佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室王淑秋

1、佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室醫(yī)學(xué)院病理生理教研室王淑秋王淑秋本本章章重重點點內(nèi)內(nèi)容容肝性腦病肝性腦病概念概念：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合癥：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合癥舉例：舉例：發(fā)生機(jī)制或?qū)W說發(fā)生機(jī)制或?qū)W說肝性腦病肝性腦病神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說學(xué)說目前新觀點目前新觀點高血氨高血氨肝性昏迷肝性昏迷 (hepatic coma)氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說氨氨上消化道出血上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白細(xì)菌分解蛋白-氨氨腸黏膜水腫腸黏膜水腫-腸功能腸功能-細(xì)菌生長細(xì)菌生長-氨氨腎功能腎功能-氮

2、質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥-氨氨肌肉產(chǎn)氨增加肌肉產(chǎn)氨增加產(chǎn)生產(chǎn)生清除能力清除能力氨氨氨氨腸道氨吸收腸道氨吸收對腦組織毒性作用對腦組織毒性作用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì) 抑制性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)NH3于于K+有競爭影響有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo)分布，抑制傳導(dǎo)NH3NH3NH3昏迷昏迷鳥氨酸循環(huán)底物缺失鳥氨酸循環(huán)底物缺失ATP不足不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：1.干擾腦組織的能量代謝干擾腦組織的能量代謝乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸

3、谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶）丙酮酸脫羧酶丙酮酸氧化脫羧丙酮酸氧化脫羧障礙障礙NADH減少減少-酮戊二酸減酮戊二酸減少少ATP消耗增加消耗增加氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說氨氨上消化道出血上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白細(xì)菌分解蛋白-氨氨腸黏膜水腫腸黏膜水腫-腸功能腸功能-細(xì)菌生長細(xì)菌生長-氨氨腎功能腎功能-氮質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥-氨氨肌肉產(chǎn)氨增加肌肉產(chǎn)氨增加產(chǎn)生產(chǎn)生清除能力清除能力氨氨氨氨腸道氨吸收腸道氨吸收對腦組織毒性作用對腦組織毒性作

4、用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì) 抑制性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)NH3于于K+有競爭影響有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo)分布，抑制傳導(dǎo)NH3NH3NH3昏迷昏迷鳥氨酸循環(huán)底物缺失鳥氨酸循環(huán)底物缺失ATP不足不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：1.干擾腦組織的能量代謝干擾腦組織的能量代謝乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A NADN

5、ADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶）丙酮酸脫羧酶氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說氨氨上消化道出血上消化道出血-細(xì)菌分解蛋白細(xì)菌分解蛋白-氨氨腸黏膜水腫腸黏膜水腫-腸功能腸功能-細(xì)菌生長細(xì)菌生長-氨氨腎功能腎功能-氮質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥-氨氨肌肉產(chǎn)氨增加肌肉產(chǎn)氨增加產(chǎn)生產(chǎn)生清除能力清除能力氨氨氨氨腸道氨吸收腸道氨吸收對腦組織毒性作用對腦組織毒性作用干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）干擾能量代謝（糖的生物氧化作用）興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì) 抑制性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)NH3于于K+有競爭影響有競爭影響Na/K分布，抑制傳導(dǎo)分布，抑制傳導(dǎo)NH3NH3NH3昏迷昏迷鳥氨酸循環(huán)底物缺失鳥氨

6、酸循環(huán)底物缺失ATP不足不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜正常離子轉(zhuǎn)運(yùn)干擾神經(jīng)細(xì)胞膜正常離子轉(zhuǎn)運(yùn):Na+K+NH3Na+-K+ATP 酶神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)缺K+NH3K+- _ - 靜息狀態(tài)下,EmK+靜息狀態(tài)下,|Em| |Em-Et|興奮性異常假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說腦干網(wǎng)狀上行腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)激活系統(tǒng)（激活大腦皮層激活大腦皮層）多神經(jīng)元交換、多突觸多神經(jīng)元交換、多突觸假性神經(jīng)假性神經(jīng)遞質(zhì)堆積遞質(zhì)堆積神經(jīng)沖動傳遞（神經(jīng)沖動傳遞（-）真性遞質(zhì)被真性遞質(zhì)被競爭性競爭性取代取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯乙醇胺（假）苯乙醇

7、胺（假）皮層皮層昏迷昏迷背景背景1970年發(fā)現(xiàn)左旋多年發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善肝昏迷巴可以改善肝昏迷結(jié)構(gòu)相似結(jié)構(gòu)相似腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌+蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)芳香族芳香族AA肝功能差肝功能差中樞系統(tǒng)中樞系統(tǒng)羥化羥化腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)大腦皮質(zhì)間腦間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)突觸突觸HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神

8、經(jīng)沖動傳遞發(fā)生假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙障礙次級神經(jīng)元興奮次級神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質(zhì)真性神經(jīng)遞質(zhì)突觸突觸次級神經(jīng)元無次級神經(jīng)元無法正常興奮法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體競爭結(jié)合受體突觸突觸NomalHepatic failure2. 假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病腦腦干干網(wǎng)網(wǎng)狀狀結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與覺覺醒醒不同感覺上行纖維不同感覺上行纖維維持與改變皮層的興奮狀態(tài)維持與改變皮層的興奮狀態(tài)氨基酸失衡學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說骨骼肌和脂肪對支鏈骨骼肌和脂肪對支鏈AA攝取、攝取、分解分解-支鏈支鏈AA蛋白分解代謝蛋白分解代謝-大量芳香族大量芳香族AA產(chǎn)生產(chǎn)生芳香芳香AA

9、肝功能差肝功能差芳香族芳香族AA轉(zhuǎn)化糖轉(zhuǎn)化糖受阻受阻-芳香芳香AA芳香芳香AA支鏈支鏈AA與支鏈與支鏈AA競爭入競爭入血血-腦屏障腦屏障假性遞質(zhì)假性遞質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)網(wǎng)狀系統(tǒng)昏迷昏迷問題：問題：1.去除假性遞質(zhì)仍昏迷、加入假性去除假性遞質(zhì)仍昏迷、加入假性遞質(zhì)不發(fā)生昏迷；遞質(zhì)不發(fā)生昏迷；2.給肝昏迷者輸注給肝昏迷者輸注BCAA，不好轉(zhuǎn)，不好轉(zhuǎn)胰島素胰島素/胰高素胰高素-分解代謝分解代謝中心論點中心論點胰島素胰島素胰島素胰島素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障礙肝功能障礙v門體側(cè)支循環(huán)門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)

10、假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA-氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說目前，此學(xué)說尚建立在動物實驗基礎(chǔ)上目前，此學(xué)說尚建立在動物實驗基礎(chǔ)上背景：背景：1980年在家兔肝性腦病發(fā)現(xiàn)血GABA高。后發(fā)現(xiàn)動物和人患者GABA受體增多。致病機(jī)制：致病機(jī)制：腸細(xì)菌合腸細(xì)菌合成成GABAGABA肝清除能力肝清除能力血腦屏障血腦屏障*突觸后膜突觸后膜GABA受體受體并結(jié)合并結(jié)合GABA*細(xì)胞外細(xì)胞外Cl-離子內(nèi)流離子內(nèi)流神經(jīng)原超極化神經(jīng)原超極化中樞中樞N系統(tǒng)抑制系統(tǒng)抑制昏迷昏迷突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)超極化狀態(tài)興奮性下降興奮性下降其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性

11、腦病發(fā)病中的作用其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確；肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確；基本傾向于上述四個致病機(jī)制；基本傾向于上述四個致病機(jī)制；各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是是高血氨高血氨的致病性非常重要。的致病性非常重要。氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說GABA學(xué)說學(xué)說高血氨高血氨胰高血糖素胰高血糖素-蛋白分解蛋白分解-AAA對應(yīng)地對應(yīng)地INS-肌肉脂肪攝取肌肉脂肪攝取BCAA-血漿血漿BCAA促進(jìn)腦內(nèi)中性促進(jìn)腦內(nèi)中性AA-假遞質(zhì)假遞質(zhì)

12、5-HT-真性遞質(zhì)受抑制真性遞質(zhì)受抑制血氨可以增強(qiáng)血氨可以增強(qiáng)GABA的神經(jīng)興奮抑制性的神經(jīng)興奮抑制性假性遞質(zhì)假性遞質(zhì)共同點共同點-氨氨 遞質(zhì)遞質(zhì)St肝性腦病的影響因素肝性腦病的影響因素 神經(jīng)毒質(zhì)：蛋白代謝產(chǎn)物神經(jīng)毒質(zhì)：蛋白代謝產(chǎn)物 誘因：缺氧、水電紊亂、酸堿失衡、使誘因：缺氧、水電紊亂、酸堿失衡、使血腦屏障通透性增強(qiáng)的因素、腦敏感性血腦屏障通透性增強(qiáng)的因素、腦敏感性增強(qiáng)（鎮(zhèn)靜劑）增強(qiáng)（鎮(zhèn)靜劑）肝硬化患者在失代肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭性腎功能衰竭及重癥肝炎所伴隨及重癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。的急性腎小管壞死。凡是同一凡是同一病因病因肝肝和腎同時和腎同時受

13、到損害受到損害的情況。的情況。肝性肝性功能性功能性腎衰竭腎衰竭肝性肝性器質(zhì)性器質(zhì)性腎衰竭腎衰竭特點特點： 多見于肝硬多見于肝硬化晚期，暴發(fā)性肝炎化晚期，暴發(fā)性肝炎少見；少見； 腎無器質(zhì)性病腎無器質(zhì)性病變，腎血流量變，腎血流量，GFR ，腎小管功能，腎小管功能正常；正常； 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：黃黃疸、肝脾腫大、低白疸、肝脾腫大、低白蛋白血癥、頑固性腹蛋白血癥、頑固性腹水，少尿、氮質(zhì)血癥，水，少尿、氮質(zhì)血癥，昏迷。昏迷。特點特點： 多見于急性多見于急性肝功能衰竭；肝功能衰竭； 主要主要病理變化是腎小管壞病理變化是腎小管壞死；死； 發(fā)病機(jī)制目前發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為主要是腸源性內(nèi)認(rèn)為主要是腸源性內(nèi)毒素血癥，另外與重毒素血癥，另外與重癥肝病的大失血等因癥肝病的大失血等因素有關(guān)。素有關(guān)。 腹水腹水 胃腸出