評(píng)價(jià)藥物安全性與有效性的主要指標(biāo)、藥理學(xué)依據(jù)及應(yīng)用

1、精選ppt1精選ppt2藥物有效性 主要指標(biāo)：消除半衰期 藥物消除半衰期(t1/2):是血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。其長(zhǎng)短可反應(yīng)體內(nèi)藥物消除速度。 生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間精選ppt3藥物的兩種消除方式 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物 單位時(shí)間消除藥量與濃單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比度成正比 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物 單位時(shí)間消除藥量不變單位時(shí)間消除藥量不變 CkdtdCeKdtdC精選ppt4一級(jí)速率消除藥物的半衰期2/1002tkeeCC2/121tkeeeeeekkttktk693.02ln2ln即：21ln2/12/12/1CkdtdCetkeeCC0積分得：ekt693. 02

2、/1 精選ppt5 從上式 可見(jiàn)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，t1/2是一個(gè)常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響僅取決于Ke 的大小。ekt693. 02/1 精選ppt6零級(jí)速率消除藥物的半衰期KdtdCKtCC0積分得：KCtCC02/105.0時(shí)，2當(dāng)因此，按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。精選ppt7藥物有效性指標(biāo)應(yīng)用于用藥上 1 通過(guò)消除相半衰期可預(yù)知體內(nèi)藥物的變化軌跡 一次性用藥或長(zhǎng)期用藥停藥后5個(gè)t1/2(指消除相半衰期以下同)，藥物在體內(nèi)的濃度已消除95%。 連續(xù)用藥達(dá)7個(gè)消除相t1/2，血藥濃度可達(dá)99%穩(wěn)態(tài)。精選ppt82通過(guò)消除半衰期確定給藥

3、方案 2.1 超快速消除類(t1/2lh) 2.2 快速消除類(t1/2=14h) 2.3 中速消除類(t1/2=48h) 2.4 慢速消除類(t1/2=812h) 2.5 超慢速消除類(t1/224h) 2.6 非線性動(dòng)力學(xué)類 此類藥物t1/2隨劑量的變化而變化，變化情況往往因人而異，用藥劑量較難掌握。若長(zhǎng)期應(yīng)用最好在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整用藥方案，在接受治療濃度時(shí)最好小劑量的增加服藥量，以防血藥濃度突然升高而中毒，如苯妥英鈉等。精選ppt93靈活掌握消除半衰期 3.1 影響t1/2的生理因素 影響t1/2的主要生理因素為年齡，隨著年齡的增長(zhǎng)t1/2會(huì)明顯延長(zhǎng)，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，老年人對(duì)低濃度

4、有一定耐受性。但對(duì)過(guò)高的濃度又比較敏感。易出現(xiàn)中毒，也就是治療窗變窄。 影響t1/2其次的因素為種族差異，不同種族的人群其藥物代謝酶活性不同。T1/2亦不同，就是同一種族，藥物代謝酶也分快代謝與慢代謝，慢代謝比快代謝t1/2延長(zhǎng)數(shù)倍或更多。就必須引起重視，且其有家族遺傳性。精選ppt10 3.2 影響t1/2的病理因素 影響消除相半衰期的主要病理因素為；以肝臟代謝為主的藥物，在肝臟衰竭時(shí)t1/2明顯延長(zhǎng)，以腎排泄為主的藥物，在腎衰竭時(shí)t1/2明顯延長(zhǎng)；心衰可導(dǎo)致全身臟器淤血，使藥物的t1/2明顯延長(zhǎng)。 3.3 藥物相互作用的影響 藥物的相互作用亦可引起t1/2明顯延長(zhǎng)，此時(shí)最好結(jié)合血藥濃度的監(jiān)

5、測(cè)來(lái)判斷用藥方案。最難以判斷用藥方案的患者為患有多種疾病，伴有多臟器損害。病情在動(dòng)態(tài)變化中。藥物相互作用又可能存在多種影響的患者。此時(shí)，由于病情危重不允許有差錯(cuò)，干擾因素多，臨床醫(yī)師難以確定用藥方案，此時(shí)可監(jiān)測(cè)消除兩點(diǎn)血濃度，C0(第一點(diǎn))，Cp(第二點(diǎn))。用 公式為(t為兩點(diǎn)間隔時(shí)間)，計(jì)算出t1/2=ln2/K，用此時(shí)的t1/2 判斷用藥方案可達(dá)到良好的效果。精選ppt11藥物安全性 俗話說(shuō)，“是藥三分毒”。老百姓關(guān)心的不僅是基本藥物有效性，更關(guān)注藥品安全性。 藥物安全性指標(biāo)： 半數(shù)有效量半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起）：能引起50%的實(shí)驗(yàn)的實(shí)

6、驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)的藥物劑量動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)的藥物劑量 半數(shù)致死量半數(shù)致死量（median lethal dose, LD50）：如果效應(yīng)為死亡，）：如果效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)致死量則稱為半數(shù)致死量 精選ppt12 安全范圍安全范圍(margin of safety): ED95 TD5 間距間距 治療指數(shù)治療指數(shù)therapeutic index）：）：TI=LD50/ED50 LD 50/ED 50, 表示藥表示藥物的安全性。物的安全性。TI越大，越大，藥物越安全。但以治療藥物越安全。但以治療指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的安全指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的安全性，并不完全可靠！性，并不完全可靠！精選ppt13安全

7、系數(shù)安全系數(shù) 治療窗 ： 藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離 ，比值大于5，安全性較大可靠安全系數(shù)可靠安全系數(shù)(certain safety factor): CSF=LD1 /ED99SI =LD5 ED95 精選ppt14影響藥物安全性因素 藥物因素 藥物本身不良反應(yīng)，相互作用等 患者因素 年齡、性別、遺傳、生活方式等 醫(yī)務(wù)人員因素 缺乏藥物知識(shí)、藥力監(jiān)控不力、審方配方失誤等精選ppt15藥物安全性的應(yīng)用 藥物有效性的資料一般通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得，由于試驗(yàn)條件嚴(yán)格，設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，由多中心臨床試驗(yàn)獲得的有效率資料可靠性強(qiáng)，可以外推至其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)和一般的用藥情況。但藥物安全性資料卻不同，臨床試

8、驗(yàn)過(guò)程中只能觀察到常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)（ADRs ) ，對(duì)于一些發(fā)生率較低、暴露期長(zhǎng)、嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)囿于自身的局限性，難以統(tǒng)計(jì)出可靠的藥物安全性資料。 因此需加強(qiáng)對(duì)藥物不良反應(yīng)的檢測(cè)。精選ppt16藥物不良反應(yīng) 副反應(yīng)(side reaction)：治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 毒性反應(yīng)(toxic reaction)：指藥物在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，較嚴(yán)重。但可以預(yù)知，也是應(yīng)避免發(fā)生的不良反應(yīng)。 后遺效應(yīng)（residual effect）：指停藥后血藥濃度已降低到閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。精選ppt17 停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)：

9、突然停藥后原有疾病的加重。也稱反跳 (Rebound reaction) 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction）：少數(shù)患者由于遺傳因素對(duì)某些藥物的反應(yīng)性發(fā)生改變，如G6PD缺乏者服用伯氨喹發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又稱過(guò)敏反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后再次接觸相同抗原刺激時(shí)，產(chǎn)生以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的應(yīng)答。是與藥理作用無(wú)關(guān)的不可預(yù)知的一種不良反應(yīng)。如青霉素過(guò)敏性休克。精選ppt18 目前在縱多統(tǒng)計(jì)藥物安全性的方法中，系統(tǒng)性綜述發(fā)比較全面、有效！ 實(shí)施步驟：確定研究主題 ：首先就是要明確研究問(wèn)題，制定解答問(wèn)題的計(jì)劃。問(wèn)題包括研究的對(duì)象和研究關(guān)注的初步結(jié)果，提出參考標(biāo)準(zhǔn)。 收集資料 ：系統(tǒng)綜述法需要盡可能廣泛地收集資料，在檢索現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，要求較高的查全率。 精選ppt19制定標(biāo)準(zhǔn) ：收集資料階段所檢索到的原始文獻(xiàn)主要是一項(xiàng)項(xiàng)獨(dú)立的藥物安全性試驗(yàn)報(bào)告，這些研究報(bào)告并非均能成為系統(tǒng)性綜述的樣本，必