抗心律失常藥

1、Review1. Which effects, uses and adverse effects have calcium channel blockers? 2. Which main features has each of following drugs (nifedipine, verapamil, diltiazine and flunarizine)? 3. Which effects, uses and adverse effects have each of ACEI and ARB?Chapter 17Anti-arrhythmic drugs(抗心律失常藥)The depa

2、rtment of pharmacology：辛志偉Purpose and RequirementTo be master：the basic anti-arrhythmic effects of anti-arrhythmic drugs; the features and uses of lidocaine, amiodarone, b-R blockers and calcium channel blockers(CCB).To be familiar with： the classification and adverse effects of anti-arrhythmic drug

3、s; the classification, effect, use of CCBs.To be known：features and uses of other anti-arrhythmic drugs.ProfessionaltermsAnti-arrhythmic drugs抗心律失常藥；Quinidine奎尼丁；amiodarone胺碘酮Section 1 Introduction一、心律失常簡(jiǎn)介 （一）概念：心律失常(arrhythmia)：心動(dòng)頻率和節(jié)律異常。心肌電生理紊亂的結(jié)果。（二）臨床分類(lèi)1、按心率分緩慢型：心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯快速型：早搏、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)、纖顫2、按發(fā)

4、生部位分 竇性：竇房結(jié) 室上性：心房肌及房室結(jié) 室性：心室肌及浦肯耶氏纖維二、心肌正常電生理（一）心肌細(xì)胞的分類(lèi)1、按功能分 特殊心肌：竇房結(jié)蒲氏纖維普通心?。盒姆考?、心室肌2、按自律性分 自律細(xì)胞：傳導(dǎo)組織細(xì)胞 非自律細(xì)胞：缺血缺氧時(shí)可出現(xiàn)異常自律性3、 按電活動(dòng)分 快反應(yīng)細(xì)胞：缺血缺氧時(shí)可表現(xiàn)為慢反應(yīng)電活動(dòng) 慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)與房室結(jié)細(xì)胞（二）動(dòng)作電位（APD）與離子轉(zhuǎn)運(yùn)（三）心肌電生理特性1、傳導(dǎo)性：與0相除極速度和幅度有關(guān)(與最大舒張電位有關(guān))2、自律性：與最大舒張電位、閾電位、4相自動(dòng)除極速度有關(guān)。3、興奮性：與ERP/APD有關(guān)。4、收縮性：與心肌內(nèi)鈣含量有關(guān)。Introducti

5、on 5三、快速性心律失常的發(fā)生機(jī)制（一）沖動(dòng)形成異常1、自律性增高：自律細(xì)胞在交感神經(jīng)活性增高、低血鉀、胞膜受牽張時(shí)，自律性可增高；非自律細(xì)胞在缺血、缺氧時(shí)可出現(xiàn)異常自律性。2、后除極與觸發(fā)活動(dòng)：1）早后除極與觸發(fā)活動(dòng)：復(fù)極的2相、3相；Ca2+內(nèi)流過(guò)多 (易致尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速)。2）遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)：復(fù)極的4相；胞內(nèi)Ca2+過(guò)多(泵出1個(gè)Ca2+，泵入3個(gè)Na+) 。（二） 沖動(dòng)傳導(dǎo)異常（折返激動(dòng)形成）1、形成條件：1）環(huán)形通路存在：解剖性、病理性2）單向傳導(dǎo)阻滯存在：心肌缺血、損傷3）有效不應(yīng)期不一致2、結(jié)果：?jiǎn)未握鄯翟绮?；多次折返陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速；多源性折返撲動(dòng)、顫動(dòng)。離子通道異常心

6、肌電生理異常心律失常四、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制（一） 降低自律性（Na+、K+、Ca2+）1、阻斷b受體抑制Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流降低慢反應(yīng)細(xì)胞4相斜率2、阻滯Na+或Ca2+通道降低快或慢反應(yīng)細(xì)胞4相自動(dòng)除極速度并提高閾電位3、促進(jìn)K+外流增加靜息膜電位絕對(duì)值和背景電流4、阻滯K+通道延長(zhǎng)APD降低心率（三）消除折返（Na+、K+、Ca2+）1、促K+外流增加膜電位加快傳導(dǎo)消除單向傳導(dǎo)阻滯。2、抑制Na+內(nèi)流和K+外流減慢傳導(dǎo)性變單阻為雙阻；并延長(zhǎng)ERP消除其折返3、阻斷b受體及抑制Ca2+內(nèi)流抑制慢反應(yīng)細(xì)胞傳導(dǎo)性變單阻為雙阻，并延長(zhǎng)其ERP消除折返。五、抗心律失常藥的分類(lèi)Secti

7、on 2 drugs used frequently一、鈉通道阻滯藥 (類(lèi))（一） a 類(lèi)【Basic effect】適抑Na+內(nèi)流(trecovery110s)，兼抑K+外流和Ca2+內(nèi)流。1、降低異位起搏組織自律性2、減慢除極化組織傳導(dǎo)性3、延長(zhǎng)大部分心肌組織的不應(yīng)期4、降低心肌收縮力【Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纖維(廣譜)drugs used frequently 2【Drugs used frequently】（二）b 類(lèi)【Basic effects】輕抑Na+內(nèi)流(trecovery<1s) ，低促或高抑K+外流?1、降低異位起搏組織自律性 2

8、、改善病區(qū)傳導(dǎo) 3、相對(duì)延長(zhǎng)ERP(比值上增加)2-3 消除折返【Main site of action】心室肌、蒲氏纖維(主用于室性心律失常)【Drugs used frequently】drugs used frequently 3（三）c類(lèi)(容易引發(fā)心律失常)【Basic effects】重抑Na+內(nèi)流(trecovery>10s) ，兼抑Ca2+內(nèi)流和K+外流，對(duì)復(fù)極影響小。1、降低自律性 2、減慢傳導(dǎo) 3、絕對(duì)延長(zhǎng)ERP【 Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纖維(廣譜)【 Drugs used frequently】drugs used frequen

9、tly 4二、b-R blockers 【 Basic effects】阻斷b受體(抑Ca2+內(nèi)流，促K+外流) 1、抑制竇房結(jié)、心房和浦氏纖維的自律性2、抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性3、延長(zhǎng)房室結(jié)ERP4、抑制兒茶酚胺引起的遲后除極 【 Main site of action】竇房結(jié)、房室結(jié)(主用于室上性心律失常)【 Drugs used frequently】drugs used frequently 5三、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥【 Basic effects】阻滯K+通道。1、顯著延長(zhǎng)APD和ERP(主要影響復(fù)極過(guò)程)2、減慢傳導(dǎo)【 Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纖維(廣

10、譜)【 Drugs used frequently】四、鈣通道阻滯藥（一）概念與分類(lèi)1、概念:鈣通道阻滯藥(calcium channel blocker) 也稱(chēng)鈣拮抗藥(calcium antagonist) ：是一類(lèi)能阻滯細(xì)胞膜電壓依賴(lài)性鈣通道，阻滯鈣內(nèi)流的藥物。2、分類(lèi)：（二）Ca2+i的生理作用1、參與細(xì)胞的出胞活動(dòng)：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、過(guò)敏介質(zhì)的釋放及腺體的分泌。2、參與各種肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)：骨骼肌、心肌、平滑肌。3、參與心肌電生理的調(diào)節(jié)：主要影響慢反應(yīng)心肌細(xì)胞。（三）作用機(jī)理阻斷胞膜電壓依賴(lài)性鈣通道抑制鈣內(nèi)流降低胞內(nèi)游離鈣離子濃度。1、 電壓依賴(lài)性鈣通道的類(lèi)型2、 L型鈣

11、通道的分子結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)合點(diǎn)3、鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)1）使用(頻率)依賴(lài)性 維拉帕米>地爾硫卓>硝苯地平(幾無(wú))2）不同藥物對(duì)不同功能態(tài)的通道影響不同（四）藥理作用1、對(duì)心臟的作用 (3個(gè)方面)：1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。（1）負(fù)性肌力作用：同時(shí)降低其耗氧量。（與抗心絞痛有關(guān)）（2）負(fù)性頻率作用：降低慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性(與抗心律失常和心絞痛有關(guān)) 。（3）負(fù)性傳導(dǎo)作用：降低竇房結(jié)、房室結(jié)的傳導(dǎo)性(與抗心律失常作用有關(guān))。（4）減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)（與抗心律失常有關(guān)）（5）延長(zhǎng)竇房結(jié)、房室結(jié)和蒲氏纖維的ERP（與抗心律失常有關(guān)）2）保護(hù)缺血心肌作用：擴(kuò)張血管減輕心臟負(fù)荷降低心

12、肌耗氧量防止心肌因缺血致鈣超負(fù)荷而發(fā)生壞死。（與抗心絞痛有關(guān)）drugs used frequently 10 3）防止心室重構(gòu)：抑制鈣內(nèi)流減少胞內(nèi)鈣濃度抑制高鈣誘發(fā)的Ang等生長(zhǎng)因子的促生長(zhǎng)作用阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。2、擴(kuò)張血管作用：擴(kuò)張動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)>靜脈；阻止血管重構(gòu)：機(jī)理同阻止心室重構(gòu)（與抗高血壓和心絞痛有關(guān)）3、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：Ca2+與動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中的平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化有關(guān)。4、其他作用1）松馳平滑?。褐夤?gt;胃腸、輸尿管、子宮drugs used frequently 112）穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，降低其脆性：抑制鈣內(nèi)流抑制磷脂酶減少膜磷脂水解。3）

13、抑制血小板聚集：抑制TXA2產(chǎn)生和抑制ADP、Adr、5-HT等對(duì)血小板的激活4）改善腎功作用：擴(kuò)張腎血管（入球和出球小動(dòng)脈）增加腎血流量和腎小球的濾過(guò)率5）抑制激素和腺體分泌6）抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放7）抑制細(xì)胞因子及內(nèi)源性活性物質(zhì)釋放drugs used frequently 12（五）臨床應(yīng)用1、心臟疾病1）心絞痛：為常用藥，不同藥物對(duì)不同類(lèi)型的心絞痛療效可不一樣。2）心律失常：主對(duì)室上性心律失常有效，對(duì)房室結(jié)折返及后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的室上性心動(dòng)過(guò)速效果良好。常首選維拉帕米。3）肥厚梗阻型心肌病：通過(guò)改善左室順應(yīng)性，緩解其舒張期充盈障礙而發(fā)揮作用。維拉帕米較常用。4）心功不全：擴(kuò)張血管減輕心臟

14、負(fù)荷改善心功。常用二氫吡啶類(lèi)，但其臨床價(jià)值尚有待考查。2、血管疾病1）高血壓：為一線(xiàn)藥。二氫吡啶類(lèi)(適用于較重者)>維拉帕米和地爾硫卓(適用于輕中度者)。2）肺動(dòng)脈高壓：常用硝苯地平。3）外周血管痙攣性疾?。撼Ｓ孟醣降仄健?）腦血管疾?。嚎捎糜诜乐我蛑刖W(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦梗塞及因腦缺血而引起的突發(fā)性耳聾、偏頭痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。3、其它疾病1）預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化2）輔助治療支氣管哮喘、胃腸絞痛3）治療食管賁門(mén)失馳緩癥4）治療早產(chǎn)、痛經(jīng)5）改善腫瘤細(xì)胞及惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)化療藥物的耐藥性：多用維拉帕米。（六）藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics）Absorption：口

15、服快，但因首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度多較低(<60)。Distribution：血漿蛋白結(jié)合率較高(80)，體內(nèi)分布較廣。Elimination：主經(jīng)肝代謝，尿中原形藥物<10，故肝功不全者應(yīng)減少用量。本類(lèi)藥物半衰期差異較大。（七）不良反應(yīng)（Adverse effects）1、一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘、踝部水腫等。與其擴(kuò)張血管，降低血壓、抑制胃腸平滑肌等有關(guān)。2、嚴(yán)重反應(yīng)(心血管反應(yīng))：1）加重心肌缺血：與過(guò)度降壓反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)，硝苯地平多見(jiàn)。2）誘發(fā)或加重心衰：與負(fù)性肌力作用有關(guān)，多見(jiàn)于地爾硫卓、維拉帕米。3）誘發(fā)心律失常：硝苯地平可反射性引起心動(dòng)過(guò)速?；維

16、拉帕米、地爾硫卓可引起心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯。4）誘發(fā)低血壓：與擴(kuò)張周?chē)苡嘘P(guān)，短效二氫吡啶類(lèi)多見(jiàn)。（八）常用藥物（Drugs used frequently）1、基本情況3、 重要代表藥：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米五、其他類(lèi)腺苷(adenosine)【 Source】為一種內(nèi)源性天然嘌呤核苷酸，人體內(nèi)正常水平為。【 Physiological disposition】體內(nèi)代謝快，t1/2為10-20秒，故靜注宜快，否則在到達(dá)心臟前就已被消除?！綞ffects and uses】1、抗心律失常：主要作用部位為竇房結(jié)、房室結(jié)、心房??；臨床主用于治療折返性室上性心動(dòng)過(guò)速。2、擴(kuò)張血管3、抑制和

17、保護(hù)CNS【 Mechanism of action】【 Adverse effects】1、靜注可致短時(shí)的惡心、頭暈、顏面潮紅、胸悶、呼吸困難等，常見(jiàn)，但一分鐘內(nèi)可消失。2、吸入給藥可誘發(fā)支氣管收縮，加劇哮喘。支氣管哮喘及阻塞性肺疾患者禁用。3、誘發(fā)心律失常：偶致心動(dòng)過(guò)緩、停搏、傳導(dǎo)阻滯等。有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯者慎用。Section 3 Adverse reaction of anti-arrhythmic drugs一、共同不良反應(yīng)1、低血壓：用量過(guò)大或靜注過(guò)快，可因抑制心血管系統(tǒng)而致血壓下降。2、誘發(fā)心律失常：多見(jiàn)心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯。原有竇房結(jié)功能低下或房室傳導(dǎo)

18、阻滯者尤易發(fā)生，以C類(lèi)最多見(jiàn)。3、誘發(fā)或加重心衰：本類(lèi)藥多有負(fù)性肌力作用。4、過(guò)敏：常見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、藥熱、紫瘢、呼吸困難、粒細(xì)胞減少、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、淤積性肝損害等。5、胃腸刺激：口服可致惡心、嘔吐等，宜飯后服。二、特殊不良反應(yīng)1、奎尼丁：金雞納反應(yīng)?，奎尼丁暈厥或猝死。2、普魯卡因胺：紅斑狼瘡樣綜合征。3、胺碘酮：肝炎、角膜褐色顆粒沉著、甲狀腺功能失調(diào)、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。Adverse effects 34、利多卡因：中樞抑制、驚厥、呼吸抑制。5、美西律：神經(jīng)癥狀震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。Summary基本作用：影響離子通道影響電生理基本效應(yīng)：降低自律性；減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)；消除折返激動(dòng)（影響不應(yīng)期或傳導(dǎo)性）臨床選用：主要不良反應(yīng)：1、共同不良反應(yīng)：低血壓；誘發(fā)心律失常；誘發(fā)心衰；過(guò)敏反應(yīng)；胃腸反應(yīng)。2、特殊不良反應(yīng)：Questions1. How to produce their effects each kind of anti- arrhythmic dr