系統(tǒng)生物學(xué)-整合各種組學(xué)的信息和方法

1、系統(tǒng)生物學(xué)：整合各種組學(xué)的信息和方法姓名：王玉鋒學(xué)號(hào)：06102305020世紀(jì)生物學(xué)經(jīng)歷了由宏觀到微觀的發(fā)展過(guò)程，由形態(tài)、表型的描述逐步分解、細(xì) 化到生物體的各種分子及其功能的研究。70年代出現(xiàn)的基因工程技術(shù)極大地加速和擴(kuò)展了分子生物學(xué)的發(fā)展；90年代啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃是生命科學(xué)史上第一個(gè)大科學(xué)工程， 開(kāi)始了對(duì)生物全面、系統(tǒng)研究的探索；2003年已完成了人和各種模式生物體基因組的測(cè) 序，第一次揭示了人類的生命密碼。 人類基因組計(jì)劃和隨后發(fā)展的各種組學(xué)技術(shù)把生物學(xué) 帶入了系統(tǒng)科學(xué)的時(shí)代。系統(tǒng)生物學(xué)是在細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子 及其相互作用，并通過(guò)計(jì)算生物學(xué)

2、來(lái)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為。也就是說(shuō)， 系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特征的一種大科學(xué)。系統(tǒng)生物學(xué)將在基因組序列的基礎(chǔ)上完 成由生命密碼到生命過(guò)程的研究， 這是一個(gè)逐步整合的過(guò)程，由生物體內(nèi)各種分子的鑒別 及其相互作用的研究到途徑、網(wǎng)絡(luò)、模塊，最終完成整個(gè)生命活動(dòng)的路線圖。GenomicsLocal izomeTranscriptome Proteome interactome PhenomeOmic1 mapping approaches)Data integrationSyntheticbiologyModelingSystematic perturbationTRENDS r/j

3、Genetics借助于基因組和轉(zhuǎn)錄組的序列、 功能基因組和蛋白質(zhì)組的方法， 可以繪制特定有機(jī)體 的轉(zhuǎn)錄組圖、蛋白質(zhì)組圖、相互作用圖譜、表型組圖及所有轉(zhuǎn)錄物和蛋白的定位圖。這種 整合的組學(xué)信息可以幫助我們消除單種組學(xué)研究方法中帶來(lái)的假陽(yáng)性和假陰性，給出基因產(chǎn)物及其相互作用和關(guān)系的更好的功能性注釋，有利于相關(guān)的生物性假設(shè)的生成?；谶@ 些整合數(shù)據(jù)的計(jì)算學(xué)的方法可以模擬生物過(guò)程的進(jìn)程。系統(tǒng)生物學(xué)可以被看作是個(gè)種組學(xué)方法的整合、數(shù)據(jù)的整合、生物的系統(tǒng)化和模型化。系統(tǒng)生物學(xué)的特點(diǎn)：和以往系統(tǒng)科學(xué)研究復(fù)雜系統(tǒng)相比， 系統(tǒng)生物學(xué)的研究將更為復(fù)雜和困難。 非生物的復(fù)雜系統(tǒng)一般由相對(duì)簡(jiǎn)單的元件組合產(chǎn)生復(fù)雜的功能

4、和行為，而生物體是由大量結(jié)構(gòu)和功能不同的元件組成的復(fù)雜系統(tǒng)，并由這些元件選擇性和非線性的相互作用產(chǎn)生復(fù)雜的功能 和行為。因此，我們要建立多層次的組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，研究和鑒別生物體內(nèi)所有分子，研究 其功能和相互作用，在各種技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算生物學(xué)用數(shù)學(xué)語(yǔ) 言定量描述和預(yù)測(cè)生物學(xué)功能和生物體表型和行為。系統(tǒng)生物學(xué)也將使生物學(xué)研究發(fā)生結(jié)構(gòu)性的變化。長(zhǎng)期以來(lái)，生物學(xué)研究是在規(guī)模較小的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的，系統(tǒng)生物學(xué)研究將由各種組學(xué)組成的大科學(xué)工程和小型生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 有機(jī)結(jié)合實(shí)施的。系統(tǒng)生物學(xué)研究也將在更大范圍和更高層次進(jìn)行學(xué)科交叉和國(guó)際合作， 如人類基因組計(jì)劃、人類單體型圖譜計(jì)劃、人類表觀基

5、因組學(xué)計(jì)劃等。系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺(tái)：系統(tǒng)生物學(xué)的主要技術(shù)平臺(tái)為基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作 用組學(xué)和表型組學(xué)等?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)分別在DNA、mRNA、 蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物水平檢測(cè)和鑒別各種分子并研究其功能。相互作用組學(xué)系統(tǒng)研究各種分子間的相互作用，發(fā)現(xiàn)和鑒別分子機(jī)器、途徑和網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建類似集成電路的生物學(xué)模塊， 并在研究模塊的相互作用基礎(chǔ)上繪制生物體的相互作用圖譜。表型組學(xué)是生物體基因型和表型的橋梁，目前還僅在細(xì)胞水平開(kāi)展表型組學(xué)研究。計(jì)算生物學(xué)可分為知識(shí)發(fā)現(xiàn)和模擬分析兩部分。知識(shí)發(fā)現(xiàn)也稱為數(shù)據(jù)開(kāi)采，是從系統(tǒng) 生物學(xué)各個(gè)組學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和信息

6、中發(fā)現(xiàn)隱含在里面的規(guī)律并形成假設(shè)。模擬分析是用計(jì)算機(jī)驗(yàn)證所形成的假設(shè)，并對(duì)體內(nèi)、外的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，最終形成可 用于各種生物學(xué)研究和預(yù)測(cè)的虛擬系統(tǒng)。系統(tǒng)生物學(xué)的工作流程：系統(tǒng)生物學(xué)的基本工作流程有這樣四個(gè)階段。首先是對(duì)選定的某一生物系統(tǒng)的所有組分 進(jìn)行了解和確定，描繪出該系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，包括基因相互作用網(wǎng)絡(luò)和代謝途徑，以及細(xì)胞內(nèi) 和細(xì)胞間的作用機(jī)理，以此構(gòu)造出一個(gè)初步的系統(tǒng)模型。第二步是系統(tǒng)地改變被研究對(duì)象 的內(nèi)部組成成分（如基因突變）或外部生長(zhǎng)條件，然后觀測(cè)在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構(gòu) 所發(fā)生的相應(yīng)變化，包括基因表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)和相互作用、代謝途徑等的變化，并把得 到的有關(guān)信息進(jìn)行整合。第三步

7、是把通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預(yù)測(cè)的情況進(jìn)行比 較，并對(duì)初始模型進(jìn)行修訂。第四階段是根據(jù)修正后的模型的預(yù)測(cè)或假設(shè)，設(shè)定和實(shí)施新 的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)，重復(fù)第二步和第三步，不斷地通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行修訂和精 練。系統(tǒng)生物學(xué)的目標(biāo)就是要得到一個(gè)理想的模型，使其理論預(yù)測(cè)能夠反映出生物系統(tǒng)的 真實(shí)性。1. 系統(tǒng)生物學(xué)的靈魂一一整合首先，它要把系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構(gòu)成要素（基因、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等）整合在一起進(jìn)行研究。系統(tǒng)生物學(xué)研究所的第一篇研究論文，就是整合酵母的基因組分析 和蛋白質(zhì)組分析，研究酵母的代謝網(wǎng)絡(luò)。由于不同生物分子的研究難度不一樣，技術(shù)發(fā)展 程度不一樣，目前對(duì)它們的研究水平有較

8、大的差距。例如，基因組和基因表達(dá)方面的研究 已經(jīng)比較完善，而蛋白質(zhì)研究就較為困難，至于涉及生物小分子的代謝組分的研究就更不 成熟。其次，對(duì)于多細(xì)胞生物而言，系統(tǒng)生物學(xué)要實(shí)現(xiàn)從基因到細(xì)胞、到組織、到個(gè)體的各 個(gè)層次的整合?？茖W(xué)周刊系統(tǒng)生物學(xué)專集中一篇題為心臟的模型化一一從基因到細(xì)胞、 到整個(gè)器官”的論文，很好地體現(xiàn)了這種整合性。我們知道，系統(tǒng)科學(xué)的核心思想是：整體大于部分之和”；系統(tǒng)特性是不同組成部分、不同層次間相互作用而涌現(xiàn)”的新性質(zhì)。如何通過(guò)研究和整合去發(fā)現(xiàn)和理解涌現(xiàn)的系統(tǒng)性質(zhì)，是系統(tǒng)生物學(xué)面臨的一個(gè)帶根本性的 挑戰(zhàn)。整合性的第三層含義是指研究思路和方法的整合。經(jīng)典的分子生物學(xué)研究是一種垂直

9、 型的研究，即采用多種手段研究個(gè)別的基因和蛋白質(zhì)。首先是在DNA水平上尋找特定的基因，然后通過(guò)基因突變、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基礎(chǔ)上，研究 蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)的修飾以及蛋白質(zhì)間的相互作用等等?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué) 和其他各種 組學(xué)”則是水平型研究，即以單一的手段同時(shí)研究成千上萬(wàn)個(gè)基因或蛋白質(zhì)。 而系統(tǒng)生物學(xué)的特點(diǎn)，則是要把水平型研究和垂直型研究整合起來(lái)，成為一種三維”的研究。此外，系統(tǒng)生物學(xué)還是典型的多學(xué)科交叉研究，它需要生命科學(xué)、信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、 計(jì)算機(jī)科學(xué)等各種學(xué)科的共同參與。2. 系統(tǒng)生物學(xué)的基礎(chǔ)一一信息分子生物學(xué)時(shí)代，研究者們把生命視為一架精密的機(jī)器，由基因和

10、蛋白質(zhì)根據(jù)物理、 化學(xué)的規(guī)律來(lái)運(yùn)轉(zhuǎn)。在后基因組時(shí)代，科學(xué)家把生命視為信息的載體，一切特性都可以從 信息的流動(dòng)中得到實(shí)現(xiàn)。首先，生物學(xué)研究的核心基因組，是數(shù)字化的(digital)。因此生物學(xué)可以被完全破譯。其次，生命的數(shù)字化核心表現(xiàn)為兩大類型的信息， 第一類信息是指編碼蛋白質(zhì)的基因， 第二類信息是指控制基因行為的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。再次，生物信息是有等級(jí)次序的，而且沿著不同的層次流動(dòng)。一般說(shuō)來(lái)，生物信息以 這樣的方向進(jìn)行流動(dòng)：DNAmRNA蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)一細(xì)胞一器官一個(gè)體-群體。這里要注意的是，每個(gè)層次信息都對(duì)理解生命系統(tǒng)的運(yùn)行提供有用的視角。因此,系統(tǒng)生物學(xué)的重要任務(wù)就是要盡可能地獲得每個(gè)

11、層次的信息并將它們進(jìn)行整合。根據(jù)系統(tǒng)論的觀點(diǎn)，構(gòu)成系統(tǒng)的關(guān)鍵不是其組成的物質(zhì)，而是組成部分的相互作用或 部分之間的關(guān)系。這些相互作用或者關(guān)系，從本質(zhì)上說(shuō)就是信息。換一個(gè)角度來(lái)說(shuō)，生命 是遠(yuǎn)離平衡態(tài)的開(kāi)放系統(tǒng)，為了維持其有序性，生命系統(tǒng)必須不斷地與外部環(huán)境交換能量， 以抵消其熵增過(guò)程。生命系統(tǒng)是一個(gè)信息流的過(guò)程，系統(tǒng)生物學(xué)就是要研究并揭示這種信 息的運(yùn)行規(guī)律。3. 系統(tǒng)生物學(xué)的鑰匙干涉(perturbation)系統(tǒng)生物學(xué)一方面要了解生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成，另一方面是要揭示系統(tǒng)的行為方式。 相比之下，后一個(gè)任務(wù)更為重要。系統(tǒng)生物學(xué)研究的并非一種靜態(tài)的結(jié)構(gòu)，而是要在人為 控制的狀態(tài)下，揭示出特定的生命

12、系統(tǒng)在不同的條件下和不同的時(shí)間里具有什么樣的動(dòng)力學(xué)特征。凡是實(shí)驗(yàn)科學(xué)都有這樣一種特征：人為地設(shè)定某種或某些條件去作用于被實(shí)驗(yàn)的對(duì) 象，從而達(dá)到實(shí)驗(yàn)的目的。這種對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的人為影響就是干涉。傳統(tǒng)生物學(xué)采用非干涉 方法如形態(tài)觀察或分類研究生物體。 20 世紀(jì)形成的分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)生物學(xué)的特點(diǎn)就是， 科學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)利用各種手段干涉生物學(xué)材料，如通過(guò)誘導(dǎo)基因突變或修飾蛋白 質(zhì)，由此研究其性質(zhì)和功能。系統(tǒng)生物學(xué)同樣也是一門實(shí)驗(yàn)性科學(xué)，也離不開(kāi)干涉這一重 要的工具。系統(tǒng)生物學(xué)中干涉的特點(diǎn)有： 首先，干涉應(yīng)該是有系統(tǒng)性的。例如人為誘導(dǎo)基因突變，過(guò)去大多是隨機(jī)的；而在進(jìn) 行系統(tǒng)生物學(xué)研究時(shí)，應(yīng)該采用的是

13、定向的突變技術(shù)。其次，系統(tǒng)生物學(xué)需要高通量的干涉能力，如高通量的遺傳變異?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)能做 到在短時(shí)間內(nèi)， 把酵母的全部 6000 多個(gè)基因逐一進(jìn)行突變。 對(duì)于較為復(fù)雜的多細(xì)胞生物， 可以通過(guò) RNA 干涉新技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的基因定向突變。需要注意的是， 以測(cè)定基因組全序列或全部蛋白質(zhì)組成的基因組研究或蛋白質(zhì)組研究 等 “規(guī)模型大科學(xué) ”，并不屬于經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)科學(xué)。這類工作中并不需要干涉，其目標(biāo)只是把 系統(tǒng)的全部元素測(cè)定清楚， 以便得到一個(gè)含有所有信息的數(shù)據(jù)庫(kù)。 胡德把這種類型的研究 稱為 “發(fā)現(xiàn)的科學(xué) ”，而把上述依賴于干涉的實(shí)驗(yàn)科學(xué)稱為 “假設(shè)驅(qū)動(dòng)的科學(xué) ”，因?yàn)檫x擇干 涉就是在做出假設(shè)。

14、系統(tǒng)生物學(xué)不同于一般的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)就在于， 它既需要 “發(fā)現(xiàn)的科學(xué) ”， 也需要 “假設(shè)驅(qū)動(dòng)的科學(xué) ”。首先要選擇一種條件（干涉） ，然后利用 “發(fā)現(xiàn)的科學(xué) ”的方法， 對(duì)系統(tǒng)在該條件下的所有元素進(jìn)行測(cè)定和分析； 在此基礎(chǔ)上做出新的假設(shè)， 然后再利用 “發(fā) 現(xiàn)的科學(xué) ”研究手段進(jìn)行新研究。這兩種不同研究策略和方法的互動(dòng)和整合，是系統(tǒng)生物 學(xué)成功的保證。在注重這兩類研究手段的同時(shí)， 不應(yīng)該忽略系統(tǒng)生物學(xué)的另一個(gè)特點(diǎn) 對(duì)理論的依 賴和建立模型的需求。 建模過(guò)程貫穿在系統(tǒng)生物學(xué)研究的每一個(gè)階段。 離開(kāi)了數(shù)學(xué)和計(jì)算 機(jī)科學(xué)，就不會(huì)有系統(tǒng)生物學(xué)。系統(tǒng)生物學(xué)研究在破譯生命密碼和應(yīng)用方面都取得了較大進(jìn)展。 啤酒酵母是人類基因 組計(jì)劃中的一種模式生物， 模式生物的系統(tǒng)生物學(xué)研究將推動(dòng)更復(fù)雜系統(tǒng)的研究， 加速由 生命密碼到生命的研究進(jìn)程。系統(tǒng)生物學(xué)使生命科學(xué)由描述式的科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)槎棵枋龊皖A(yù)測(cè)的科學(xué)，已在預(yù)測(cè)醫(yī) 學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)中得到應(yīng)用， 如用代謝組學(xué)的生物指紋預(yù)測(cè)冠心病人的危險(xiǎn)程