GMP基本知識及生產(chǎn)工藝介紹(共77頁).ppt

1、GMPGMP根本知識根本知識及生產(chǎn)工藝介紹及生產(chǎn)工藝介紹獸用生物制品生產(chǎn)的依據(jù)1、中華人民共和國?獸用生物制品生產(chǎn)與檢驗規(guī)程?。2、中華人民共和國?獸藥典?。獸用生物制品遵循的法規(guī)1、獸藥管理條例、獸藥管理條例2、獸藥產(chǎn)品批準文號管理方法、獸藥產(chǎn)品批準文號管理方法 3、獸藥標簽和說明書管理方法、獸藥標簽和說明書管理方法 4、獸藥質(zhì)量監(jiān)督抽樣規(guī)定、獸藥質(zhì)量監(jiān)督抽樣規(guī)定 獸用生物制品生產(chǎn)的根本條件獸用生物制品生產(chǎn)的根本條件獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標準GMP什么是什么是GMP？ GMP是英文是英文Good Manufacturing Prsctice for Drugs的縮寫，直譯為的縮寫，直譯為“優(yōu)良藥品

2、優(yōu)良藥品的生產(chǎn)實踐。即現(xiàn)行的的生產(chǎn)實踐。即現(xiàn)行的?藥品生藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準產(chǎn)質(zhì)量管理標準?。 ?獸藥獸藥GMP?是是?獸藥生產(chǎn)質(zhì)獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標準量管理標準?的簡稱，它的目標就的簡稱，它的目標就是對獸藥生產(chǎn)的全過程進行質(zhì)量控是對獸藥生產(chǎn)的全過程進行質(zhì)量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格優(yōu)良的。優(yōu)良的。 背景：GMP是從藥品生產(chǎn)實踐中獲取經(jīng)驗教訓的總結(jié)。人類社會在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反響停事件后，公眾要求對藥品制訂嚴格監(jiān)督的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了?聯(lián)邦食品藥物化裝品法?。 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制

3、訂了?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?； 1994年，農(nóng)業(yè)部制訂了?獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標準實施細那么?。GMP的三條主線：的三條主線：生產(chǎn)處處要防止污染生產(chǎn)處處要防止污染事物件件需要驗證事物件件需要驗證工作一律遵守制度工作一律遵守制度SOP什么是污染什么是污染 污染：原材料或成品被微生物或外來物質(zhì)所污染。 混藥：一種或一種以上的其他原料或成品與已標明品名的原輔料或成品相混。如原輔料與原輔料、成品與成品、標簽與標簽、有標志的與未標志的、已滅菌的與未滅菌的混淆等。為什么說90%的污染來自于人？污染物 來源 載體煙 工業(yè)、人 人先前的產(chǎn)品 設(shè)備、先期工序 人礦石塵埃 礦石 人頭皮屑 人 人纖維 人 人細菌 人

4、人人的發(fā)菌量額頭：1-10萬個細菌/cm2唾液：1億個細菌/g排泄物： 1億個細菌/g頭發(fā)：100萬個細菌/cm2鼻黏液：1000萬個細菌/g雙手：100-1000萬個細菌/cm2怎樣控制污染怎樣控制污染1、建立屏障：空氣過濾，以除去粒子與細菌等。2、限制來源：如著裝、外包裝等，將所有不需要的東西放在外面。3、建立以下通道：人、產(chǎn)品、潔凈設(shè)備、空氣、液體等。4、加強現(xiàn)場管理。GMP的主要內(nèi)容：的主要內(nèi)容：1、機構(gòu)與人員2、廠房與設(shè)施3、設(shè)備4、物料5、衛(wèi)生6、驗證7、文件8、生產(chǎn)管理9、質(zhì)量管理10、產(chǎn)品銷售與回收一、機構(gòu)與人員一、機構(gòu)與人員二、廠房與設(shè)施二、廠房與設(shè)施1、廠區(qū)周圍不應(yīng)有影響生

5、物制品質(zhì)量的污染源；企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)整潔，其地面、路面、空氣、場地、水質(zhì)等應(yīng)符合要求。2、進入潔凈室區(qū)的空氣應(yīng)凈化，潔凈室區(qū)的潔凈度級別應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。3、空氣潔凈度級別不同的相鄰區(qū)域之間應(yīng)根據(jù)需要設(shè)置壓差裝置或監(jiān)控報警系統(tǒng)。4、潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10帕；潔凈度級別不同的相鄰潔凈室區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于5帕；潔凈室區(qū)與室外大氣含與室外直接相通的區(qū)域的靜壓差應(yīng)大于12帕5、潔凈室區(qū)的溫度和濕度應(yīng)與制品生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在1826；相對濕度應(yīng)控制在30%65%。獸藥GMP規(guī)定的空氣潔凈度級別潔凈度級別100級10000級100000級35003500003

6、50000002000200005501500.51.5320次/h15次/h0.5m浮游菌/m3換氣次數(shù)沉降菌/90皿-0.5h5m塵埃最大允許數(shù)/m3(靜態(tài))微生物最大允許數(shù)/m3靜態(tài)十萬級潔凈走道十萬級潔凈走道三、設(shè)備三、設(shè)備禽苗車間監(jiān)控中心 設(shè)備都是由計算機進行控制，操作者都設(shè)備都是由計算機進行控制，操作者都經(jīng)過了嚴格的培訓經(jīng)過了嚴格的培訓設(shè)備投入使用前都進行了嚴密的驗證過設(shè)備投入使用前都進行了嚴密的驗證過程程設(shè)備的使用使得乾元浩南京生物藥廠的設(shè)備的使用使得乾元浩南京生物藥廠的疫苗生產(chǎn)真正實現(xiàn)了規(guī)?；?、自動化，疫苗生產(chǎn)真正實現(xiàn)了規(guī)?；?、自動化，杜絕了手工操作帶來的人為過失。杜絕了手工操

7、作帶來的人為過失。 960960萬人民幣從德國引進萬人民幣從德國引進BOSCHBOSCH全自動疫苗分裝線全自動疫苗分裝線(1)(1)960960萬人民幣從德國引進萬人民幣從德國引進BOSCHBOSCH全自動疫苗分裝線全自動疫苗分裝線(2)(2)960960萬人民幣從德國引進萬人民幣從德國引進BOSCHBOSCH全自動疫苗分裝線全自動疫苗分裝線(3)(3) 引進了德國引進了德國BOSCHBOSCH公司目前最先進的高速洗瓶、公司目前最先進的高速洗瓶、滅菌、灌裝、半加塞生產(chǎn)線，速度可達滅菌、灌裝、半加塞生產(chǎn)線，速度可達1800018000瓶瓶/ /小時，分裝精度到達小時，分裝精度到達0.5%0.5%

8、，從而保證了產(chǎn)品，從而保證了產(chǎn)品的均一性的均一性這在獸用生物制品生產(chǎn)上是絕無僅有的，在人這在獸用生物制品生產(chǎn)上是絕無僅有的，在人用生物制品生產(chǎn)上也是非常罕見的。用生物制品生產(chǎn)上也是非常罕見的。600600萬人民幣從德國萬人民幣從德國STERISSTERIS公司引進公司引進LYOVACLYOVAC凍干機凍干機(1)(1)600600萬人民幣從德國萬人民幣從德國STERISSTERIS公司引進公司引進LYOVACLYOVAC凍干機凍干機(2)(2) 引進德國引進德國STERISSTERIS公司生產(chǎn)的公司生產(chǎn)的LYOVACLYOVAC全自全自動控制凍干機動控制凍干機可可2424小時無人操作自動運行小

9、時無人操作自動運行可在位清洗和在位消毒，使凍干疫苗在可在位清洗和在位消毒，使凍干疫苗在分裝、凍干過程效價損失降至最低分裝、凍干過程效價損失降至最低極大地減少了產(chǎn)品串毒和污染的機率極大地減少了產(chǎn)品串毒和污染的機率3535萬人民幣從美國引進萬人民幣從美國引進MILLIPOREMILLIPORE病毒濃縮器病毒濃縮器l美國美國MILLIPOREMILLIPORE公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)l可根據(jù)需要進行濃縮抗原，最大可可根據(jù)需要進行濃縮抗原，最大可至至1010倍，提高抗原的滴度倍，提高抗原的滴度l保證疫苗的高效、均一保證疫苗的高效、均一l同時為生產(chǎn)高效價疫苗、多價疫苗同時為生產(chǎn)高效價疫苗、多價疫苗和多聯(lián)疫苗提供

10、了保障和多聯(lián)疫苗提供了保障四、物料四、物料五、衛(wèi)生五、衛(wèi)生六、驗證六、驗證七、文件七、文件八、生產(chǎn)管理八、生產(chǎn)管理九、質(zhì)量管理九、質(zhì)量管理十、產(chǎn)品銷售與收回 乾元浩南京生物藥廠于乾元浩南京生物藥廠于20022002年年1212月率先月率先通過通過“農(nóng)業(yè)部獸藥農(nóng)業(yè)部獸藥GMPGMP認證認證是國內(nèi)首家通過是國內(nèi)首家通過GMPGMP認證的獸用生物制認證的獸用生物制品中資企業(yè)品中資企業(yè)是國內(nèi)首家通過是國內(nèi)首家通過GMPGMP動態(tài)驗收的獸用生動態(tài)驗收的獸用生物制品企業(yè)物制品企業(yè)是中國獸藥是中國獸藥GMPGMP生產(chǎn)疫苗的典范生產(chǎn)疫苗的典范 以馬立克以馬立克CVI988/Rispens為例，簡述細胞苗生產(chǎn)工

11、藝為例，簡述細胞苗生產(chǎn)工藝細胞活苗工藝圖細胞活苗工藝圖細胞滅活苗工藝圖細胞制作1、選擇孵育10天、發(fā)育良好的SPF雞胚；2、胚體去頭及內(nèi)臟；3、參加胰蛋白酶，采取磁力攪拌的方法將雞胚組織消化成單個的細胞；4、冷凍離心后，取細胞；5、將細胞參加培養(yǎng)液(進口試劑)，制成細胞懸液(參加進口血清)；6、將細胞懸液參加轉(zhuǎn)瓶，置37培養(yǎng)；工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹接毒1、細胞經(jīng)37培養(yǎng)24小時，即可長成細胞單層；2、將種毒接入細胞單層必要時需吸附30分鐘左右；3、參加培養(yǎng)液，置37培養(yǎng)。工藝介紹工藝介紹工藝介紹收獲1、含毒細胞經(jīng)培養(yǎng)60-72小時，病變達80%以上時即可收獲；

12、2、將轉(zhuǎn)瓶中培養(yǎng)液棄去；3、參加胰酶-EDTA消化液使細胞間結(jié)構(gòu)疏松，將細胞單層消化成單個細胞；4、參加停消液終止消化；5、冷凍離心后取細胞，用凍存液懸浮。工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹分裝、凍存1、使用進口分裝機，將含毒細胞的凍存液準確地分入安瓿瓶懸液瓶置于磁力攪拌器上，確保均勻，裝夾；2、將安瓿瓶放入液氮程序降溫儀，采取特殊工藝使其降溫至-70；3、將安瓿夾移入液氮-196保存。工藝介紹7070萬人民幣從德國引進萬人民幣從德國引進R921R921全自動安瓿灌封機全自動安瓿灌封機l德國德國ROTAROTA公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)R921R921安瓿灌封機，安瓿灌封機，世界知名品牌世界知名品牌l自動

13、開口、分裝、火焰封口自動開口、分裝、火焰封口l分裝精度可達分裝精度可達0.5%0.5%l分裝速度分裝速度100100瓶瓶/ /分分l專門用于雞馬立克液氮苗的分裝。從而專門用于雞馬立克液氮苗的分裝。從而保證雞馬立克液氮苗的優(yōu)良品質(zhì)保證雞馬立克液氮苗的優(yōu)良品質(zhì)有別于其他廠家的特點有別于其他廠家的特點: :1 1、定量分裝、定量分裝2 2、先確定羽份、先確定羽份3 3、無外源病毒、無外源病毒4 4、病毒含量高于國家標準、病毒含量高于國家標準3030萬人民幣從美國萬人民幣從美國CBSCBS公司引進程序降溫儀公司引進程序降溫儀美國美國CBSCBS公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)可按照設(shè)定程序精確控制降溫速率可按照設(shè)定程

14、序精確控制降溫速率最低溫度可達最低溫度可達-150-150專門用于雞馬立克液氮苗的預冷專門用于雞馬立克液氮苗的預冷液氮苗存放間全景以新城疫活疫苗以新城疫活疫苗Lasota為例簡述組織苗生產(chǎn)工藝為例簡述組織苗生產(chǎn)工藝雞胚組織凍干疫苗生產(chǎn)工藝示意圖雞胚毒滅活疫苗生產(chǎn)工藝示意圖1010萬級凈化條件下的雞胚前孵化廠房萬級凈化條件下的雞胚前孵化廠房(3)(3)1、種毒選擇、種毒選擇必須選擇必須選擇SPF蛋制作種毒；蛋制作種毒；種毒分為原始種毒、根底種毒、種種毒分為原始種毒、根底種毒、種毒批；毒批；胚體符合新城疫典型特征：頭、肢、胚體符合新城疫典型特征：頭、肢、腹有出血點；心臟腫大，心尖有出腹有出血點；心

15、臟腫大，心尖有出點；胚液點；胚液HA達達512以上；以上；效價達效價達108.5EID50/0.1ml；無細菌、霉菌、支原體和外源病毒。無細菌、霉菌、支原體和外源病毒。2、選擇雞胚、選擇雞胚必須選擇必須選擇SPF蛋；蛋；產(chǎn)蛋日齡最好控制在周周內(nèi)；產(chǎn)蛋日齡最好控制在周周內(nèi)；盡量采購天以內(nèi)的新鮮種蛋，最遲不超過盡量采購天以內(nèi)的新鮮種蛋，最遲不超過七天；七天；種蛋產(chǎn)出后小時內(nèi)進行熏蒸消毒，種蛋在種蛋產(chǎn)出后小時內(nèi)進行熏蒸消毒，種蛋在，相對濕度左右最適；，相對濕度左右最適；單枚蛋重單枚蛋重g之間，雞蛋大小均勻一之間，雞蛋大小均勻一致；致；蛋殼質(zhì)量：應(yīng)選擇外表致密，鈣質(zhì)分布均勻蛋殼質(zhì)量：應(yīng)選擇外表致密，鈣

16、質(zhì)分布均勻的種蛋，剔除沙殼，畸形，破殼及外表不的種蛋，剔除沙殼，畸形，破殼及外表不清潔的種蛋操作時要輕拿輕放；清潔的種蛋操作時要輕拿輕放；入孵前進行熏蒸消毒；入孵前進行熏蒸消毒；孵化溫度孵化溫度，相對濕度，相對濕度；翻蛋次數(shù)一次小時；翻蛋次數(shù)一次小時；孵化至日齡須照蛋，剔除不受精和死孵化至日齡須照蛋，剔除不受精和死胚；胚；孵化至孵化至10日齡備用。日齡備用。3、接種種毒、接種種毒 將種毒作數(shù)萬倍稀釋；將種毒作數(shù)萬倍稀釋； 通過自動接種機，將種毒由雞胚氣室部位通過自動接種機，將種毒由雞胚氣室部位接入到尿囊腔內(nèi)；接入到尿囊腔內(nèi)； 用膠液將接種孔封閉；用膠液將接種孔封閉； 后孵化：溫度后孵化：溫度3

17、6.5-3736.5-37，相對濕度在，相對濕度在60%60%左左右；右； 后孵化不翻蛋。后孵化不翻蛋。4、收獲、收獲將后孵至將后孵至72-96小時的雞胚置小時的雞胚置4冷冷卻卻6小時；小時；檢查胚體是否符合新城疫典型特征：檢查胚體是否符合新城疫典型特征：頭、肢、腹有出血點；心臟腫大，頭、肢、腹有出血點；心臟腫大，心尖有出點；胚液心尖有出點；胚液HA達達512以上；以上；通過自動收獲機收獲雞胚的尿囊液；通過自動收獲機收獲雞胚的尿囊液；收獲的尿液經(jīng)病毒濃縮設(shè)備進行收獲的尿液經(jīng)病毒濃縮設(shè)備進行4-10倍濃縮產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；倍濃縮產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；濃縮抗原再經(jīng)除菌設(shè)備進行除菌。濃縮抗原再經(jīng)除菌設(shè)備

18、進行除菌。3535萬人民幣從美國引進萬人民幣從美國引進MILLIPOREMILLIPORE病毒濃縮器病毒濃縮器5、中間檢測、中間檢測 效價檢測：抗原效價必須達效價檢測：抗原效價必須達10108.58.5EIDEID5050/0.1ml/0.1ml濃縮倍數(shù)。濃縮倍數(shù)。 無細菌、霉菌、支原體和外源病毒。無細菌、霉菌、支原體和外源病毒。6、配苗、分裝、凍干、軋蓋、貼標、配苗、分裝、凍干、軋蓋、貼標根據(jù)濃縮倍數(shù)、檢測的效價和設(shè)計根據(jù)濃縮倍數(shù)、檢測的效價和設(shè)計羽份確定配苗比例，以期產(chǎn)品的均羽份確定配苗比例，以期產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；一與穩(wěn)定；用自動分裝機進行定量分裝半加用自動分裝機進行定量分裝半加塞；塞；進入凍干機進行程序凍干自由水進入凍干機進行程序凍干自由水和結(jié)合水；和結(jié)合水；凍干結(jié)