腫瘤標志物(tumor markers,TM)的解析(臨床及影像醫(yī)生都該了解)

1、腫瘤標志物(tumor markers,TM的解析(臨床及影像醫(yī)生都該了解1978年NCI提出1979年確認并開始使用TM是表示腫瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物質(zhì)TM主要是指那些在血液、體液及組織中可檢測到的與腫瘤相關(guān)的物質(zhì),這些物質(zhì)達到一定的水平時能揭示某些腫瘤的存在。TM的臨床意義:(1診斷(2復發(fā)(3判斷療效(4預后常用腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP癌胚抗原(CEA糖類抗原(CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4ß2-微球蛋白(ß2-MG鐵蛋白(Ft細胞角質(zhì)素片段抗原21-1(CYFRA21-1神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE鱗狀上皮癌

2、相關(guān)抗原(SCC-Ag前列腺特異抗原(PSA前列腺酸性磷酸酶(PAP核基質(zhì)甲胎蛋白(AFPAFP 1963年腫瘤胎蛋白卵黃囊和肝細胞合成妊娠100天高峰出生后下降幾個月-1年內(nèi)降至正常水平參考值<20ng/ml(RIA法臨床意義:(1原發(fā)肝癌80% AFP>400ng/ml原發(fā)肝癌近20% AFP正常(2病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP<400ng/ml(3內(nèi)胚層癌、畸胎瘤、睪丸癌、卵巢癌、胃癌與其伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高(4婦女妊娠3個月后,AFP開始升高,7-8個月時達高峰,一般在400ng/ml以下,分娩后3周恢復正常妊娠期AFP異常升高,胎兒神經(jīng)管缺損、畸形?癌胚抗原(

3、CEACEA 1965年結(jié)腸癌血清中發(fā)現(xiàn)具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白最初被認為是結(jié)/直腸癌的特異性腫瘤標志物CEA在消化道外的腫瘤:肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等也存在。參考值:<15ng/ml(RIA法臨床意義:(1CEA升高主要見于結(jié)/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等,其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。(2肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高。(3癌癥越晚期,CEA越高,陽性率不高(4體積越大,CEA越高(5轉(zhuǎn)移者,CEA高(6腺癌敏感,其次是鱗癌和低分化癌,分化程度越高陽性率越高(7正常人吸煙者CE

4、A升高(8癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高糖類抗原50(CA501983年廣譜腫瘤標志物參考值<20U/ml臨床意義:(1肝、肺、胃、結(jié)/直腸、胰腺、膽囊、腎、子宮、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等(2肺炎、腎炎、胰腺炎、結(jié)腸炎等某些感染性疾病血清CA50升高(3某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現(xiàn)象。糖類抗原125(CA125CA125 1983年卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠,+骨髓瘤雜交=單克隆抗體OC125 OC125識別的抗原為CA125參考值<35U/ml臨床意義:(1卵巢癌血清CA125升高,陽性率61.4%;治療有效CA12

5、5下降;復發(fā)CA125升高先于癥狀;CA125是判斷療效和復發(fā)的良好指標。(2其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率。宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌43%胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結(jié)/直腸癌34% 乳腺癌40%(3其他非惡性腫瘤,也有不同程度的升高,但陽性率較低;如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等(4在許多良性和惡性胸、腹水中發(fā)現(xiàn)CA125升高(5早期妊娠,也有CA125升高糖類抗原15-3(CA15-31980s,對乳腺癌的診斷和治療隨訪有一定價值,但在乳腺癌的早期敏感性較低是其不足 參考值<28U/ml臨床意義:(1乳腺癌患者CA15-3升高,乳腺癌初期的

6、敏感性60%乳腺癌晚期的敏感性80%CA15-3對乳腺癌的療效觀察、預后判斷,復發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷有重要價值(2其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如:肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等(3肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病,陽性率一般<10%糖類抗原19-9(CA19-91979年胚胎期間的胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織也存在這種抗原,但正常人組織中含量甚微。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標,對監(jiān)測病情變化和復發(fā)有很大意義。參考值<37U/ml臨床意義:(1胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌,CA19-9明顯升高,尤其胰腺癌晚期的陽

7、性率可達75%,是重要的輔助診斷指標,但早期診斷價值不大。(2胃癌的陽性率50%結(jié)/直腸癌的陽性率60%肝癌的陽性率65%(3其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如:乳腺癌、卵巢癌、肺癌等(4某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高,如:急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等(5CA19-9的檢測對上述腫瘤的療效觀察、預后判斷、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷均有重要意義。糖類抗原242(C A242血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高在小細胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關(guān),與療效有關(guān)對腺癌的檢出率CA242高于CEA,兩者聯(lián)合檢測會提高腫瘤檢測的敏感性參考值:<12U/ml臨床意義:(1

8、胰腺癌、膽管癌CA242的陽性率高達88%-100%(2肺腺癌陽性率76%直腸腺癌陽性率79%食管和乳腺癌陽性率為62%小細胞肺癌的陽性率為50%肺鱗癌的陽性率為9%(3假陽性率較低,只有5%糖類抗原72-4(CA72-4CA72-4 1981年參考值:<6U/ml臨床意義:(1胃癌的陽性率65-70%,有轉(zhuǎn)移者更高(2結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率(3CA72-4還可作為治療后隨訪的指標以及復發(fā)和預后的判斷貝塔-2-微球蛋白(貝塔-2-MG貝塔-2-MG 1968年在腎小管病變患者尿中分離而獲得的。貝塔-2-MG是構(gòu)成細胞膜上組織相容性抗原(HLA的一部

9、分,在正常細胞新陳代謝中與HLA分離后釋放入血。貝塔-2-MG起源于人體間質(zhì)、上皮細胞和造血系統(tǒng)的正常細胞以及惡性腫瘤細胞參考值:<2.5mg/L臨床意義:(1急、慢性單核細胞和慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)/直腸癌、肺癌、乳腺癌等血清貝塔-2-MG升高;(2腎小球疾病血清貝塔2-微球蛋白(貝塔-2-MG升高,腎小管病變尿貝塔2-微球蛋白(貝塔-2-MG升高;(3免疫性疾病血清貝塔2-微球蛋白(貝塔-2-MG升高鐵蛋白(Ft鐵蛋白(Ft1937年分離得到的含鐵蛋白質(zhì)生理作用:具有強大的結(jié)合和儲備鐵的能力由人體網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞分泌,人體內(nèi)的2/3的鐵在肝、脾、骨髓和

10、腸黏膜細胞中某些腫瘤細胞也可合成并釋放鐵蛋白鐵蛋白(Ft的含量能反映肝臟儲鐵量和體內(nèi)儲鐵總量參考值:男性20-280 ug/L女性12-145 ug/L臨床意義:(1肝癌、肺癌、膽管癌、胰頭癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系腫瘤、腦腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高(2輸血或鐵劑治療SF升高(3再障、溶血性貧血、地中海貧血SF升高(4原發(fā)性含鐵血黃素沉積癥SF升高(5結(jié)締組織病SF升高(6各種肝臟疾病及慢性腎衰SF升高(7感染性疾病SF升高(8腦脊液Ft的測定有助于腦部疾病的診斷(9缺鐵性貧血SF下降細胞角質(zhì)素片段抗原21-1(CYFRA21-1血清CYFRA2

11、1-1是指細胞角蛋白19的片段(CK19,角蛋白是構(gòu)成細胞骨架的一種中間絲狀物。CK19主要分布在單層上皮細胞,如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜、輸尿管及肺泡上皮。 參考值:<3.3 ug/L臨床意義:(1鱗狀上皮細胞癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌、肺癌、腺癌、小細胞肺癌,轉(zhuǎn)移性肺癌血清CYFRA21-1升高(2子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌血清CYFRA21-1升高(3血清CYFRA21-1值與腫瘤的進展程度和組織分型相關(guān)神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSENSE是神經(jīng)母細胞瘤的腫瘤標志物NSE也是小細胞肺癌最敏感、最特異的腫瘤標志物參考值<15 ug/L

12、臨床意義:(1小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測效果、復發(fā)(2神經(jīng)母細胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復發(fā)等(3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NSE升高如:嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等鱗狀上皮癌相關(guān)抗原(SCC-Ag1977年子宮頸鱗狀細胞癌中獲得參考值:<2.5 ug/L臨床意義:(1SCC-Ag在子宮頸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌等各種鱗癌中升高子宮頸癌的陽性率80%肺鱗癌的陽性率46.5%食道癌的陽性率31%監(jiān)測療效、復發(fā)、轉(zhuǎn)移、預后等(2肝炎、肝硬化、肺炎、腎衰、結(jié)核等,有一定的SCC-Ag陽性率前列腺特異抗原(PSA1973年P(guān)SA存在于前列腺上皮細胞的胞漿中參考值:<35

13、歲<1.6 ug/L36-45歲<2.0 ug/L46-55歲<3.1 ug/L56-66歲<5.4 ug/L臨床意義:PSA是目前廣泛應用于前列腺癌的腫瘤標志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生,是組織特異性抗原,而非癌特異抗原。良性前列腺增生癥(BPH時,血清PSA可增高;小型前列腺癌時PSA可無明顯增高,即血清PSA在前列腺癌診斷中的敏感性和特異性仍有待提高。目前常把總PSA的閾值定為4.0 ug/L,采用相關(guān)指標來改善PSA的特異性。如: PSA密度(PSAD移行區(qū)PSA密度(PSA-TZ游離和結(jié)合PSA分別測定PSA產(chǎn)生速率(PSAV分齡PSA參考值良

14、性前列腺增生相關(guān)性PSA(BPSA前列腺特異性膜抗原(PSMA綜合評價指數(shù)(IPCa前列腺特異抗原(PSAPSA的分齡參考值雖然婦女沒有前列腺器官,PSA也存在于幾種女性組織和體液中,具有臨床應用價值。PSA 陽性乳腺癌患者治愈率較高。乳頭溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危險性。(1前列腺癌血清PSA升高,陽性率在50%-80%(2前列腺增生、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病也可見血清PSA升高良性前列腺增生血清中游離PSA的比例是顯著增高的。前列腺特異抗原(PSA(3PSA水平隨年齡的增加而增加,一般以每年0.04ug/L的速度遞增。(4PSA水平與前列腺的體積有關(guān),但兩者并不具有相關(guān)性。

15、(5有關(guān)前列腺損傷的各種檢查均可引起PSA的明顯升高。前列腺酸性磷酸酶(PAPPAP是前列腺分泌的唯一酶類參考值:<2.5ug/L l 臨床意義： （1）前列腺癌血清 PAP 升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預后的重要指標。 （2）前列腺炎和前列腺增生 PAP 也有一定程度的增高。 核基質(zhì) l 核基質(zhì)（NM）是指間期細胞核經(jīng)非離子去垢劑、高鹽抽提及核酸酶消化等處理，依次去 除胞核脂質(zhì)、可溶性組蛋白及染色質(zhì)后的參與亞核結(jié)構(gòu)。 l 核基質(zhì)對染色質(zhì)的組成、DNA 復制、轉(zhuǎn)錄及基因表達等具有重要調(diào)控作用。 l 核基質(zhì)蛋白（NMPs）具有組織細胞特異性及腫瘤相關(guān)性。 l 前列腺癌、乳腺癌、結(jié)

16、腸癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、骨肉瘤、肝細胞癌、腎癌、膀胱癌 等腫瘤均有 NMPs 的變化。 胃癌的實驗室診斷 l 肺癌、胃癌 l 目前缺乏特異性的血清學診斷方法。血清學診斷多采用多指標的聯(lián)合測定，進行綜合判 斷 l 常用于診斷胃癌的標志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、組織多肽抗 原等 l 單一標志物的應用 陽性率>60%的 TM：CEA、CA724、CA19-9、 ß2-MG、CA50、胃癌抗原 其余 TM 的陽性率<50% 除 CA72-4和胃癌抗原外，其他特異性差 單獨作為胃癌的診斷、鑒別診斷、療效

17、及預后評估的指標尚難滿足臨床應用的要求，聯(lián) 合檢測能提高胃癌的檢出率，可達80%以上。 l 多項 TM 的聯(lián)合檢測 聯(lián)合檢測 檢出胃癌的陽性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4% CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四種 TM 聯(lián)合檢測為最佳組合，必要時可增加

18、檢測 CA19-9，以其中兩種陽性即判為 陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學檢查即可診斷。 腸癌的實驗室診斷 l 腸癌是嚴重威脅人類健康的一種疾病，近年發(fā)病率逐年上升。 l 大腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方國家居惡性腫瘤死亡率的第二位， 中國的第五位。 l 常用的診斷結(jié)/直腸癌的 TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 ß2-MG SF 等 l 單一 TM 的應用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% ß2-MG 60% CA24-2 50% l 多項 TM 的聯(lián)合檢測 CEA+CA50+C

19、A19-9 其中兩種陽性即判為陽性，或其中一種為陽性，結(jié)合影象學檢查即可診斷。 肝癌的實驗室診斷 l 肝細胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生 存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。 l 單一 TM 的應用 AFP 的特異性和敏感性較高 ，可高達85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72% l 多項 TM 的聯(lián)合檢測 AFP+AIF+AFU 聯(lián)合測定可使肝癌的檢出高達96%以上，若結(jié)合影象學檢查即可明確診 斷。 肺癌的實驗室診斷 l 肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡

20、性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對化療、 放療不敏感。 l 常用的與肺癌有關(guān)的 TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG 等 l 單一 TM 的應用 l 多項 TM 的聯(lián)合檢測 無法確定病理類型時： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鱗癌：CYFRA21-1 SCC 大細胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CYFRA21-1 CEA 支氣管肺癌：A