藥物代謝動(dòng)力學(xué)講義1

1、藥動(dòng)學(xué)講義：要求：掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律和影響因素吸收、首關(guān)消除、肝藥酶及肝腸循環(huán)、生物利用度；熟悉主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散分布：血漿蛋白結(jié)合率、藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)、再分布、血腦屏障、胎盤(pán)屏障、生物轉(zhuǎn)化了解一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)、基本公式半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)、基本公式消除速率常數(shù)、血漿清除率、負(fù)荷劑量藥物主要內(nèi)容：物代謝動(dòng)力學(xué)( pharmacokinetics) Pharmacokinetics基本概念：簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)主要研究藥物的體內(nèi)過(guò)及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程Process of Drug in

2、the Body 藥物經(jīng)過(guò)給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過(guò)程。藥物體內(nèi)過(guò)程包括藥物的吸收( absorption)、分布( distribution)、代謝( metabolism) 和排泄( excretion)，即ADME 四個(gè)基本過(guò)程。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為消除( elimination)。一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)的類(lèi)型主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Active Transport 簡(jiǎn)單擴(kuò)散易化擴(kuò)散Simple diffusion 主要影響因素為體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響，脂溶性強(qiáng)的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性強(qiáng)的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。離子障ion trappin

3、g 離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透；即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。許多藥物是弱酸或弱堿性的弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa 及其所在溶液的pH 而定。pKa: 藥物在溶液中50 離子化時(shí)的pH。二、吸收Absorption 藥物自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)（一）胃腸道給藥方式：口服（per os ）小腸粘膜舌下（sublingual ）頰粘膜直腸（per rectum ）直腸粘膜首關(guān)消除first pass elimination First Pass Elimination 藥物在腸道吸收后，通過(guò)門(mén)脈進(jìn)

4、入肝臟，部分藥物在通過(guò)腸黏膜及肝臟時(shí)被滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效也隨之下降的現(xiàn)象。（二）注射給藥：靜脈注射intravenous injection, iv 靜脈滴注intravenous infusion, iv in drop 肌內(nèi)注射intramuscular injection ，im 皮下注射subcutaneous injection, sc（三）呼吸道給藥吸收迅速，不受首過(guò)影響（四）經(jīng)皮給藥三、分布Distribution藥物通過(guò)血液循環(huán)向全身各部輸送的過(guò)程影響因素：體液的pH 和藥物的理化性質(zhì)與組織蛋白的親和力、局部血流量、血漿蛋白結(jié)合率、特殊細(xì)胞屏障（血腦、血眼、

5、胎盤(pán)），體液pH 與藥物pKa 胞內(nèi)pH7, 胞外pH7.4 弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多。中毒時(shí)，堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出。與組織的親和力：大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性藥物的一種儲(chǔ)存現(xiàn)象不可逆的組織結(jié)合與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)。再分布redistribution：吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送。首先向血流量大的器官然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。血漿蛋白結(jié)合率：血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)（D D+PDP ）。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆性，結(jié)合態(tài)藥物暫時(shí)失活，結(jié)合態(tài)與游離態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡。藥物以結(jié)合態(tài)臨時(shí)儲(chǔ)存于血液中，結(jié)合態(tài)具有特異性低、競(jìng)

6、爭(zhēng)結(jié)合、置換現(xiàn)象等特性。血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)時(shí)，蛋白結(jié)合率，易中毒。特殊細(xì)胞屏障：某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障如血腦屏障( blood-brain barrier) 血眼屏障( blood-ocular barrier) 胎盤(pán)屏障( placental barrier) 。血腦屏障在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過(guò)脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。血眼屏障循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)使全身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度，大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥。胎盤(pán)

7、屏障-胎兒胎盤(pán)絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì)胎兒有影響的藥物,以策安全。三、生物轉(zhuǎn)化( biotransformation) 藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝。主要器官：肝臟 分兩步進(jìn)行，第一步（相）：氧化( oxidation)、還原( reduction)、水解( hydrolysis)，極性增加，大多數(shù)藥物失活主要酶：肝藥酶( cytochrome P450, CYP) ；第二部（相）：結(jié)合( conjugation) ，極性進(jìn)一步增加主要酶：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。肝藥酶

8、即肝微粒體細(xì)胞色素P-450 酶系統(tǒng)，由70 余種同功酶構(gòu)成，是一類(lèi)非專(zhuān)一性酶，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參與數(shù)百種藥物的生物轉(zhuǎn)化。主要特點(diǎn)：生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限變異性較大，個(gè)體差異大，易受藥物誘導(dǎo)或抑制（藥物相互作用）。酶誘導(dǎo)和酶抑制：能夠增強(qiáng)CYP 酶活性的藥物稱(chēng)為酶誘導(dǎo)劑( enzyme inducer) ；能夠減弱CYP 酶活性的藥物稱(chēng)為酶抑制劑( enzyme inhibiter)。 合用藥物時(shí)，酶誘導(dǎo)劑可使合用藥物的效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使合用藥物效應(yīng)增強(qiáng)。四、排泄Excretion 藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程稱(chēng)為藥物的排泄。主要器官：腎臟 排

9、泄的特點(diǎn)：大多為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物或代謝物濃度較高時(shí)（既具有治療價(jià)值同時(shí)又會(huì)造成不良反應(yīng)）和排泄器官功能障礙時(shí)，均能引起排泄速率減慢，使藥物蓄積、血濃度增加而導(dǎo)致中毒，此時(shí)應(yīng)根據(jù)排泄速率減慢程度調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。1. 腎臟排泄Renal excretion 腎小球?yàn)V過(guò)( glomerular filtration) 或和腎小管主動(dòng)分泌( active tubule secretion) 進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥物可再透過(guò)生物膜由腎小管被動(dòng)重吸收( passive tubule reabsorption )。影響腎臟排泄的因素：改變尿液pH 值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A

10、性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度。經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物，如果將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制( competitive inhibition) 現(xiàn)象（丙磺舒+ 青霉素）。2. 膽汁排泄Biliary excretion 肝腸循環(huán)hepato-enteral circulation 由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水解成為原型藥物，又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門(mén)靜脈進(jìn)入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象。3. 腸道排泄主要為未被吸收的口服藥物隨膽汁排泄到腸道的藥物由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物。4肺排泄是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑，影響因

11、素：藥物的血中溶解度、肺血流量、呼吸速率。5. 其他途徑排泄許多藥物可通過(guò)唾液、乳汁、汗液、淚液排泄。臨床意義：在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來(lái)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。弱堿性藥物在乳汁中可達(dá)較高濃度，通過(guò)哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。第三節(jié)房室模型Compartment Model 是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的差異，以實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型，是一種抽象地假設(shè)機(jī)體，是一個(gè)不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率劃分為不同房室的系統(tǒng)。一室模型one compartment model 假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時(shí)，

12、時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線(xiàn)呈單指數(shù)消除。二室模型two compartment model 假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪) 單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線(xiàn)呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。第四節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程 藥物的體內(nèi)過(guò)程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變化而改變，此稱(chēng)藥物的時(shí)量關(guān)系。時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物濃度(或?qū)?shù)濃度) 為縱坐標(biāo)繪制的圖形，稱(chēng)為藥物濃度時(shí)間曲線(xiàn)圖( concentration-time curve，C-T)，也稱(chēng)時(shí)量曲線(xiàn)。藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值稱(chēng)為藥峰濃度(peak co

13、ncentration,Cmax)，達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間即為達(dá)峰時(shí)間(peak time,tmax)，反映藥物吸收快慢的重要指標(biāo)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積 area under the curve AUC， 橫坐標(biāo)軸和藥時(shí)曲線(xiàn)之間所圍成的面積簡(jiǎn)稱(chēng)曲線(xiàn)下面積表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對(duì)量求參數(shù)，如CL 、生物利用度。第五節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為消除（elimination ）體內(nèi)某一部位的藥物減少速度dx/dt 與該部位藥量C的關(guān)系符合：dC/dt=-kCN（N0）恒比消除（一級(jí)速率過(guò)程）first-order rate process 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按

14、恒定比例消除，公式中的指數(shù)為1，因此稱(chēng)此速率類(lèi)型為一級(jí)速率或一級(jí)動(dòng)力學(xué)( first-order kinetics ) first-order kinetics。藥代動(dòng)力學(xué)特征：藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度一次方成正比（恒比消除）C-t 圖為指數(shù)衰減曲線(xiàn)，lgC-t圖為直線(xiàn)同一藥物t1/2 恒定，與劑量無(wú)關(guān)（t1/2 =0.693/k), 增加劑量不能延長(zhǎng)藥物作用的維持時(shí)間大多數(shù)藥物按此消除恒量消除（零級(jí)速率過(guò)程） zero-order rate process 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除。因其C的指數(shù)為零，所以稱(chēng)為零級(jí)速率或零級(jí)動(dòng)力學(xué)( zero-order kinetics)。z

15、ero-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度無(wú)關(guān)（恒量消除）C-t 圖為直線(xiàn)，lgC-t 圖為指數(shù)衰減曲線(xiàn)t1/2 與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（t1/2 =C0/2k0), t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴(lài)半衰期）發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過(guò)高時(shí)非線(xiàn)性消除（米曼氏速率）少部分藥物小劑量時(shí)以一級(jí)速率消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率消除。描述這類(lèi)藥物的消除速率需要將兩種速率類(lèi)型結(jié)合起來(lái)，通常以米- 曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten 方程式。第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義Pharmacokinetic Parameters 表觀分布容積( Apparent volume of distribution，Vd) 假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用Lkg，也有用L靜注推注時(shí)：式中D為已知的給藥量，C為初始濃度；D和C則是任意時(shí)間體內(nèi)藥量與血藥濃度。Vd 的意義用來(lái)估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性或與組織結(jié)合的程度根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量血漿清除率 ( Plasma cleara