CSCO阿帕替尼治療胃癌臨床應(yīng)用專家共識ppt課件

1、阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識解讀CSCO抗腫瘤藥物安全管理專家委員會提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會* 【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，

2、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗，共同討論，多次修改，最終形成了本共識，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應(yīng)用； 安全管理*秦叔逵，李 進(jìn) 執(zhí)筆胃癌是全球性常見腫瘤CA Cancer J Clin最新發(fā)表的2

3、012年癌癥統(tǒng)計報告胃癌：n 2012年全球新發(fā)95.2萬例n 東亞地區(qū)最多見男 女Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Availabl

4、e from: , accessed on day/month/yearp 中國是胃癌發(fā)病率最高的國家之一 全球每年新增952,000病例 其中，亞洲占73.5%，而中國占47% 中國的胃癌具有三大特點：“晚，難，差”p 好發(fā)部位： 胃竇部是最常見的發(fā)病部位 胃食管結(jié)合部有升高的趨勢中國胃癌高發(fā)難治IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColore ctumOesophagusCorpus uteriCervix uteriProstateLeukaemiaOvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladderA

5、SR(W) rate per 100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagusBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W) rate per 100,000胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率第6位 死亡率第4位我國：發(fā)病率第2位 死亡率第3位GLOBOCAN 2012 (IARC)GLOBOCAN 2012 (IARC)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用聚焦中國,形勢嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（W

6、HO）公布的全球癌癥報告2014中國胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均全球的40%n 中國年新發(fā)胃癌病例超過42萬例n 發(fā)病率22.7/10萬；死亡率17.9/10萬，均居第3位n 65%-70%的胃癌患者就診時已是中晚期，5年生存率僅27.4%全國腫瘤登記中心公布的全國腫瘤登記中心公布的2015年中國腫瘤登記年報年中國腫瘤登記年報1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2015 年中國腫瘤登記年報. AJCC分期中國美國日本Ia93.7%78%95%Ib80.2%58%86%II65.7

7、%34%71%IIIa44.8%20%59%IIIb23.1%8%35%IV10.8%7%17%總的5年生存百分率40%28%61.4%胃癌的5年生存率胃癌的分期與預(yù)后NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015). 二線后二線后 空白空白 藥物 ？ 方案 ？治療現(xiàn)狀 盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案化療靶向治療免疫治療最佳支持 理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展 生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接

8、受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物胃癌二線治療失敗后的抉擇1中國胃癌領(lǐng)域?qū)＜?中國胃癌患者1. 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見2. 胃癌診療規(guī)范(2011年版) 沒有陽性數(shù)據(jù)沒有陽性數(shù)據(jù) 臨床需求沒臨床需求沒 有滿足有滿足仍在試驗階段仍在試驗階段新的重要選擇抗VEGF/VEGFR治療：雷莫蘆單抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib抗HER-2治療：曲妥珠單抗Trastuzumab抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦）系列臨床研究業(yè)已充分證明：阿帕替尼

9、用于國人晚期胃癌三線及三線以上治療是有效和安全的。II期研究III期研究p 新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑p 2014年11月獲得CFDA批準(zhǔn)作為1.1類新藥上市阿帕替尼的作用機(jī)制靶點VEGFR2血管生成抑制劑獲批指南推薦 雷莫蘆單抗（大分子）FDANCCN二線方案 阿帕替尼（小分子）CFDA值得期待同期研發(fā)的針對VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制劑阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mg po qdC：阿帕替尼425 mg po bidA：安慰劑po qdR推薦阿帕替尼期臨床研究劑量為： 8

10、50 mg qd6.383.713.03.21.4ORR(%)mPFS(月) 主要終點指標(biāo)：PFS 次要終點指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS）Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.0主要終點：OS次要終點：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究mOS(月)mPFS(月)ORR(%)DCR(%)生活質(zhì)量評分安慰劑4.71.808.79-阿帕替尼6.52.62.8442.05-兩藥比較延長mOS 1.8月HR降低30%P0.0001P=0.1695P0.05疾病進(jìn)展或二線及以上

11、化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd安慰劑850mg qd隨訪至死亡R全分析集（FAS）數(shù)據(jù)符合終止標(biāo)準(zhǔn)Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結(jié)p 期和期臨床研究中： 不良事件（AE）的類型和發(fā)生率基本一致； 與已上市的其他同類藥物相類似，未出現(xiàn)非預(yù)期的AE。p 常見的AE，包括： 白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降； 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。p 可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)： 多數(shù)不良反應(yīng)通過劑量下調(diào)、暫停給藥及對癥處理，

12、可以控制和逆轉(zhuǎn)。提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg推薦劑量：850mg， 1次/日+餐后半小時服用（每日服藥時間,應(yīng)盡可能相同）溫開水送服p 注意事項：認(rèn)真閱讀說明書，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說明書阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級不良反級不良反應(yīng)，暫停用應(yīng)，暫停用藥藥,待恢復(fù)至待恢復(fù)至 1級；下調(diào)級；下調(diào)至至750 mg 1/2級不良級不良反應(yīng)反應(yīng),維持原維持原劑量水平劑量水平850mg第一次第一次劑量劑量調(diào)整調(diào)整850mg qdp 如果劑量調(diào)整至250mg后患

13、者仍不能耐受， 則應(yīng)暫?；蚪K止用 3/4級不良反級不良反應(yīng)，暫停用應(yīng)，暫停用藥藥,待恢復(fù)至待恢復(fù)至 1級；下調(diào)級；下調(diào)至至500mg1/2級不良反級不良反應(yīng)應(yīng),維持原劑維持原劑量水平量水平750mg第二次第二次劑量劑量調(diào)整調(diào)整3/4級不良反級不良反應(yīng)，暫停用應(yīng)，暫停用藥藥,下調(diào)至下調(diào)至250mg1/2級不良反級不良反應(yīng)應(yīng),維持原劑維持原劑量水平量水平500mg第三次第三次劑量劑量調(diào)整調(diào)整l 體力狀態(tài)評分ECOG2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500 mg qd開始服藥，12 周后再酌情增加劑量。建議建議500 mg 起起1-2周后耐受

14、良好者耐受良好者升劑量至升劑量至 750mg1/2級不良反應(yīng)者級不良反應(yīng)者維持維持 500mg3/4級不良反應(yīng)者級不良反應(yīng)者降至降至 250mg個體化采用起始劑量考慮安全性和依從性，考慮安全性和依從性，符合以下條件者，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始推薦使用低劑量起始不良反應(yīng)概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率）包括：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）非血液學(xué)毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共識建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量

15、注：a第1次劑量調(diào)整為750mg qd，第2次劑量調(diào)整為500mg qd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用藥。分類NCI分級劑量調(diào)整原則血液學(xué)不良反應(yīng)12級維持原劑量水平34級暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到1級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥a非血液學(xué)不良反應(yīng)12級維持原劑量水平34級暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到1級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥a一般不良反應(yīng)p 乏力： 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。 阿帕替尼II/期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94，其中34級乏力的發(fā)生率為2.69。l 對于12級乏力，無需劑量調(diào)整；34級乏力，則需進(jìn)行積極對癥處理和劑量調(diào)整。Kol

16、lmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)p腹瀉：通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。阿帕替尼II/期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31，其中34級腹瀉發(fā)生率為1.35。l對于12級腹瀉，一般無需調(diào)整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于34級腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營養(yǎng)；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時需要適當(dāng)降低阿

17、帕替尼的劑量。Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54.特別關(guān)注的不良反應(yīng)高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFRR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas

18、 N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一 般通過應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。高血壓高血壓導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞/血小血小板分泌板分泌NO/PGI2血管密度異常血管密度異常（小血管及毛（小血管及毛細(xì)血管）細(xì)血管）血管僵硬血管僵硬內(nèi)皮素功能內(nèi)皮素功能紊亂紊亂高血壓高血壓 抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確 晚期腫瘤患者心理、精

19、神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素高血壓高血壓1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.美國NCI推薦：監(jiān)測血壓應(yīng)該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程明確基線血壓明確基線血壓治療前保持血壓穩(wěn)定和盡可能保持血壓穩(wěn)定和盡可能140/90mmHg治療初期的治療初

20、期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓周內(nèi)，每日監(jiān)測血壓治療中高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓 (902期輕度GFR下降，伴腎臟損害GFR:60893期中度GFR下降GFR:30594期重度GFR下降GFR:15295期腎衰竭GFR15或透析蛋白尿蛋白尿美國慢性腎功能不全（CKD）分期 腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測； 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼； 定期檢查患者的尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時尿蛋白定量 之后每4周檢查1 次； 發(fā)生蛋白尿時，要及時就醫(yī)。National Kidney Foundation. Am J

21、 Kidney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266.阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議分級定義防治建議1級尿蛋白（+）或24小時尿蛋白定量3.4g暫停服用阿帕替尼；請腎臟內(nèi)科專科醫(yī)師會診；進(jìn)行藥物干預(yù)； 蛋白尿恢復(fù)至2 級后，可降低劑量服用阿帕替尼；如果2 次減量后仍發(fā)生3級蛋白尿，則應(yīng)永久終止阿帕替尼治療蛋白尿蛋白尿蛋白尿分級標(biāo)準(zhǔn)(CI-CTC AE 4.0)和防治建議 基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一手足皮膚反應(yīng)(HFSR)發(fā)生率總體27.35%3級7.62%4

22、級未見阿帕替尼/期臨床研究中HFSR的發(fā)生率HFSRHFSRp 阿帕替尼引起的HFSR的特征: 發(fā)生率與同類藥物相似； 多在服藥后23周發(fā)生，通常為輕中度； 支持對癥治療?？蓽p輕或緩解。1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003.p防治建議：l教育患者在服用阿帕替尼期間應(yīng)該避免手掌和足底的機(jī)械性損傷和摩擦。手足都應(yīng)避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來保護(hù)皮膚；避免進(jìn)食辛辣、刺激性食物。l如發(fā)生中度的H

23、FSR，可以采取一些必要的支持對癥治療，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔濕潤，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑；可局部外用去角質(zhì)化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、5%水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑等，必要時采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚；局部使用抗真菌或抗生素治療；適當(dāng)服用B 族維生素（B1、B6 和核黃素）以及塞來昔布等。l如果有過度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重；且足療后立即使用保濕軟膏。阿帕替尼相關(guān)HFSR 防治建議(1)HFSRHFSR1. Porta C, et al. Clin Exp Med, 2007, 7(4):

24、127-134.2. Manchen E, et al. J Support Oncol, 2011, 9(1):13-23.阿帕替尼相關(guān)HFSR 防治建議(2)分級定義防治建議1級輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活繼續(xù)服用阿帕替尼，一般無需劑量調(diào)整；癥狀初現(xiàn)時局部用藥治療2級皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛，影響日常生活和活動繼續(xù)服用阿帕替尼，可適當(dāng)調(diào)整劑量；局部用藥；口服族維生素和塞來昔布，可聯(lián)合抗炎癥或抗感染藥物3級重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限暫停服用阿帕替尼；鎮(zhèn)痛處理和局部用藥治療；聯(lián)合抗炎癥或抗感染用藥；如果癥狀緩解，可降低劑量服用阿帕替尼；如持續(xù)存在和加重，應(yīng)終止服用阿帕替尼HFSRHFSR手足皮膚反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(CI-CTC AE 4.0)和防治建議阿帕替尼未明顯增加出血傾向*一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生出血出血抗血管生成藥物可能引起出血的機(jī)制抗血管生成抗血管生成藥物藥物出血出血Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-