中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程介紹(共41頁).ppt

1、知識回憶v手性與手性藥物v手性藥物的制備方法v外消旋體的拆分v不對稱合成和過渡金屬催化的根本步驟 從實驗室工藝到工業(yè)生產(chǎn)，中試放大又稱中間試驗是必不可少的過程。中試放大一方面驗證和完善實驗室工藝又稱小試所確定的反響條件，另一方面研究確定工業(yè)化生產(chǎn)所需設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝以及車間布局等。同時，中試放大也為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗提供一定數(shù)量的藥品。通過中試放大，不僅可以得到先進、合理的生產(chǎn)工藝，而且獲得較確切的消耗定額，為物料平衡、能量平衡、設(shè)備設(shè)計以及生產(chǎn)管理提供必要的數(shù)據(jù)。在中試放大的根底上制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，也就是把生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容歸納形成文件。中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程

2、是互相銜接、不可分割的兩個局部。第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程v第一節(jié) 中試放大v第二節(jié) 物料平衡v第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或自然界中的天然物質(zhì)，通過化學(xué)合成及生物合成等方法，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體機能等作用的產(chǎn)品，這種由原料到成品之間假設(shè)干個相互聯(lián)系的勞動過程的總和稱為生產(chǎn)過程，生產(chǎn)過程還包括對原輔材料、中間體和成品的質(zhì)量監(jiān)控等。根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度，生產(chǎn)規(guī)模的大小，一個藥品的生產(chǎn)過程可分為假設(shè)干個生產(chǎn)崗位。 在生產(chǎn)過程中，直接關(guān)系到化學(xué)合成或生物合成途徑的工序、條件如配料比、溫度、加料方式、反響時間、攪拌形式、后處理方法和精制條件等統(tǒng)稱

3、為工藝過程。 其它過程，例如動力供給、包裝、儲運等等，稱為輔助過程。將工藝過程從生產(chǎn)過程中劃分出來，只能是有條件地分到一定程度。 例如，原輔材料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控直接影響藥品的質(zhì)量，與工藝過程很難分割，通常將其列人工藝過程的范疇。第一節(jié) 中試放大一、中試放大研究方法 當一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，即工藝路線和反響條件確定后，一般都要經(jīng)過一個比實驗室試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大過程；也可結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況確定中試放大規(guī)模，一般每批號原料的得量應(yīng)到達制劑規(guī)格量的1萬倍以上。 研究在中試規(guī)模裝置中各步反響條件的變化規(guī)律，并解決實驗室階段所未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥

4、研究開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供給臨床前藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗之用。根據(jù)該藥品劑量大小和療程長短，通常需要2-10Kg數(shù)量。 確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反響或生物合成反響一般不會因小試驗、中試放大和大型生產(chǎn)的條件不同而有明顯變化，但各步的最正確工藝條件，那么隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有所不同。如果把實驗室里使用玻璃儀器條件下所獲得的最正確工藝條件原封不動地搬到工業(yè)生產(chǎn)中去，常常會出現(xiàn)以下結(jié)果：收率低于小規(guī)模實驗收率，甚至得不到產(chǎn)品；產(chǎn)品質(zhì)量不合格；發(fā)生溢料或爆炸等平安事故以及其它不良后果。例如在兩步發(fā)酵法制備維生素C的工藝中：一、中試放大研究方法v經(jīng)驗放大法v相似放大法v

5、數(shù)學(xué)模擬放大法1.經(jīng)驗放大法v經(jīng)驗放大法基于經(jīng)驗通過逐級放大來摸索反響器的特征，實現(xiàn)從實驗室裝置到中間裝置、中型裝置和大型裝置的過渡。v經(jīng)驗放大法根據(jù)空時得率相等的原那么，即雖然反響規(guī)模不同，但單位時間、單位體積反響器所生產(chǎn)的產(chǎn)品量或處理的原料量是相同的，通過物料平衡，求出為完成規(guī)定的生產(chǎn)任務(wù)所需處理的原料量后，得到空時得率的經(jīng)驗數(shù)據(jù)，即可求得放大反響所需反響器的容積。v比較的基準：每小時投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等。v采用經(jīng)驗放大法的前提條件是放大的反響裝置必須與提供經(jīng)驗數(shù)據(jù)的裝置保持完全相同的操作條件。v經(jīng)驗放大法適用于反響器的攪拌形式、結(jié)構(gòu)等反響條件相似的情況，而且放大倍數(shù)不宜過大。v優(yōu)

6、點：利用經(jīng)驗法能簡便地估算出所需要的反響器容積，在化學(xué)合成藥物的中試放大研究中，主要采用經(jīng)驗放大法。v缺點：缺乏理論指導(dǎo)，對放大過程存在的問題很難提出解決方法。因放大系數(shù)不可能太高，開發(fā)周期較長。對同一過程，每次放大都要建立裝置，開發(fā)本錢高。2.相似放大法v利用經(jīng)驗法能簡便地估算出所需要的反響器容積，在化學(xué)合成藥物的中試放大研究中，主要采用經(jīng)驗放大法。v相似放大法主要是應(yīng)用相似理論進行放大，一般只適用于物理過程的放大，而不宜用于化學(xué)反響過程的放大。在化學(xué)制藥反響器中，化學(xué)反響與流體流動、傳熱及傳質(zhì)過程交織在一起，要同時保持幾何相似、流體力學(xué)相似、傳熱相似、傳質(zhì)相似和反響相似是不可能的。v一般情

7、況下，既要考慮反響的速度，又要考慮傳遞的速度，因此采用局部相似的放大法不能解決問題。相似放大法只有在某些特殊情況下才有可能應(yīng)用，例如反響器中的攪拌器與傳熱裝置等的放大。3.數(shù)學(xué)模擬放大法v數(shù)學(xué)模擬放大法，又稱為計算機控制下的工藝學(xué)研究，是利用數(shù)學(xué)模型來預(yù)計大設(shè)備的行為，實現(xiàn)工程放大的放大法，它是今后中試放大技術(shù)的開展方向。v數(shù)學(xué)模擬放大法的根底是建立數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型是描述工業(yè)反響器中各參數(shù)之間關(guān)系的數(shù)學(xué)表達式。由于化學(xué)制藥反響過程的影響因素錯綜復(fù)雜，要用數(shù)學(xué)形式來完整地、定量地描述過程的全部真實情況是不現(xiàn)實的，因此首先要對過程進行合理的簡化，提出物理模型，用來模擬實際的反響過程。再對物理模型

8、進行數(shù)學(xué)描述，從而得到數(shù)學(xué)模型。v采用數(shù)學(xué)模擬法進行工程放大，能否精確地預(yù)測大設(shè)備的行為，主要取決于數(shù)學(xué)模型的可靠性。因為簡化后的模型與實際過程有不同程度的差異，所以要將模型計算的結(jié)果與中試放大或生產(chǎn)設(shè)備的數(shù)據(jù)進行比較，再對模型進行修正，從而提高數(shù)學(xué)模型的可靠性。對一些規(guī)律性認識得比較充分、數(shù)學(xué)模型已經(jīng)成熟的反響器，可以大幅度地提高放大倍數(shù)，可以省去中試放大，而根據(jù)實驗室小試數(shù)據(jù)直接進行工程放大。v優(yōu)點： 數(shù)學(xué)模擬放大法以過程參數(shù)間的定量關(guān)系為根底，不僅防止了相似放大法中的盲目性與矛盾，而且能夠較有把握地進行高倍數(shù)放大，縮短放大周期。v近年來微型中間裝置的開展也很迅速，即用微型中間裝置取代大型

9、中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用，建設(shè)快，在一般情況下，不必做全工藝流程的中試放大，而只做流程中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中試放大。中試放大是對已確定的工藝路線進行實踐性審查。不僅要考察產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟效益，而且要考察工人的勞動強度和環(huán)境保護。中試放大階段對車間布置、車間面積、平安生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)本錢等也必須進行審慎的分析比較，最后審定工藝操作方法，劃分和安排工序等。二、中試放大的研究內(nèi)容1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 一般情況下，生產(chǎn)工藝路線和單元反響的方法應(yīng)在實驗室階段已根本選定。在中試放大階段，只是確定具體的反響條件和操作方法以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是如果選定的工藝路線和工藝過程，在中試放

10、大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修改其工藝過程。從而實現(xiàn)降低產(chǎn)品本錢；實現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化；保證質(zhì)量，實現(xiàn)有效化的過程控制；平安生產(chǎn)包括勞動保護和廢棄物處理各環(huán)節(jié)的平安，保持環(huán)境的可持續(xù)開展的目的。如抗癌藥物氮芥曾用乙醇做溶劑精制，所得產(chǎn)品熔程長，雜物較多，質(zhì)量難以保證。推測其雜質(zhì)可能是未被氯化的羥基化合物。中試放大時，改變氯化反響條件和提純方法，先用無水乙醇溶解，再參加非極性溶劑二氯乙烷，使其結(jié)晶析出，從而解決了產(chǎn)品質(zhì)量問題。如鉛陽極的腐蝕問題，電解過程中產(chǎn)生的大量硝基苯蒸汽的排除問題，以及在電解過程中產(chǎn)生的黑色粘稠狀物附著在銅網(wǎng)上，致使電解電壓升高，必須定期拆洗電

11、解槽等。 因而在工業(yè)生產(chǎn)上，目前采用催化氫化的工藝路線。2.設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和形式，并考察是否適用，尤其要注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。 例如，含水量1%以下的二甲基亞砜DMSO對鋼板的腐蝕作用極微，當含水量達5%時，那么對鋼板有強的腐蝕作用。經(jīng)中試放大，發(fā)現(xiàn)含水5%DMSO的對鋁的作用極微弱，故可用鋁板制作其容器。3.攪拌器形式與攪拌速度的考查 大多數(shù)藥物合成反響是非均相反響，反響熱效應(yīng)較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)問題表現(xiàn)不明顯，但在中試放大時，由于攪拌效率的限制，傳熱、傳質(zhì)問題暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性

12、質(zhì)和反響特點注意研 液非均相反響時，要究攪拌器的形式，考查攪拌速度對反響的影響規(guī)律，特別是在固選擇符合反響要求的攪拌器形式和適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。4.反響條件的進一步研究 前已提及，實驗室階段獲得的最正確反響條件不一定能全符合中試放大要求。為此，應(yīng)該針對主要的影響因素， 如放熱反響中的加料速度，反響罐的傳熱面積與傳熱系，以及冷卻劑等因素進行深入的研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，從而得到更適宜的反響條件。維生素C的生產(chǎn)工藝曲克蘆丁主要成分的生產(chǎn)工藝5.工藝流程與操作方法確實定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而必須考慮如何使反響及后處理的操作方法適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求不僅從加料方法、物料輸送和別離

13、等方面系統(tǒng)考，而且要特別注意縮短工序、簡化操作和減輕勞動強度。鄰位香蘭醛的合成對氨基苯甲醛的合成6.原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控1原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定為解決生產(chǎn)工藝和平安措施中可能出現(xiàn)的問題，需測定某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺DMF與強氧化劑以一定比例混合時可引起爆炸，必須在中試放大前和中試放大時作詳細考查。2原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定實驗室條件下這質(zhì)量標準未制定或不夠完善時，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實踐進行制定或修改?；前匪鬣奏さ暮铣傻诙?jié) 物料平衡v物料平衡指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實際產(chǎn)量或物料的理論用量與實際用量之間的比

14、較。v通過物料平衡計算，得到進入與離開某一過程或設(shè)備的各種物料的數(shù)量、組分以及組分的含量，即產(chǎn)品的質(zhì)量、原輔材料消耗量、副產(chǎn)物量、“三廢排放量，水、電、蒸汽消耗量等。v這些指標與操作參數(shù)有密切關(guān)系。操作參數(shù)的最正確選擇、操作人員的操作技術(shù)以及管理水平?jīng)Q定了這些根本指標的優(yōu)劣，或者說這些根本指標的優(yōu)劣是制藥工藝優(yōu)化程度、操作技藝和管理水平的綜合反映。物料平衡是化工計算中最根本，也是最重要的內(nèi)容之一。因此，通過物料平衡，可深入分析生產(chǎn)過程，定量了解生產(chǎn)過程。主要表達在以下三個方面：1可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；2了解產(chǎn)品收率是否到達最正確數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；3明確各設(shè)備生產(chǎn)

15、能力之間是否平衡等。一、物料平衡的理論根底v物料平衡有兩種情況：一種是針對已有的生產(chǎn)設(shè)備和裝置，利用實際測定的數(shù)據(jù)，計算出一些不能直接測定的物料量。利用計算結(jié)果，對生產(chǎn)情況進行分析和判斷，提出改進措施；也可用于檢查原料利用率和“三廢處理情況。另一種情況是為了設(shè)計一種新的設(shè)備或裝置，根據(jù)設(shè)計任務(wù)，先作物料平衡，再經(jīng)能量平衡求出設(shè)備或過程的熱負荷，從而確定設(shè)備尺寸及整個設(shè)備流程。v物料平衡是研究某一體系內(nèi)進、出物料及組成的變化情況的過程。因此進行物料平衡時，必須首先確定衡算的體系，也就是物料平衡的范圍。v物料平衡的理論根底是質(zhì)量守恒定律，根據(jù)這個定律可得到物料平衡的根本關(guān)系為：v 進入反響器的物料

16、量-流出反響器的物料量-反響器中的轉(zhuǎn)化量反響器中的積累量v 在化學(xué)反響系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反響規(guī)，可以根據(jù)化學(xué)反響方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。二、確定物料平衡的計算基準及每年設(shè)備操作時間1.物料平衡的基準v以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料平衡，化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)以間歇操作居多。v以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料平衡。v以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原材料的消耗定額。2.每年設(shè)備操作時間車間設(shè)備每年正常開工生產(chǎn)的天數(shù)，一般以330天計算，余下的36天作為車間檢修時間。對于工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般以300天或更少一些時間計算。連續(xù)操作設(shè)備也可以按每年8000-7000h為設(shè)計計算的基準。如果設(shè)備腐蝕嚴重或在催化反響中催化劑活化時間較長，壽命較短，所需停工時間較多的，那么應(yīng)根據(jù)具體情況決定設(shè)備的年工作時間。三、收集有關(guān)數(shù)據(jù)1.收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反響物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的名稱、濃度、純度或組成，轉(zhuǎn)化率，階段產(chǎn)率，車間總產(chǎn)率等。2.轉(zhuǎn)化率3.收率收率一般要說明是按那一種主要原料計算得到的。4.選擇性實際測得的轉(zhuǎn)化率、收率和選擇性等數(shù)據(jù)將作為設(shè)計工業(yè)反響器的依據(jù)，同時這些數(shù)據(jù)是評價這套生產(chǎn)裝置效果優(yōu)劣的重要指標。5.車間