主要組織相容性抗原

1、LDALDA、CDCD的概念的概念參與參與TBTB細(xì)胞識(shí)別及信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞識(shí)別及信號(hào)傳導(dǎo)的CDCD參與參與TBTB細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)的細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)的CDCD何為何為FasFas？其配體為何？其配體為何？AMAM的概念和生物功能的概念和生物功能移植物的排斥反應(yīng)移植物的排斥反應(yīng)三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院：宋銀宏三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院：宋銀宏v一、一、MHC基因的組成及定位基因的組成及定位v二、二、MHC分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能分子的分布、結(jié)構(gòu)與功能v三、三、 MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) 四、四、HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐與醫(yī)學(xué)實(shí)踐MHC的發(fā)現(xiàn)：移植排斥反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)：移植排斥反應(yīng) 相容性抗原相容性抗原主要組織相容性抗原

2、主要組織相容性抗原 MHC 。從現(xiàn)象到本質(zhì)。從現(xiàn)象到本質(zhì)。MHC認(rèn)識(shí)的發(fā)展：移植不是自然現(xiàn)象，隱喻認(rèn)識(shí)的發(fā)展：移植不是自然現(xiàn)象，隱喻MHC具有更多的功能。其編碼產(chǎn)物是免疫應(yīng)答具有更多的功能。其編碼產(chǎn)物是免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成分。的關(guān)鍵成分。MHC：是位于人和動(dòng)物某對(duì)染色體的特定：是位于人和動(dòng)物某對(duì)染色體的特定區(qū)域上的一組緊密連鎖的區(qū)域上的一組緊密連鎖的基因群基因群，其產(chǎn)物的，其產(chǎn)物的主要功能主要功能是參與抗原遞呈、制約細(xì)胞間相互是參與抗原遞呈、制約細(xì)胞間相互作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。作用及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。MHC名稱(chēng)各異，但結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物和功能相似。名稱(chēng)各異，但結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物和功能相似。 人人MHC HLA復(fù)合體復(fù)合

3、體 編碼編碼HLA抗原抗原鼠鼠MHC H-2復(fù)合體復(fù)合體 編碼編碼H-2抗原抗原HLA復(fù)合體位于人復(fù)合體位于人第第6號(hào)染色體短臂號(hào)染色體短臂, 迄今迄今HLA復(fù)合體內(nèi)已復(fù)合體內(nèi)已鑒定出鑒定出224個(gè)基因個(gè)基因座位座位(locus)，按其，按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三群。與功能分為三群。特點(diǎn)是多基因性特點(diǎn)是多基因性v經(jīng)典經(jīng)典HLA I類(lèi)基因：遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)類(lèi)基因：遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)I區(qū)的區(qū)的A、B和和C 三三個(gè)亞區(qū)，編碼其重鏈個(gè)亞區(qū)，編碼其重鏈(鏈鏈)。HLAI類(lèi)分子的類(lèi)分子的鏈由鏈由第第1515號(hào)染色體編碼。號(hào)染色體編碼。v非經(jīng)典非經(jīng)典HLA I類(lèi)基因類(lèi)基因:HLA-E、F、G。v經(jīng)典

4、經(jīng)典HLA II類(lèi)基因類(lèi)基因:II區(qū)的區(qū)的DP，DQ和和DR。v免疫相關(guān)基因：包括抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)移基因免疫相關(guān)基因：包括抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)移基因（TAP1、2）；）；蛋白酶體亞單位基因（蛋白酶體亞單位基因（PSMB）；HLA-DM基因；基因；HLA-DO基因；基因；TAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因其產(chǎn)物與抗原加工提呈相關(guān)。其產(chǎn)物與抗原加工提呈相關(guān)。v免疫相關(guān)基因。免疫相關(guān)基因。*編碼補(bǔ)體編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因的基因*編碼炎癥相關(guān)分子編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因。等基因。vHLAIII類(lèi)基因和非經(jīng)典類(lèi)基因和非經(jīng)典I和和II類(lèi)基因統(tǒng)稱(chēng)為免疫類(lèi)基因統(tǒng)稱(chēng)為免疫應(yīng)答相關(guān)基因。應(yīng)答相關(guān)基因。

5、HLA-I類(lèi)分子類(lèi)分子 由由鏈鏈和和2m組成，分布于組成，分布于所有有核細(xì)胞表面。所有有核細(xì)胞表面。1.多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū)1 22.Ig樣區(qū)樣區(qū):與與CD8結(jié)合結(jié)合3.跨膜區(qū)跨膜區(qū):固定固定4.胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳導(dǎo)。胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳導(dǎo)。MHCI類(lèi)分子在外周血、脾臟、淋巴結(jié)及胸腺淋巴類(lèi)分子在外周血、脾臟、淋巴結(jié)及胸腺淋巴C表達(dá)表達(dá)最高；皮膚、肺、腎、心、肝次之；神經(jīng)細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)最高；皮膚、肺、腎、心、肝次之；神經(jīng)細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。胞不表達(dá)。b2b2-Ma a-chainPeptideMHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids由由鏈

6、和鏈和鏈組成。分為：鏈組成。分為：1.肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū)(a a1/b b1)2. 2區(qū)：與區(qū)：與CD4結(jié)合結(jié)合3 跨膜區(qū)：固定跨膜區(qū)：固定4 胞漿區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞漿區(qū)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)于表達(dá)于APC細(xì)胞、活化細(xì)胞、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞MHC class II molecule structurea a-chainPeptideb b-chainCleft is made of botha a and b b chainsa a-chainb b-chainPeptideMHC class II accommodate peptides of 13 amino acids MHC

7、分子抗原肽結(jié)合槽分子抗原肽結(jié)合槽 1 1、參與加工和提呈抗原、參與加工和提呈抗原 MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽復(fù)合物抗原肽復(fù)合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。 同一同一MHC分子提呈的不同抗分子提呈的不同抗原肽具有共同基序原肽具有共同基序 T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育涉及復(fù)雜的細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育涉及復(fù)雜的選擇過(guò)程，無(wú)論是陽(yáng)性選擇或陰性選擇，選擇過(guò)程，無(wú)論是陽(yáng)性選擇或陰性選擇，均有賴(lài)于均有賴(lài)于MHC-類(lèi)和類(lèi)和類(lèi)分子參與（詳類(lèi)分子參與（詳見(jiàn)第見(jiàn)第 九章）。九章

8、）。3.3.參與參與T T細(xì)胞限制性識(shí)別細(xì)胞限制性識(shí)別 MHC型別相同型別相同，但抗原不同，但抗原不同 不識(shí)別不識(shí)別抗原相同，但抗原相同，但MHC型別不同型別不同 不識(shí)別不識(shí)別抗原抗原X特異性的特異性的TCR與與APC之間之間MHC型別相同型別相同 識(shí)別識(shí)別 MHCI類(lèi)分子將抗原肽提呈給類(lèi)分子將抗原肽提呈給CD8T細(xì)胞，細(xì)胞， MHCII類(lèi)分子將抗原肽提呈給類(lèi)分子將抗原肽提呈給CD4T細(xì)胞。細(xì)胞。5.參與免疫應(yīng)答的遺傳控制參與免疫應(yīng)答的遺傳控制6.參與免疫調(diào)節(jié)參與免疫調(diào)節(jié)多態(tài)性：指隨機(jī)婚配群體中，同一基因座位可能多態(tài)性：指隨機(jī)婚配群體中，同一基因座位可能存在兩個(gè)以上等位基因。存在兩個(gè)以上等位基

9、因。因而因而MHCMHC的多態(tài)性是一的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。狀態(tài)上存在差別。等位基因：位于同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基等位基因：位于同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因。就個(gè)體而言，染色體上任一基因座位只能有因。就個(gè)體而言，染色體上任一基因座位只能有來(lái)源于父母同源染色體的來(lái)源于父母同源染色體的2個(gè)等位基因。個(gè)等位基因。多態(tài)性多態(tài)性機(jī)制機(jī)制1 復(fù)等位基因復(fù)等位基因遺傳學(xué)上將某一個(gè)體同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱(chēng)為等位基因（Alleles）; 當(dāng)群體中位于同一位點(diǎn)的等位基因多于兩種時(shí)，稱(chēng)為復(fù)等位基因（multipl

10、e alleles）In the human population, over 4297 MHC alleles have been identifieda babab38522813835107DRDPDQClass II1543965626ABCNo ofpolymorphismsClass IData from .uk/HIG/index.html July 20023134 alleles1163 alleles由于群體中的突變，同一座位的不同等位基因由于群體中的突變，同一座位的不同等位基因系列稱(chēng)為系列稱(chēng)為復(fù)等位基因復(fù)等位基因，這是，

11、這是HLA高度多態(tài)性的高度多態(tài)性的最主要原因。最主要原因。共顯性共顯性：一對(duì)等位基因同為顯性表達(dá)。：一對(duì)等位基因同為顯性表達(dá)。多態(tài)性機(jī)制多態(tài)性機(jī)制2：共顯性：共顯性基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，產(chǎn)生新的等位基因。因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，產(chǎn)生新的等位基因。自然選擇中有效性的優(yōu)勢(shì)選擇遺傳，提呈抗原有效、自然選擇中有效性的優(yōu)勢(shì)選擇遺傳，提呈抗原有效、應(yīng)答有效、較強(qiáng)抵抗病原的新基因機(jī)會(huì)較多。應(yīng)答有效、較強(qiáng)抵抗病原的新基因機(jī)會(huì)較多。使種群適應(yīng)多變的環(huán)境，獲得抵抗病原侵襲的能力；使種群適應(yīng)多變的環(huán)境，獲得抵抗病原侵襲的能力；決定不同個(gè)體對(duì)抗

12、原的應(yīng)答能力存在差異；決定不同個(gè)體對(duì)抗原的應(yīng)答能力存在差異；無(wú)親緣關(guān)系人群中極難找尋完全相同的無(wú)親緣關(guān)系人群中極難找尋完全相同的MHCMHC表型表型以單元型為完整的遺傳單位由親代傳給子代。以單元型為完整的遺傳單位由親代傳給子代。單元型：同一條染色體上單元型：同一條染色體上HLA等位基因的組合。等位基因的組合。表型：某一個(gè)體表型：某一個(gè)體HLA抗原特異性型別?？乖禺愋孕蛣e。基因型：體細(xì)胞兩條染色體上基因型：體細(xì)胞兩條染色體上HLA基因的組合?；虻慕M合。很少發(fā)生同源染色體互換的遺傳很少發(fā)生同源染色體互換的遺傳v基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)

13、目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。總和的比例。v由于由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。頻率的乘積。v某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。 1.HLA與同種器官移植與同種器官移植 上海大學(xué)生接受造血干細(xì)胞移植手術(shù)上海大學(xué)生接受造血干細(xì)胞移植手術(shù) 2. HLA與疾病關(guān)聯(lián)與疾病關(guān)聯(lián) * 攜帶某一攜帶某一HLA型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性型別的個(gè)體對(duì)特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象?；蚩剐缘默F(xiàn)象。(例如：攜帶例如：攜帶HLA-B27者易患強(qiáng)直性者易患強(qiáng)直性脊柱炎脊柱炎)。注意：并非攜帶就引發(fā)疾病。注意：并非攜帶就引發(fā)疾病。 迄今已發(fā)現(xiàn)迄今已發(fā)現(xiàn)500余余種人類(lèi)疾病（多為種人類(lèi)疾?。ǘ酁槊庖呦嚓P(guān)性疾?。┟庖呦嚓P(guān)性疾?。┡c與HLA關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)。 3.HLA抗原表達(dá)異常與疾病抗原表達(dá)異常與疾病 * 多種腫瘤細(xì)胞多種腫瘤細(xì)胞HLA-I類(lèi)抗