Luminal_A型乳腺癌化療

1、ER 陽 性 HER-2陰性 (Luminal A型 ) 乳 腺癌 的輔 助化療 策略福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科劉健李娜妮陳心華洪熠李重穎激素受體陽性乳腺癌約占乳腺癌的 75%80%，其中 ER陽性 HER-2 陰性 (luminal A 型 ) 乳腺癌約占 65%70%1 。 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 等世界性權(quán)威 指 南對 ER 陽性乳腺癌的輔助化療指導(dǎo)原則不盡相同，對于 ER 陽性 HER-2 陰性 (luminal A 型 )乳腺癌是否 需要輔助化療以及選擇何種化療方案，目前尚無統(tǒng)一標準 。 2009 年 St.Gallen 專家共 識2 中的早期乳腺癌輔助化療策略與以

2、往不同，主要根據(jù) ER和 HER2 狀態(tài)將乳腺癌分為三組，即 HER2 陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌和 ER 陽性 HER-2 陰性乳腺癌；原則上對于 HER2 陽性乳腺癌采取曲妥株單抗和化療聯(lián)合為主治療，對于三陰性乳腺癌以化療為主，但對于 ER 陽性 HER-2 陰性乳腺癌，共識建議要參考臨床病理學(xué)特征、生物學(xué)特征以及基因表型等特點加以選擇治療方案，目前尚缺乏標準治療。以下就近年來尤其是 2009 年 ASCO 上有關(guān) ER 陽性 HER-2 陰性亞型乳腺癌的研究進展進行綜述：一、早期乳腺癌輔助化療的演進乳腺癌輔助化療的目的是殺滅亞臨床病灶，輔助化療效果必須經(jīng)過長期隨訪才能評估，因此，循證醫(yī)學(xué)的

3、證據(jù)是推動乳腺癌輔助化療不斷進步的動力和指導(dǎo)臨床實踐的依據(jù)。三十年來乳腺癌輔助化療在形式和內(nèi)容上都取得長足的進步： 70 年代以 Gianni Bonadonna 發(fā)明的 CMF 方案為代 表3 標志著早期乳腺癌輔助化療循證醫(yī)學(xué)的開端，30 年的隨訪結(jié)果表明，乳腺癌輔助化療組的無病生存和總生存均高于單純手術(shù)組，CMF 輔助方案化療使復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了 34%(P=0.005) ，死 亡風(fēng)險降低了 22%(P=0.04) 。 80 年 代的蒽環(huán)類藥物又將早期乳腺癌輔助化療效果推進一大步， NSABP B-154 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后行 AC 方案輔助化療 4 周期的療效與 CMF 方案化療 6 周

4、期的療效相同；EBCTCG5對 14000例的分析結(jié)果表明，含蒽環(huán)類的化療方案與 CMF 方案化療比較，復(fù)發(fā)及死亡危險分別降低了 11%及 16%，5 年及 10 年的死亡率絕對值分別降低了 3%及 4%。90 年代的紫杉類藥物問世是乳腺癌藥物治療的又一個里程碑 ， Nowak6 發(fā) 表 了 含 紫杉 類 方 案 和與 不 含 紫 杉類 方 案 的 meta 分析結(jié)果：20 個臨床研究平均隨訪 54.6 月，19943 例乳腺癌可進行 DFS 分析，17056例乳腺癌可進行 OS 分析，與非紫杉類組比較，紫杉類組復(fù)發(fā)風(fēng)險下降 19% (HR=0.81，95%CI： 0.750.86， P<

5、;0.00001)， 死 亡 風(fēng) 險 下 降19%(HR=0.81 ，95%CI ：0.750.88 ，P<0.00001) 。2000 年以來，靶向藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制劑、 EGFR 單抗 (Cetuximab) 等層出不窮，新的療法革新面世，如密集化療、序貫和聯(lián)合方案改進、應(yīng)用生物標志物和基因特征指導(dǎo)化療方案的選擇等等，乳腺癌輔助化療的研究邁進了分子醫(yī)學(xué)階段，乳腺癌輔助化療策略進入了個體化治療時代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理學(xué)分型分期對臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，但傳統(tǒng)病理學(xué)方法已經(jīng)不能滿足臨床需要，諾丁漢預(yù)后指數(shù) 7(Nottingham Prognos

6、tic Index, NPI)是最好的病理學(xué)預(yù)后評估方 法， NPI 是根據(jù)腫瘤大小 (cm) 、淋巴結(jié)分期 (1期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2 期 13 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3期4 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 )和 組織 學(xué)分級 來計 算： NPI= 大 小 (cm) ×0.2 淋巴結(jié) 分期(13) 分級(13) 。對乳腺癌的預(yù)后具有良好的預(yù)測作用， NPI<3.4 、3.45.4 和 >5.4 的乳腺癌 15 年生存 率分別為 80% 、42% 和 13% 。隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的進步，乳腺癌分子分型、基因分型是傳統(tǒng)病理學(xué)分型的發(fā)展與補充。Perou1等根據(jù)乳腺癌的分子特征 (ER 、 PR 、 HE

7、R-2狀態(tài) 等 ) 將乳 腺 癌 分 成 不同 亞 群 ，即LuminalA型 (ER/PR+,HER-2-)、Luminal B型 (ER/PR+, HER-2+)、HER-2型 (ER-,PR-,HER-2+)、 Basal-like型 (ER-,PR-,HER-2-)和Normal-like 型，它 們所占的比例分別為： 65%70% 、10% 、 10% 、 10%15% 。 Luminal 亞 型 是 乳腺 癌 的 最常見 類 型， Badve8 發(fā)現(xiàn) ，Luminal A 亞型患者的生存預(yù)后與 FOXA1 基因相關(guān)，該基因表達者 DFS 明顯延長 (P=0.009) ；Lumina

8、l B亞型 CK8 、 CK18表達水平低，對三苯氧胺(TAM)耐藥，而對芳香化酶抑 制劑 (AIs) 敏感； Elli9發(fā)現(xiàn)在 LuminalB 患者AIs 有效 率可 高達88% ； St.Gallen共識建議對于早期Luminal 亞型乳腺癌患者可采用單獨內(nèi)分泌治療，但是有部分患者早期就發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。HER-2 陽性是指 FISH 陽性或 IHC+ ；在 HER-2 型患者中， ER+ 約占 50% ；與 Luminal亞型患者相比 ，Carey10發(fā)現(xiàn)該亞群對蒽環(huán)類新輔助化療更敏感，AC 新輔助化療的臨床緩解率和病理緩解率明顯高于Luminal 亞型 ， 分 別 為70% 比 47%(

9、P=0.0001)和 36%比7%(P=0.01) ；對于 HER2型臨床上常采用曲妥株單抗加化療的治療方法 11 ，能 顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險 。三 陰型 (Basal-like ， ER-, PR-, HER2-) 乳腺癌起源于乳腺導(dǎo)管基底細胞，表達肌上皮 CK5/6 和 CK17 ，而 不表達 ER 、PR 和 HER-2 ；三 陰型乳腺癌中也有一部分是 ER+ 的，約占 4%12 ；1601 名乳腺癌患者的研究中13 ，三陰性乳腺癌患者占 11.2% ，隨訪 8.1 年后發(fā)現(xiàn)，5 年內(nèi)三陰性乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯增加(HR=2.6，95% CI ：2.03.5，P=0.0001)，尤 其是前

10、 3 年內(nèi)，死亡風(fēng)險也明 顯增加 (HR=3.2，95% CI ：2.34.5 ，P=0.001)；Weshi14研究結(jié)果顯示，ER-/PR-/HER2-患者無事件生存期(EFS) 和OS較ER+/PR+/HER2+患 者 明顯 縮短 (P=0.04，P=0.008)；三陰性乳腺癌目前沒有標準治療，強烈化療、紫杉類、含 鉑方案和分子靶向治 療等正在研究中 。 Normal-like型，即“正常乳腺樣”群，表達脂肪細胞和其它非上皮細胞起源的基因，高表達基底上皮細胞基因，由于它同時高表達基底細胞基因，該 型在 Basal-like 中 分布較多 15 ，預(yù) 后不良 。乳腺癌的分子分型在預(yù)后判斷和指

11、導(dǎo)治療上的作用日趨重要。三、ER 陽性 HER-2陰性 (luminal A型 )乳腺癌 輔助化療中存在的問題2005年早期乳腺癌試驗者協(xié)作組(EBCTCG)報告16 ：輔助化療和內(nèi)分泌治療使乳腺癌的年死亡率下降大約 20% 。但 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 三大 指南中 對 luminal A 型的治療指導(dǎo)不盡相同17 ，一方面，ER 陽性乳腺癌單用內(nèi)分泌治療就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；另一方面，ER 陽性乳腺癌應(yīng)用內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療能取得更好效果，但其中相當(dāng)一部分存在過度治療。 PACS-01試驗18 的亞組分析：ER陽性的早期乳

12、腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益。IBCSG(InternationalBreastCancerStudyGroup)trialIX的結(jié)果19 ：ER(+) 乳腺癌患者 CMF 輔助化療加 TAM 與單用 TAM 的比較，未能從輔助化療中受益，ER 表達中、高組亦未能從 CMF 輔助化療中受益 。BCIRG001 、CALGB9344 、 GECAM 、TACT 四組試驗的 mata 分析發(fā)現(xiàn)：對于 ER 陽性、 HER-2 陰性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益 。 EBCTCG的最新數(shù)據(jù)16：接受 CMF方案為主和含蒽環(huán)類為主術(shù)后輔助治療的10 年復(fù)發(fā)率分別是 36.5%

13、和31.8%(P=0.00001)， 死亡率分別 是27.1%和22.4%(P=0.00004)， 其 中ER 陰性患者的死亡率分別是36.5% 和 30.4%(P=0.0005)， ER陽性患者是 27.1%和23.0%(P=0.01)，ER陽性乳腺癌患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益 。Hugh20等根據(jù) BCIRG 001研究中 1350例患者的腫瘤特征，將其分為 4組不同分子表型的乳腺癌： luminal A型 (ER or/andPR+/HER2+/orKi67低表達 )， luminal B 型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表達)， HER2 過表達型(ER-/

14、PR-/HER2+) ， 三 陰性 (ER-/PR-/HER2-)；四型所占比例分別為，15.9%、 61.1%、 8.5% 和 14.5% ；與 FAC 方案相比，TAC 方案 3年 DFS率 改 善 存 在 于 luminal B組(P=0.025) 、 三 陰 性 組 (P=0.051)和HER2過表達組(P=0.068) ；TAC 方案不 能改善 luminal A型患者的 3 年 DFS率 (93% 和 96.6% ，HR=0.97 ；95%CI ：0.462.06 ；P=0.90) 。CALGB9344/INTO148試驗 21與 BCIRG001有相似的結(jié)果，ER+HER-2-

15、乳腺癌不能從 4周期 AC 之后加用 4 周期紫杉類方案獲益 。Berry22的報告結(jié)果也相類似。ECOG 2197研究 23比較 AC 方案和 AT 方案，兩組的 4年 DFS 均為 87% ；兩組的4 年 OS 分別為 94%和93% ； DFS的亞組分析：ER-/PR-性乳腺癌 AT方 案 有 優(yōu) 勢 (HR=1.30，95% CI：0.961.20)； ER+/PR-性乳腺癌有利于 AT方案 (HR=1.64 ，95% CI ： 0.962.80)； ER-/PR+性乳腺癌AC 方案獲益(HR=0.30，95% CI ：0.100.95)；ER+/PR+性乳腺癌 AC 方案優(yōu)于 AT

16、方案 (HR=0.79 ， 95% CI ： 0.581.10) ；其 結(jié)果證實，與 AC 方案相比，AT 方案并不能降低 ER+/PR+ 性乳腺癌患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，紫杉類方案的療效可能受到激素受體狀態(tài) 的影響 。 Ohashi24聯(lián) 合分析 N-SAS-BC01研究 和CUBC 研究 的 1057 例 (CMFn=528， UFT n=529)，中位隨訪 6 年，CMF 方案與單藥 UFT 比較，總體 RFS( 無復(fù)發(fā)生存 )HR=1.04(95% CI ： 0.781.40) ， ER+ 患 者 HR=0.79(97.5% CI ：0.491.27)。按 ER 狀態(tài)和年齡分層：<5

17、0 歲/ER-組HR=1.74(0.883.42)； <50歲 /ER+ 組HR=1.25(0.642.46)； 50/ER-組 HR=1.07(0.621.86)； 50/ER+組 HR=0.58(0.341.01) ；該研究提示對于絕經(jīng)后 ER 陽性乳腺癌在 TAM 基礎(chǔ)上單藥 UFT 就能獲得良好的治療效果。以上的資料提示對于 ER 陽性乳腺癌(包括部分 ER 陽性HER-2 陰性乳腺癌)的輔助化療紫杉類方案不優(yōu)于蒽環(huán)類方案，蒽環(huán)類方案不優(yōu)于 CMF 方案，CMF方案不優(yōu)于單藥UFT( 限 老 年 患 者 ) ， 因 此 ， EarlyBreastCancerTrialists C

18、ollaborativeGroup5的 mata 分析結(jié)論 是： ER+ 乳腺癌主要從內(nèi)分泌治療中獲益。四、腫瘤分子特征與 ER 陽性 HER-2陰性的早期乳腺癌輔助化療效果的關(guān)系(一)ER 預(yù)測作用ER 表達與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，ER 表達的數(shù)量與預(yù)后之間也有明確的關(guān)系25 ，但 ER 是否能預(yù)測化療的效果，或者說能否根據(jù) ER 表達水平來選擇治療方案，目前尚無定論 。Laurentiis 的 meta 分析 26 比較紫杉類和蒽環(huán)類化療方案對早期乳腺癌的療效，納入 13 個試驗共 22903 例乳腺癌患者，結(jié)果提示在蒽環(huán)類的基礎(chǔ)上加用紫杉類藥物能提高早期乳腺癌患者的 DFS 和 OS；D

19、FS 與 ER 狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、紫杉類藥物種類、年齡、月經(jīng)狀態(tài)和給藥時間無關(guān)；ER 并不能作為紫杉類藥物敏感性預(yù)測指標。針 對一些研究提示細胞毒藥物對 ER 陽性乳腺癌作用差的現(xiàn)象，Andre27 試圖了解在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上加用紫杉類能否使這類患者獲益，該研究以 BCIRG001和 PACS01 入組的乳腺癌患者為研究對象，Cox風(fēng)險模式評估多西紫杉醇與 ER 表達之間的關(guān)系，共有3329例患者的 ER 狀態(tài)可供研究，約占所有病例的95% ，其中 2493例是 ER 陽性乳腺癌(占 75%) ，多西紫杉醇對 ER陽 性 和ER陰性乳腺癌的死亡風(fēng)險下降了30% 和31%(P=0.87)，復(fù)發(fā)風(fēng) 險

20、下降了 21% 和 31%(P=0.30)， ER表達無法預(yù)測多西紫杉醇的效果。(二 )Ki-67 預(yù)測作用Penault-Llorca28通過分析 Ki67 、 HER2 和 PR 表達，探討多西紫杉醇對 ER 陽性/淋巴結(jié)陽性乳腺癌治療效果，試圖解開 ER 陽性乳腺癌化療是否有益的爭議問題；用 IHC 方法檢測 PACS01試驗中的 789例 ER陽性乳腺癌的 Ki67 、HER2和 PR 表達情況，以 Cox模型進行分析；樣本 中 Ki67 、HER2和 PR 表達情況分別為 21% 、9%和 62% ；復(fù)發(fā)風(fēng)險比在 ER 陽性 /Ki67陽性乳腺癌為 0.51(95% CI： 0.26

21、1.01) ，ER 陽性 /Ki67 陰性乳腺癌為 1.03(95%CI ： 0.691.55)； 5年 DFS 在加用多西紫杉醇組， ER 陽性 /Ki67陽性乳腺癌為84%(95%CI ： 75%93%) ， ER陽 性 /Ki67陰性乳腺癌為81%(95% CI：76%86%) ；在 FEP組 (fluorouracil, epirubicinand cisplatin)ER陽性 /Ki67陽性乳腺癌為 62%(95%CI ：52%72%)， ER陽性 /Ki67陰性乳腺癌為 81%(95%CI ：76%86%)； 多 西 紫 杉 醇 與 HER2(HR=0.83； 95%CI ：0.3

22、51.94 ；P=0.66) 、與 PR(HR=0.89；95% CI ：0.471.66 ；P=0.71) 之間沒有相關(guān)性；Ki67高表達對多西紫杉醇治療 ER陽性乳腺癌的 效果具有預(yù)測價 值，Ki67低表達的乳腺癌不能從多西紫杉醇治療中獲益。(三 )HER-2 預(yù)測作用Lyndsay Harris29 認為沒有證據(jù)證明 HER-2 過表達可以提示對紫杉類藥物敏感，因此，HER-2 單獨不能作為紫杉類藥物敏感性 指標 。Penault-Llorca28 研究結(jié)論也證實這一觀點。(四 )ER 、 Ki-67 、 HER-2聯(lián)合預(yù)測在乳腺癌領(lǐng)域，分 子標志物如 HR 、Her-2 和 Ki-67

23、 等表達狀態(tài)能否預(yù)測輔助化療的效果，有關(guān)研究很多，結(jié)論不一，目前更趨向聯(lián)合兩種以上指標進行預(yù)測。Hugh20根據(jù) ER 、 PR 、 HER2和 Ki67的表達情況將BCIRG 001研究中 1350 例乳腺癌患者分為 ER-/PR-/HER2-型、 ER-/PR-/HER2+型、 ER 或 PR+/HER2+/Ki67+型和 ER或 PR+/HER2-/Ki67- 型 。TAC 方案與 FAC 方案相比，對 ER或 PR+/HER2+/Ki67+組 (P=0.025) 、 ER-/PR-/HER2-組(P=0.051) 和 ER-/PR-/HER2+組 (P=0.068)，能改善 3年DFS

24、 ，但不能改善 ERorPR+/HER2-/Ki67-組的3年DFS率(93% 和 96.6% ， HR=0.97； 95%CI ： 0.462.06； P=0.90)。Cheang30報道，入組 MA5 病例中 710 例的 549 例適合基因分析，511 例獲得 ER 、PR 、HER2 、Ki67 、CK5/6和 EGFR免疫組化的資 料，比較 Luminal A型乳腺癌接受 CEF 方案或CMF 方案的獲益情 況，CEF 組和 CMF 組的 5-Year OS 分別為 93%(95% CI ： 87100) 和 CMF90%(95%CI ： 8397) ，含蒽環(huán)類方案與傳統(tǒng) CMF 方

25、案比較并不能使 ER+/HER2- 型 (Luminal A) 乳腺癌獲益，該研究中顯示含蒽環(huán)類方案最能獲益的類型為 ER-orER+/HER2+型 (Luminal B和 HER2+ 型 )。Piccart-Gabhart31認為， ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小，ER+Ki67低表達 乳腺癌患 者紫杉 類藥 物獲 益小或不獲益，ER 或 HER-2 不能單獨預(yù)測紫杉類藥物敏感性，高增殖性腫瘤紫杉類獲益更多。目前可用于選擇輔助治療方案的參考因素有 ER、 HER-2 、 Ki67 、 Top-II 、 Tau 等： ER 陽 性預(yù)示對內(nèi)分泌治療敏感，但通常對化療敏感性較差；H

26、ER-2 過度表達預(yù)示可從 HER-2 靶向 治療 中受益 ，且對蒽 環(huán)類 和紫 杉類 敏感； Ki67 高表達預(yù)示著 對化療敏感； Top-II 可能 預(yù)示對蒽環(huán)類敏感； Tau 高表達 可能預(yù)示對紫杉醇藥物效果差； uPA/PAI-1 的作用現(xiàn)在還沒有被廣泛認同，有待進一步研究。(五)基因預(yù)測作用傳統(tǒng)病理學(xué)檢查在腫瘤診斷、治療選擇和預(yù)后判斷上起著重要作用，然而，腫瘤的形態(tài)學(xué)特點與臨床生物學(xué)行為常不一致。僅 根據(jù)傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評估決定治療策略存在局限性，如乳腺癌根治術(shù)后，約 80% 患者接受輔助化療，但只有 40% 患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；50 歲以下乳腺癌患者接受化療后15 年生存率與對照組相比

27、增加 10% 而老年患者只增加3%5 ；許多乳腺癌患者通過局部治療即能治愈，無需接受輔助化療。因 此，在傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評估基礎(chǔ)上還需要有新的技術(shù)共同評估乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，以明確是否需要輔助化療。70- 基因 芯片 32(Mammaprint)技術(shù)是 2002 年由荷蘭癌癥研究所開發(fā)的，研究人員研究了 117 例乳腺癌中與腫瘤相關(guān)的全部 25000 個腫瘤基因的表達，根據(jù)切除手術(shù)五年后癌細胞是否轉(zhuǎn)移為標準將腫瘤樣本分為兩組，對各組同時表達的基因進行比較，結(jié)果顯示有 70 個基因的表達與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Snoo33 試圖將 70- 基因用于預(yù)測哪些乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療之外 是否還需輔助化

28、 療，收集 566 例 ER 陽性 Her2 陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的腫瘤標本進行 70- 基因檢測，將其分為預(yù)后好和預(yù)后差兩組，比較 70-基因和 NCCN 指南兩種預(yù)后評估方法對 10 年乳腺癌生存專率(BCSS) 預(yù)測的準確性，中位隨訪 3.5 年。70- 基因分組：67% 患者(380/566)為預(yù)后好， 33% 患者 (186/566)為預(yù)后差；NCCN指南分組：7%患者風(fēng)險低，93% 患者風(fēng)險高。全組中的62%患者(349/566) 未接受輔助治療、17% 單獨內(nèi)分泌治療、2%單獨化療和 20% 內(nèi)分泌加化療。10 年乳腺癌生存專率，在 70-基因預(yù)后好和預(yù)后差組分別為 91%v

29、s. 67%(HR=4.0 ；95%CI ：2.07.9 ；P<0.001) ；NCCN指南風(fēng)險低和風(fēng)險高組分別為 86% vs. 83%(HR=1.11；95%CI ：0.34.6 ；P=0.888) ；經(jīng)多變量分析， 70- 基因 (HRs=2.8 ， 1.36.1 ， P=0.008) 和組織學(xué)分級 (HRs=1.9 ，1.13.1，P=0.015) 是 10 年乳腺癌生存專率的獨立預(yù)后指標。由此可見，70-基因是 ER陽性 Her2陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者強有力的獨立預(yù)后指標，70- 基因技術(shù)將對激素反應(yīng)型早期乳腺癌輔助治療選擇具有重要的指導(dǎo)意義。由于已證實 70- 基因?qū)τ?T

30、1-2 、淋巴結(jié)陰性或陽性乳腺癌患者是獨立的預(yù)后指標而不受激素狀態(tài)影響， Bender34 欲探討 70- 基因與輔助治療的關(guān)系，收集歐洲 7 大資料庫中1637 例 T1-2 、淋巴結(jié)陰性或陽性侵潤性乳腺癌患者資料，進行 meta 分析，中 位隨訪 7.1 年 。70- 基因分 析為低風(fēng)險占 47%(772/1637) ，高 風(fēng)險 53%(865/1637) ；其 中 349 人單獨接受內(nèi)分泌治療，226 人接受內(nèi)分泌加化療；在高風(fēng)險組，輔助化療可以將 5 年 DDFS( 無遠處轉(zhuǎn)移生存)從單獨內(nèi)分泌治療 的 69% 提 高 到 88%(HR=0.28 ， 95%CI ： 0.140.56

31、， P<0.001) ，低風(fēng)險組則不能從額外的輔助化療中獲益 (P=0.962) 。因此，70- 基因不僅是早期乳腺癌的強而獨立的預(yù)后指標，而且還是 70-基因高風(fēng)險患者輔助化療的預(yù)測指標，70-基因低風(fēng)險患者僅需單獨內(nèi)分泌治療。70- 基因已被證實是淋巴結(jié)陰性或陽性乳腺癌的獨立預(yù)后指標，2007 年美國 FDA 已經(jīng)批準 Amsterdam 70- 基因芯 片上 市 35 。 2008 年 NCCN 乳腺癌指南第一次推薦 21 基因檢測技術(shù)用于輔助治療的指導(dǎo)。21 基因是由 Paik36 應(yīng)用 RT-PCR 技術(shù)從 NSABP B-14 試驗的組織標本中發(fā)現(xiàn)的，在檢測 250 個基因中

32、篩選出 21個與他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陰性 ER 陽性乳腺癌患者遠處復(fù)發(fā)密切相關(guān)基因，包括 16 個腫瘤基因和 5 個參考基因；16個腫瘤基因包 括：促進增殖基 因 (Ki-67 ， STK15 ， Survivin，Cyclin B1，and MTBL2)；促進腫瘤轉(zhuǎn)移基 因 (Stromolysin 3，Cathepsin L2)；激素相關(guān)基因 (ER ，PGR ，Bc12 ，SCUBE2)；ER2 相關(guān)基因 (GRB7 ， HER2) ； 5 個參考基因： Beta-actin，GAPDH ，RPLPO ，GUS ，TFRC 。21個基因經(jīng)過計算得出RS(Recurrence Score，

33、 0-100分 )，分成 3 組，分別為低風(fēng)險組 (RS<18) 、中 度風(fēng)險組 (RS=18-31)和高風(fēng)險組(RS 31) 。按 RS 將 NSABP B-14試驗的患者分為高風(fēng)險組、中風(fēng)險組、低風(fēng)險組，三組的 10年遠處復(fù)發(fā)率分別是 30.5% 、 14.3%和 6.8% 。因此，21 基因 RS 在預(yù)測他莫昔芬治療的 ER 陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后方面是獨立預(yù)后因素。NSABP B-14 試驗 37 和 NSABP B-20 試驗 38 證實：淋巴結(jié)陰性、雌激素受體(ER) 陽性乳腺癌患者能從內(nèi)分泌治療和化療中獲益。但是，由于單用他莫昔芬治療后的 10 年復(fù)發(fā)風(fēng)險僅約 15%

34、 ，若對所有患者行輔助化療，則至少有 85% 的患者是被過度治療的。究竟哪些患者能從輔助化療中獲益？21 基因復(fù)發(fā)評分能否作為輔助化療預(yù)測指標？ NSABP B-20 的研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示39 ，輔助化療與 RS 顯著相關(guān)(P=0.038) 。RS31 者，10 年遠處復(fù)發(fā)率的絕對下降為 27.6% ±8.0% ；RS<18 者 10 年遠處復(fù)發(fā)率的絕對下降為-1.1% ±2.2% ；中復(fù)發(fā)風(fēng)險者沒有顯示其輔助化療獲益有顯著差異，從中可知 RS<31 分的 ER 陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者并不能從輔助化療中獲益。因此，21 基因 RS 是 ER 陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌

35、患者輔助化療是否獲益的預(yù)測指標。ECOG 2197研究 40 納入 2885 例 N0-1 期乳腺癌患者，行 4 個周期的 AC( 多柔比星+環(huán)磷酰胺)或 AT 方案化療，再根據(jù)激素受體(HR) 狀況選擇是否行輔助內(nèi)分泌治療，中位隨訪時間為 76 個月。對其中 776 例患者的標本和數(shù)據(jù)分析顯示，RS 每降低 10 分，則復(fù)發(fā)風(fēng)險下降 21% 。SWOG 8814 研究41 將 1477 例絕經(jīng)后 ER 陽性乳腺癌患者(均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，隨機分為他莫昔芬單藥組與 6 周期 CAF( 環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化療聯(lián)合或序貫他莫昔芬治療組 。 Albain等分析了其中 367份研究樣

36、本(單藥組148 ，序貫組 219)。結(jié)果顯示在低 RS組，序貫組與單藥組的 10年無病生存(DFS) 率分別為 64%和 60%(P=0.97) ；在 中 RS組，序貫組與單藥組的 10年 DFS 率分別為63%和49%(P=0.48) ；在高 RS 組，序貫組與單藥組的 10年 DFS率分別為 55% 和 43%(P=0.03)。因此，21 基因復(fù)發(fā)評分也是 ER 陽性、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性乳腺癌輔助化療的預(yù)測指標。21 基因 RS 可作為 ER 陽性乳腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測的量化指標，在判斷輔助化療的臨床獲益程度方面也較傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢。通過 RS 評分，我們可以將低復(fù)發(fā)風(fēng)險者從傳統(tǒng)的所謂標準治

37、療中解放出來，從而避免過度治療。同 時，我們也可以憑借這項技術(shù)挑選出對輔助化療高度敏感的患者。從而更有效地評估新化療方案或新治療策略。21 基因也用于 ECOG 2197 研究中樣本的研究 42 。多基因的微陣列技術(shù)，對特定類型的乳腺癌可以作為選擇輔助化療的參考，但其真正的價值還未受到肯定，需要更多的研究資料證實。(六)Adjuvant!評價系統(tǒng)43()Adjuvant ！評 價系統(tǒng)是一個全球開放的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，預(yù)測乳腺癌輔助治療的 10 年預(yù)后情況，該系統(tǒng)的資料來源于英國哥倫 比亞BCOU資料 (BritishColumbiaBreastCancerOutcomes Unit)庫的 4083例

38、T1-2 、 N0-1 、M0 乳腺癌患者，整合了人口學(xué)、病理學(xué)、臨床分期和治療措施等，計算10年 OS 、 BCSS(breast cancer specific survival) 和 EFS(event-free survival) 。 Adjuvant ！評價系統(tǒng)設(shè)計合理、使用簡單，只要將年齡、腫瘤大小、分級和淋巴結(jié)陽性數(shù)目， ER 狀態(tài)、合并的其他疾病輸入之后系統(tǒng)會自動顯示 10 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險及各種治療預(yù)期的治療效果，2008 年 4 月更新后增加 HER2 狀態(tài) 。 Adjuvant ！評 價系統(tǒng)有助于醫(yī)生與患者溝通，該系統(tǒng)存在局限性，尤其是對 35 歲以下的年輕患者偏差更大，其價

39、值未得到充分肯定。五、 2009 St.Gallen 專家共識 2 對 ER 陽性 HER-2 陰性乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)原則共識對 ER 陽性 HER-2 陰性的早期乳腺癌的輔助化療選擇沒有一致性意見，因為可供選擇的化療方案很多，目前缺乏特異性的預(yù)測指標用以個體化的化療指導(dǎo)?？傮w上說，低濃度 ER 受體、HER-2 過度表達和高增殖指數(shù)預(yù)示對化療敏感而不是特殊預(yù)測因子。對于 ER 陽性 HER-2 陰性的早期乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療是否聯(lián)合化療應(yīng)根據(jù)危險因素而定(ER、PR、組織學(xué)分級、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)情況、脈管侵犯、腫瘤大小、病人狀態(tài)以及基因表型)，以避免過度治療或治療不足。大體上將 ER

40、 陽性 HER-2 陰性的早期乳腺癌分三組：內(nèi)分泌加化療組、不確定組和內(nèi)分泌治療組；對于化療組患者傾向建議采取內(nèi)分泌治療加輔助化療，不確定組患者可以拋硬幣決定，內(nèi)分泌治療組患者則傾向單獨選擇內(nèi)分泌治療無需輔助化療。內(nèi)分泌加化療條件：ER/PR 低表達、組織學(xué) 3 級、Ki-67>30% 、N4 個、脈管侵犯、pT>5.0cm 、基因復(fù)發(fā)指數(shù)評分高；不確定是否輔助化療條件：組織學(xué) 2級、 Ki-67 16%30% 、 N 13 個、 pT 2.15.0cm 、基 因復(fù)發(fā)指數(shù)評分中等。單獨內(nèi)分泌治療條件：ER/PR 高表達、組織學(xué) 1 級、Ki-67 15% 、N- 、無 脈管侵犯、p

41、T 2.0cm 、基 因復(fù)發(fā)指數(shù)評分低 。 對于 pT1a pN0 ER 陽性乳腺癌只需單獨 內(nèi)分泌治療，不管是否存在上述化療指證。六、2009 NCCN 乳腺癌指南44 對 ER 陽性 HER-2 陰性早期乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)性建議HER-2 陰性指 FISH 或 CISH 檢測陰性，或 IHC( )( )。 pT1 、 pT2 、 pT3 和 pNO 或 PN1min( 腋窩淋巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 2mm) ： 腫 瘤 0.5cm 或 微 浸 潤 ； 或 腫 瘤 0.61.0cm ，但 分化好者，沒 有不良預(yù) 后因素 ；如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不考慮輔助治療，但如果病理結(jié)果顯示是 pNlmi 者

42、，則 可考慮內(nèi)分泌治療； 腫瘤 0.61.0cm ，中 / 低分化浸潤性癌或有血管淋巴侵犯、高核分級、高組織學(xué)分級等不良預(yù)后因 素的患者，或 腫瘤 1cm 的患考，則 考慮 檢測21 基因 (2B 類證據(jù) )。 對于后者： (i) 如果未做 21 基因檢測，則選擇輔助內(nèi) 分泌治療 ±助助 化療 (一類證據(jù) ) ； (ii)21 基因復(fù)發(fā)分數(shù) 18 分，給 予輔 助內(nèi)分泌治療 (2B 類證據(jù) )；(iii)21 基因復(fù)發(fā)分數(shù) 1830 分，給予輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(2B類證據(jù) )； (iv)21 基因復(fù)發(fā)分數(shù) 31 分，給 予輔助內(nèi)分泌 治療+輔助化療 (2B 類證據(jù) )

43、。 淋巴結(jié)陽性 ( 2mm 的轉(zhuǎn)移灶 )：輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1 類證據(jù))。七、展望越來越多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)有助于將 ER 陽性 HER-2 陰性乳腺癌這一亞群治療細化，從而避免過度化療。近 年來分子生物學(xué)的進步，對乳腺癌分子異質(zhì)性有了更深入的了解，新型技術(shù)將有助于指導(dǎo) ER 陽性 HER-2 陰性乳腺癌亞群的臨床個體化治療 。 目前 TAILORx(Trial Assessing Individualized Options for Treatment) 的 研究 對象 是激素受 體陽 性腋 窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，力圖尋找更多的生物學(xué)信息，目的是評估該亞群乳腺癌在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上輔助化

44、療的價值。 PACCT-1 研究的對象是 ER 和/或 PR 陽性 HER-2 陰性淋巴結(jié)陰性的乳腺癌，按基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分高、中、低三組，隨機接受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌加輔助化療，試圖區(qū)分需要和不需要輔助化療的乳腺癌群體。此 外，還有多項研究試圖從基因?qū)W和生物學(xué)表型的角度探索乳腺癌個體化治療策略，如TEACH 研究、 ALTTO 研究、 EORTC-BIG 研究、 E5103 研究等等。相信在不久的將來 ER 陽性 HER-2 陰性亞群的乳腺癌可以根據(jù)基因?qū)W和生物學(xué)特征選擇更具針對性的治療方案，該群體中的相當(dāng)一部分可以避免細胞毒性化療。參考文獻1 Perou CM, S&oslash;rl

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