生物治療能治療癌癥嗎？從姚貝娜去世說起

1、生物治療能治療癌癥嗎？一一從姚貝娜去世說起著名歌手姚貝娜因乳腺癌不幸離世，她一些治療細(xì)節(jié)不 斷被曝光。特別注意到深圳晚報(bào)的一則報(bào)道紀(jì)實(shí)：姚 貝娜的最后一周，其中有這樣一段描述：姚峰太愛女兒了， 一家三口都是 O型血，聽醫(yī)生說可以抽取血液進(jìn)行細(xì)胞培植， 進(jìn)行生物治療，姚峰很早就要求抽了自己的血。“只要能救她,我的所有拿去給她都行啊?！币Ψ逶俅挝罩悦鞯氖终f。細(xì) 胞培植需要15天的時(shí)間，姚峰一直在祈禱女兒能夠堅(jiān)持到 細(xì)胞輸入?？墒墙K于等到了前幾日進(jìn)行生物治療，姚貝娜依 舊沒有任何起色，反而由現(xiàn)發(fā)燒發(fā)熱等癥狀?？梢钥从?，姚 貝娜家人直到最后都不愿放棄治療，他們選擇了 一種叫做“生物治療”的療法，但

2、最后卻以“沒有任何起色” “發(fā)熱發(fā)燒”而收 場。這到底是什么療法？生物治療，又可以叫做免疫療法、 自體血活化療法等等，本質(zhì)就是試圖通過增強(qiáng)人體自己的免 疫能力來清除癌細(xì)胞。生物治療目前主要集中四大領(lǐng)域：過 繼細(xì)胞療法，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，非特異性免疫激活劑與癌 癥疫苗。過繼細(xì)胞療法，其實(shí)就是目前國內(nèi)最常用的生物治 療，具體流程：抽取患者的血液或者提取患者的腫瘤細(xì)胞， 在體外做一些處理，然后回輸患者體內(nèi)（打到血管里或者直 接注入腫瘤里）。所謂“處理”，主要分三種：CIK （細(xì)胞因子 誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞療法）：從患者的血液中提取 T淋巴細(xì)胞，在充滿細(xì)胞因子的培養(yǎng)基里擴(kuò)增，最后回輸患者體內(nèi)。CIK在很早就開

3、始臨床試驗(yàn)，不過因?yàn)榛緵]療效被淘汰，只有國 內(nèi)還有很多醫(yī)院拿這個(gè)“殘羹冷炙”來騙錢。有人后來加入一 個(gè)樹突細(xì)胞（抗原呈遞細(xì)胞）培養(yǎng)的流程，將樹突細(xì)胞與前 面的T淋巴細(xì)胞混合，合稱 DC-CIK o實(shí)際上，不管是 CIK 還是DC-CIK ,都沒有通過任何三期臨床試驗(yàn)，也沒有任何 國家批準(zhǔn)這些療法投入臨床應(yīng)用。谷歌搜索DC-CIK ,大多是中文網(wǎng)頁，英文資料少得可憐。屬于國內(nèi)自娛自樂的騙人 療法。TIL （腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法）：從患者的腫瘤組織里面提取 淋巴細(xì)胞，在同樣充滿細(xì)胞因子（如白介素 2）的培養(yǎng)基里 擴(kuò)增，最后回輸患者體內(nèi)，比如TIL。在經(jīng)過選擇的黑色素瘤患者里顯示了令人豉舞的腫瘤完

4、全緩解，多中心的臨床隨 機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚沒有被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用。最大的問 題是，只有少部分患者能提取到足夠的T淋巴細(xì)胞。CAR-T （嵌合抗原受體 T細(xì)胞療法）：從血液中提取普通的 T 細(xì)胞，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)入腫瘤特異性T細(xì)胞受體（TCR）基因，然后進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，最后同樣是回輸患者體內(nèi)。該療 法比較新穎，就好比給炸彈（T細(xì)胞）裝上制導(dǎo)裝置（TCR）, 能精確攻擊癌細(xì)胞。CAR-T在國際上已經(jīng)有一些小臨床試驗(yàn) 顯示很不錯(cuò)的療效，適應(yīng)癥主要是非實(shí)體瘤，如淋巴瘤或者 白血病（特別是急性淋巴細(xì)胞性白血?。５珱]有一個(gè)國家批準(zhǔn)該療法臨床應(yīng)用。CAR-T可能會(huì)造成嚴(yán)重的并發(fā)癥一一 細(xì)胞因子釋放綜合癥，

5、引發(fā)血壓下降與高燒。姚貝娜估計(jì)用 的就是過繼細(xì)胞療法。根據(jù)深圳晚報(bào)的描述，存在抽血這個(gè) 環(huán)節(jié)，可以排除 TIL。如果是CIK,那是過時(shí)的、騙人的無 效療法，提都別提了。如果是 CAR-T ,也許可能還有效果。 假設(shè)是CAR-T ,但是對比新聞報(bào)道，還有兩個(gè)不同，可能是 中國特色的“改進(jìn)” ：1、正式療法是抽取患者自己血液提取淋 巴細(xì)胞，而姚貝娜的“療法”是抽取她父親的血液提取淋巴細(xì) 胞；2、正式療法主要針對非實(shí)體瘤， 如淋巴瘤和白血?。ㄌ?別是急性淋巴細(xì)胞性白血?。?，對實(shí)體瘤基本無效，而給姚 貝娜搞生物治療的醫(yī)生居然“拓展適應(yīng)癥”，給患實(shí)體瘤一一 乳腺癌的姚貝娜用此“療法”?？梢韵胂筮@種亂七八

6、糟的胡用， 不會(huì)給奄奄一息的姚貝娜帶來任何療效，反而帶來“發(fā)燒發(fā)熱”的并發(fā)癥（極有可能是細(xì)胞因子釋放綜合征）。至于是不是這種療法加速了姚貝娜的死亡，目前尚沒有充足證據(jù)，不過 完全可以合理懷疑。自然期刊一篇綜述的圖片提到了兩種主要過繼細(xì)胞療法，包括 TIL與CAR-T。 CIK與DC-CIK 提都沒提（見下圖）。接下來繼續(xù)介紹剩下的三大類生物治 療。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，是目前最熱的生物治療研究領(lǐng)域。人體內(nèi)存在免疫抑制機(jī)制，防止激活的免疫反應(yīng)消滅“敵人” 的同時(shí)，損傷到正常的細(xì)胞。癌細(xì)胞可能會(huì)利用這種免疫抑 制機(jī)制，逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。如果能夠設(shè)計(jì)由藥物阻斷這種免疫抑制機(jī)制，不就能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)

7、胞的殺傷作用了？目前科學(xué)家的研究主要集中在CTLA4、PD1兩個(gè)受體上，只要能阻斷這兩個(gè)受體， 就能阻斷免疫抑制機(jī)制。CTLA4 阻斷劑Ipilimumab已經(jīng)于2011年被FDA批準(zhǔn)用于晚期惡 性黑色素瘤，而非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和其他腫瘤的應(yīng)用 還在臨床試驗(yàn)中。PD1阻斷劑的批準(zhǔn)則稍晚。直到 2014年 9月初，F(xiàn)DA開始加速批準(zhǔn) PD1阻斷劑Keytruda , 10月底 正式批準(zhǔn)通過。注意的是，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑是非特異性的， 也就是說可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷癌細(xì)胞，也有可能損傷到自 己正常的細(xì)胞與組織，引發(fā)自身免疫性疾病的副作用。比如 CTLA4阻斷劑可能誘發(fā)小腸結(jié)腸炎，肝炎，皮炎(包括中

8、毒性表皮壞死松解癥)，神經(jīng)病變和內(nèi)分泌疾病等等，有些是 致命的。來自自然期刊非特異性免疫激活劑，這種生物治療里最 古老，也相對簡單，早在上世紀(jì)90年代就開始用于臨床。主要就是利用白細(xì)胞介素 2 (IL-2)或干擾素等細(xì)胞因子， 輸入人體，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，殺傷癌細(xì)胞。目前主要應(yīng)用于 惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌與基底細(xì)胞癌患者身上。該療法的 應(yīng)用范圍狹窄，而且和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑一樣，都是非特異 性的，能殺癌細(xì)胞，也會(huì)損傷自身正常細(xì)胞與組織，產(chǎn)生嚴(yán) 重甚至致命的副作用。來自自然期刊而最吸引人的是癌 癥疫苗，承載著人類通過增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)對抗癌癥的美好愿望，可以精準(zhǔn)地殺滅癌細(xì)胞， 卻不會(huì)像免疫檢查點(diǎn)阻斷劑

9、、 非特異性免疫激活劑那樣會(huì)傷害到正常細(xì)胞?？上д嬲鷾?zhǔn) 應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品寥若晨星。美國食品藥品管理局（ FDA ） 批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的癌癥疫苗僅有4種。其中3種是預(yù)防性疫苗（預(yù)防宮頸癌的 Gardasil與Cervarix ,以及預(yù)防肝癌的乙 肝疫苗），這3種疫苗與其說是癌癥疫苗，不如說是病毒疫 苗更準(zhǔn)確。人乳頭瘤病毒（HPV）與乙肝病毒（HBV）分別 是宮頸癌與肝癌的明確病因，所以疫苗預(yù)防了病毒，也就等 于預(yù)防了相對應(yīng)的癌癥。真正針對癌細(xì)胞本身的疫苗僅有 Provenge ,這種疫苗是用來治療晚期前列腺癌。由于前列腺癌細(xì)胞大多會(huì)帶有一種特殊的酶一一前列腺酸性磷酸酶（PAP）,疫苗充當(dāng)偵察兵的

10、角色，激發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)以 PAP為靶點(diǎn)去消滅癌細(xì)胞。雖然 Provenge被證明有效，但 也僅能提高晚期癌癥患者 4個(gè)月的生存期。其他的癌癥疫苗， 要么還在設(shè)想中，要么還在臨床實(shí)驗(yàn)中，并沒有一項(xiàng)被批準(zhǔn) 應(yīng)用于臨床。目前看來前景并不明朗。有人做了統(tǒng)計(jì)，全球 生物企業(yè)在2003年2011年共研發(fā)了 41種癌癥疫苗，可 被FDA批準(zhǔn)的只有1種，成功率僅1.6% ,居于各類藥物研 發(fā)成功率倒數(shù)第一。原因有很多。主要是，人體免疫系統(tǒng)極 其復(fù)雜，人類掌握的知識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，很多謎團(tuán)還沒有解開， 以此為理論基礎(chǔ)的免疫療法，也就不可能取得很大的突破。來自自然期刊國際醫(yī)學(xué)界尚還在研究中的生物治療，居然在國內(nèi)大規(guī)

11、模應(yīng)用于臨床收費(fèi)性治療。上百度一搜“免疫療法” “生物治療”等等，搜生一大片結(jié)果。各式各樣的醫(yī)院都在 開展生物治療，價(jià)格不菲。在這個(gè)小小的領(lǐng)域里，中國醫(yī)學(xué) 界反常地“遙遙領(lǐng)先”國際醫(yī)學(xué)界，豈非咄咄怪事？實(shí)際上， 根據(jù)我國法律，目前國內(nèi)生物治療的應(yīng)用，已經(jīng)涉嫌違法。根據(jù)首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200984號(hào)），“自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞） 治療技術(shù)”（即姚貝娜所用的生物治療）就屬于第三類醫(yī)療技術(shù)。根據(jù)該辦法第14條規(guī)定：“屬于第三類的醫(yī)療技術(shù)首次 應(yīng)用于臨床前，必須經(jīng)過衛(wèi)生部組織的安全性、有效性臨床 試驗(yàn)研究、論證及倫理審查?！币虼说谌愥t(yī)療技術(shù)在臨床應(yīng) 用前，必須有衛(wèi)生部組織的臨床試驗(yàn)研究，而不是醫(yī)療機(jī)構(gòu) 自己單獨(dú)搞的臨床試驗(yàn)。直到安全性、有效性明確，倫理審 查通過