dāng)?shù)娜说呐鷾?zhǔn)。描述必須完全記錄：對被調(diào)查

16、根源檢驗(yàn)的假設(shè)需要檢驗(yàn)的樣品檢驗(yàn)的確切執(zhí)行數(shù)據(jù)的評價(jià)這個(gè)假設(shè)的檢驗(yàn)可以從最初準(zhǔn)備工作的重新測量中繼續(xù)開展。調(diào)查檢驗(yàn)可能不會(huì)代替最初可疑的分析結(jié)果，而僅是用來確認(rèn)或者排除一個(gè)可能的原因。第24頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因如果未指明的原因可以解釋在生產(chǎn)調(diào)查或?qū)嶒?yàn)的故障調(diào)查中鑒別出來的結(jié)果，那么應(yīng)該考慮進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。調(diào)查的部分可能涉及復(fù)驗(yàn)原始樣品的一部分。復(fù)驗(yàn)：檢驗(yàn)原始樣品，而不是不同的樣品。可以是來自于最初出現(xiàn)問題的同一樣品的第二份樣。如果留下的原始樣本數(shù)量不足以進(jìn)行進(jìn)一步的檢驗(yàn)，那么獲取一個(gè)重采樣的過程必須討論，并由QA/合同委托方/與QA相當(dāng)?shù)娜伺鷾?zhǔn)。獲取重采樣的過程應(yīng)該記在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查中。

17、復(fù)驗(yàn)的決定應(yīng)基于合理科學(xué)的判斷。檢驗(yàn)計(jì)劃必須在批準(zhǔn)后才能重新測試。復(fù)驗(yàn)的最小數(shù)量應(yīng)記錄在過程中，并依據(jù)可靠的科學(xué)原則。任何關(guān)于RSD的統(tǒng)計(jì)回顧和重復(fù)性應(yīng)與方法驗(yàn)證過程中獲得的值（精度，精密，中間精密度）協(xié)調(diào)。復(fù)驗(yàn)的次數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上應(yīng)是有效的；文件建議是5，7或者9。在可能的情況下，復(fù)驗(yàn)應(yīng)該由不同的分析人員進(jìn)行。第二個(gè)分析人員至少應(yīng)該具備最初分析人員的經(jīng)驗(yàn)和資格。第25頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因平均值：平均值的有效性取決于樣品及其目的。使用平均值能provide more accurate results. For example, in the case of microbiologi

18、cal assays, the提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。例如，在微生物檢測的情況下，由于微生物學(xué)檢測系統(tǒng)的固有的可變性use of averages because of the innate variability of the microbiological test system. The使用平均法。威爾斯個(gè)人的kinetic scan of individual wells, or endotoxin data from a number of consecutive動(dòng)態(tài)掃描，或從許多內(nèi)毒素測量的連續(xù)數(shù)據(jù)measurements, or with HPLC consecutive replic

19、ate injections from the same preparation，或源于同一制備的高效液相色譜法的連續(xù)進(jìn)樣 (the determination is considered one test and one result), however, unexpected variation（計(jì)算被認(rèn)為是一次試驗(yàn)一個(gè)結(jié)果），然而，重復(fù)測定結(jié)果中出現(xiàn)的異常的變化in replicate determinations should trigger investigation and documentation requirements.應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和記錄。當(dāng)檢驗(yàn)是用來測量產(chǎn)品的變異性時(shí)，不能

20、使用平均值。例如，粉末混合的均勻度或制劑含量的均勻度。依賴于平均值有隱藏個(gè)體間測試結(jié)果的變化的缺點(diǎn)results. For this reason, all individual test results should normally be reported as。因?yàn)檫@個(gè)原因，所有個(gè)人測試結(jié)果通常應(yīng)該報(bào)告為separate values. Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test單獨(dú)的值。當(dāng)單獨(dú)測試的平均值在檢驗(yàn)方法中被合理地指定，一個(gè)單一的平均結(jié)果可作為最終的測試結(jié)果。在某些情況下，a

21、 statistical treatment of the variability of results is reported. For example, in a test for報(bào)告結(jié)果的可變性需要統(tǒng)計(jì)處理。例如，在一個(gè)dosage form content uniformity, the standard deviation (or relative standard deviation) is制劑含量均勻度的測試中，標(biāo)準(zhǔn)偏差（或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）被報(bào)告為個(gè)別單位劑量的試驗(yàn)結(jié)果。第26頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因平均值續(xù)：在OOS調(diào)查期間執(zhí)行的額外測試中，取原始測試結(jié)果的平均值使得

22、調(diào)查和額外的復(fù)驗(yàn)或重新取樣的結(jié)果不合適，因?yàn)樗[藏了個(gè)別結(jié)果之間的變化。當(dāng)有些結(jié)果是OOS偏差，而其他結(jié)果是在規(guī)范內(nèi)的時(shí)候，依靠這些數(shù)據(jù)的平均值尤其受誤導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)室提供所有個(gè)別的評估結(jié)果和QA（合同者/ QP）的考慮是至關(guān)重要的。 所有的測試結(jié)果都應(yīng)該符合規(guī)范(注:每一批必須按配方制造，其目的是提供至少是100%已貼標(biāo)簽的或已確定的大量活性成分。)求平均值必須在檢驗(yàn)方法中規(guī)定。在使用平均值時(shí)，考慮95%置信區(qū)間(CL95%)會(huì)顯示其變化。第27頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因平均值續(xù)：在使用平均值時(shí)，考慮95%置信區(qū)間(CL95%)會(huì)顯示其變化。置信區(qū)間計(jì)算公式：CL =樣本均值±

23、t95%樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差/n t:從表中查得 n:樣品數(shù)量 表：n t95%2 12.713 4.304 3.185 2.786 2.577 2.4510 2.2620 2.09120 1.98 1.96第28頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因重新取樣：應(yīng)該要很少發(fā)生！如果留下的原始樣本數(shù)量不足以進(jìn)行進(jìn)一步的檢驗(yàn)，那么獲取一個(gè)重采樣的過程必須討論，并由QA/合同委托方/與QA相當(dāng)?shù)娜伺鷾?zhǔn)。獲取重采樣的過程應(yīng)該記在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查中。重采樣應(yīng)該用與最初樣品相同的合格的方法操作。然而，如果調(diào)查確定初始取樣方法是錯(cuò)誤，應(yīng)該發(fā)展、授權(quán)、記錄一個(gè)新的準(zhǔn)確的抽樣方法。它包括收集同一批次樣品中的新樣品。當(dāng)原始樣品不

24、具備該批次的代表性或者在制備中存在記錄的/跟蹤的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，應(yīng)該重采樣。證據(jù)表明樣品被破壞或無效。采取重新取樣必須要有健全科學(xué)的理由。第29頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因離群值測試：一個(gè)異常值可能起因于規(guī)定測試方法中出現(xiàn)的偏差，也可能是樣品變化的結(jié)果。寧愿假定異常值出現(xiàn)的原因是被測樣品固有的可變性，也不能假定其在測試過程中是錯(cuò)誤的。離群值測試結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析可以作為調(diào)查和分析的一部分。然而，對于已驗(yàn)證的相對差異較小的化學(xué)測試和均勻的樣本，它不能用來證明數(shù)據(jù)的舍棄。雖然OOS指導(dǎo)不是直接用于生物測定分析，但它可以作為調(diào)查的起點(diǎn)。概略如BP，PhEur和 USP，提供關(guān)于這些類型的異常值分析的

25、指導(dǎo)。第30頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因微生物調(diào)查：由于須在分析后12周才會(huì)有結(jié)果出來，而該批次在幾周后就已經(jīng)生產(chǎn)出來，所以這是很難執(zhí)行的。仔細(xì)評估試驗(yàn)條件和確定樣品/產(chǎn)品/生產(chǎn)區(qū)域的邊界是很重要的。如果不能確定可疑結(jié)果的邊界，也就很難確認(rèn)一個(gè)或更多批次是否受影響。實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)需要深入調(diào)查。調(diào)查應(yīng)寫明假設(shè)和鑒定任務(wù)的負(fù)責(zé)人。是預(yù)期的生物類型，確定其可能的來源有可能發(fā)現(xiàn)是在哪里嗎？回顧媒介房間里的準(zhǔn)備或事先購買的物品，供應(yīng)商歷史，滅菌歷史。使用的設(shè)備/工具驗(yàn)證、維護(hù)和清潔狀態(tài)。測試區(qū)域和支持區(qū)域的評估區(qū)/環(huán)境趨勢。第31頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因微生物調(diào)查續(xù)：測試環(huán)境的清潔和維

26、護(hù)。使用的消毒劑使用適當(dāng)?shù)母驹蚍治?，集體研討所有可能性。很可能不僅是一個(gè)根源。回顧根據(jù)任何新的信息采取的決定和行為。不要由于微生物結(jié)果的可變性而限制了調(diào)查特定的批次，應(yīng)該是更廣泛的審查歷史結(jié)果和趨勢不尋常的事件應(yīng)被包括在內(nèi)去理解潛在影響。重復(fù)分析樣品(剩下的樣品)；重新測試或重新取樣的理由任何鑒別可能需要在DNA/RNA的水平（初始染菌的失?。┧行枰紤]的潛在污染的來源從樣品存儲(chǔ)到測試環(huán)境的流程。使用基于科學(xué)決策/理由和風(fēng)險(xiǎn)的分析。第32頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因微生物調(diào)查續(xù)：調(diào)查可能包括與生產(chǎn)隊(duì)伍緊密合作。在調(diào)查中，觀察污染發(fā)生的地方是有益的。在發(fā)生點(diǎn)詢問車間是如何進(jìn)行清洗，

27、完整性的測試，耐久性的檢查，材料的適用性的檢查和維護(hù)，也許會(huì)揭露可能的原因。有可能的話，直接與員工交流一些可能被錯(cuò)過的信息，即使不是從化學(xué)家/微生物學(xué)家的觀點(diǎn)出發(fā)。尋找其他的文檔，如涉及領(lǐng)域的偏差和工程通告（適用于實(shí)驗(yàn)室以及制造業(yè)）。趨勢可以有物種漂移，這可能也值得限制調(diào)查的類型。微生物的統(tǒng)計(jì)分析可以包括大量為零的結(jié)果，所以可能必須要使用回收率或類似的數(shù)據(jù)。如果樣品是無效的，剩余水平的保證需要被仔細(xì)考慮，他們的剩余信息是足夠的嗎？糾正措施可能適合一個(gè)以上的根源。第33頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因穩(wěn)定性O(shè)OS/OOT：OOS/OOT穩(wěn)定性情況應(yīng)該在可疑結(jié)果被發(fā)現(xiàn)時(shí)馬上升級(jí)。按照如上所述的

28、階段和階段開展調(diào)查。由于潛在的召回，OOS情況監(jiān)管機(jī)構(gòu)將會(huì)要求在發(fā)現(xiàn)的短時(shí)間內(nèi)就要告知。如果在任何穩(wěn)定區(qū)間發(fā)現(xiàn)有異常值，這些值預(yù)示著下一次測驗(yàn)間隔之前的測試結(jié)果可能是OOS，那么在下一次計(jì)劃的測試間隔之前需要制定額外的檢驗(yàn)計(jì)劃。這將有助于更好地確定合適的行為。OOS穩(wěn)定性應(yīng)該與產(chǎn)品召回程序聯(lián)系起來。OOT為了便于及時(shí)識(shí)別潛在的問題，并確保數(shù)據(jù)質(zhì)量，使用目標(biāo)（通常是統(tǒng)計(jì)）方法快速檢測潛在的OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是非常有利的。為了幫助確定一個(gè)適當(dāng)?shù)膰L試調(diào)查，OOT警報(bào)可以分為三個(gè)類別。OOT穩(wěn)定性警報(bào)被稱為：分析過程控制符合性警戒當(dāng)警報(bào)級(jí)別從分析級(jí)別提高到過程控制級(jí)別，再到符合性警戒，調(diào)查的深度應(yīng)該隨之增加。第34頁第二階段調(diào)查未知原因/未指明的原因穩(wěn)定性：符合性警戒定義了一種情形，在相同產(chǎn)品相同穩(wěn)定性研究（或其他研究）的截止日期之前，一個(gè)OOT結(jié)果暗示著可能性或者發(fā)生OOS偏差的可能性。OOS穩(wěn)定性應(yīng)該與產(chǎn)品召回程序聯(lián)系起來。識(shí)別OOT警報(bào)需要用到歷史數(shù)據(jù)。當(dāng)一個(gè)單獨(dú)的結(jié)果是異常的但在規(guī)范限制之內(nèi)（也就是說，外部正常的分析或者抽樣的差異和隨時(shí)間發(fā)生的正常變化），被觀察為分析警報(bào)。第35頁第三階段調(diào)查第三階段的調(diào)查應(yīng)該審查完整的生產(chǎn)調(diào)查，并將實(shí)驗(yàn)室調(diào)查與可疑的分析結(jié)果相結(jié)合，以及/或者將可能原因的方法驗(yàn)證與