變更控制管理規(guī)程

1、變更控制管理規(guī)程 文件編碼：SMP-QA-0-001-00 頁(yè)碼：28/28變更控制管理規(guī)程文件種類(lèi)：管理文件文件編碼：SMP-QA-0-001-00版本號(hào)：00復(fù)印份數(shù)：制定部門(mén)：質(zhì)量監(jiān)督辦公室 制定人：制定日期： 部門(mén)審核：審核日期：質(zhì)量管理部審核：審核日期： 批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：生效日期： 頒發(fā)部門(mén)： GMP辦公室分發(fā)至：總經(jīng)理 副經(jīng)理 質(zhì)量管理部 GMP辦公室 中心化驗(yàn)室 人力資源部工程部 辦公室 生產(chǎn)部 市場(chǎng)服務(wù)部 物料供應(yīng)部 前處理車(chē)間 提取車(chē)間 制劑車(chē)間 包裝車(chē)間 質(zhì)量監(jiān)督辦公室 一、目的：建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請(qǐng)、評(píng)估、批準(zhǔn)、通知、實(shí)施及跟蹤、驗(yàn)證的過(guò)程，使任何符

2、合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，便于產(chǎn)品質(zhì)量追溯，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。二、范圍2.1本規(guī)程適用于與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的所有變更，內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容。2.1.1新產(chǎn)品的上市。指新品種、新劑量的產(chǎn)品或新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。2.1.2現(xiàn)有產(chǎn)品的撤市。將現(xiàn)有產(chǎn)品品種、現(xiàn)有規(guī)格的產(chǎn)品或現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤回。2.1.3廠(chǎng)房的變更。包括廠(chǎng)房設(shè)計(jì)功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對(duì)墻體或地面造成破壞性的改變等生產(chǎn)環(huán)境的變更。2.1.4設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)的變更。包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空調(diào)機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純

3、化水制水設(shè)備，貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管路及用水點(diǎn)的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過(guò)濾器型號(hào)改變，高效過(guò)濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過(guò)濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變（包括新增和報(bào)廢），直接接觸藥品容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式的改變等。2.1.5檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對(duì)照品配制方法的變化，檢驗(yàn)儀器型號(hào)的改變等。在法定的檢驗(yàn)方法（如藥典檢驗(yàn)方法）變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的檢驗(yàn)方法。2.1.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變或穩(wěn)定性方案的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)

4、的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)（如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）變更后，按照內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.1.7在藥品監(jiān)督管理部門(mén)注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更。2.1.8生產(chǎn)工藝、處方的變更。包括輔料品種或數(shù)量（數(shù)量范圍）、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。批記錄、操作規(guī)程的變更。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法及其他相關(guān)規(guī)定，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門(mén)備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后（取得批件后），在實(shí)施變更前按照備案流程落實(shí)變更后的生產(chǎn)工藝。2.1.9物料供應(yīng)商的變更。包括中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原藥材、輔料和包裝材料的供應(yīng)商、生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑的變更。2.

5、1.10直接接觸藥品的包裝材料的變更。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法，該類(lèi)變更需要由藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。2.1.11其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變、消毒方法的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更，包裝規(guī)格的變更，產(chǎn)品外觀(guān)的變化等。2.2本規(guī)程不適用于以下內(nèi)容的變更質(zhì)量保證體系等同或升級(jí)的變化；一些計(jì)劃如驗(yàn)證主計(jì)劃的變化；等同替換：如相同功能部件的更換；儀器、設(shè)備原廠(chǎng)原型號(hào)備件的更換；一些軟件版本的更新；程序或文件模板的變

6、更。2.3本規(guī)程同樣適用于臨時(shí)性變更。對(duì)于臨時(shí)性變更，簡(jiǎn)述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對(duì)一段時(shí)間或若干批次有效），各部門(mén)主管以上人員有權(quán)在其所負(fù)責(zé)的領(lǐng)域內(nèi)有限度地實(shí)施臨時(shí)性變更，并應(yīng)有相應(yīng)記錄。臨時(shí)變更如計(jì)劃性變更一樣需經(jīng)評(píng)審及批準(zhǔn)，如最終評(píng)估認(rèn)為該臨時(shí)性變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)負(fù)面影響，方可放行所涉及批次的產(chǎn)品，必要時(shí)應(yīng)在銷(xiāo)售之前通知客戶(hù)，符合與客戶(hù)之間質(zhì)量協(xié)議的要求。臨時(shí)性變更時(shí)限不超過(guò)120天，其它規(guī)定需參見(jiàn)相應(yīng)的規(guī)程，例如偏差處理程序。 三、職責(zé) 3.1變更申請(qǐng)人：起草與收集變更支持性材料，填寫(xiě)變更審批表的第一部分；向QA遞交變更申請(qǐng)（須經(jīng)部門(mén)負(fù)責(zé)人確認(rèn)）；在項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和相

7、關(guān)技術(shù)人員的指導(dǎo)下對(duì)變更相關(guān)的質(zhì)量、法規(guī)、商業(yè)、財(cái)務(wù)等方面的影響進(jìn)行評(píng)估；實(shí)施相應(yīng)的變更。 3.2 部門(mén)負(fù)責(zé)人或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：對(duì)相應(yīng)變更負(fù)責(zé)；審閱與確認(rèn)變更申請(qǐng)；對(duì)變更評(píng)審組陳述變更理由；參加討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的實(shí)施。 3.3質(zhì)量保證（QA） 3.3.1產(chǎn)品或體系分管人：接收變更申請(qǐng)表及相關(guān)材料；對(duì)變更申請(qǐng)表中填寫(xiě)內(nèi)容進(jìn)行審核和確認(rèn)，確保符合要求；評(píng)估判定變更級(jí)別及涉及的相關(guān)部門(mén)，填寫(xiě)QA初審意見(jiàn)；起草變更的相關(guān)內(nèi)容及措施；跟蹤變更實(shí)施情況；填寫(xiě)變更控制通知單，并及時(shí)解答客戶(hù)反饋的相關(guān)問(wèn)題。 3.3.2變更體系負(fù)責(zé)人（QA主管）：接收與匯總變更審批表及相關(guān)材料；審核并確認(rèn)

8、QA初審意見(jiàn)，包括變更級(jí)別及涉及的相關(guān)部門(mén)；按要求授予變更控制號(hào)；負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類(lèi)變更；負(fù)責(zé)組織變更評(píng)審會(huì)議；負(fù)責(zé)匯總各部門(mén)審核意見(jiàn)，確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；督促變更的實(shí)施；負(fù)責(zé)傳達(dá)與溝通變更相關(guān)信息給相關(guān)部門(mén)；跟蹤變更項(xiàng)目的實(shí)施及關(guān)閉，協(xié)調(diào)各相關(guān)項(xiàng)目按要求日期完成；管理變更相關(guān)文件并按要求歸檔。 3.3.3質(zhì)量受權(quán)人：負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類(lèi)變更。 3.3.4質(zhì)量負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)批準(zhǔn)類(lèi)、類(lèi)變更。 3.4變更控制小組：變更控制小組成員根據(jù)各自負(fù)責(zé)領(lǐng)域的職能對(duì)變更進(jìn)行審核與評(píng)估，確認(rèn)變更的影響因素，確保各項(xiàng)變更符合GMP規(guī)范要求；討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限；得出評(píng)審結(jié)論，包括是否需要通知客戶(hù)

9、、是否涉及藥政、是否涉及環(huán)境、職業(yè)健康、安全（EHS）管理等。 3.5辦公室：負(fù)責(zé)對(duì)安全/環(huán)境/健康相關(guān)的影響進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)變更與EHS方面的相關(guān)性，并提供EHS相關(guān)的變更編號(hào)（若涉及）。 3.6 藥事注冊(cè)人員：負(fù)責(zé)評(píng)估該變更是否影響藥政報(bào)批；負(fù)責(zé)更新藥政報(bào)批文件，根據(jù)相關(guān)的藥政法規(guī)要求和變更級(jí)別向相應(yīng)官方申請(qǐng)備案或批準(zhǔn)；及時(shí)將官方審批結(jié)果通知質(zhì)量管理部。 3.7變更涉及的相關(guān)部門(mén)：各部門(mén)有責(zé)任為變更申請(qǐng)部門(mén)提供支持文件；在變更討論時(shí)充分考慮變更的影響因素，對(duì)變更方案提出建議或意見(jiàn)。積極配合、支持變更的實(shí)施。 3.8廠(chǎng)長(zhǎng)：負(fù)責(zé)對(duì)企業(yè)業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批，如：重大改造，擴(kuò)建，設(shè)備投資

10、，生產(chǎn)場(chǎng)地變更等。4、 依據(jù) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）。藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）（2007年） 中藥、天然藥物新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006年版） 已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則ICH Q10 ICH Q7A 五、規(guī)程5.1術(shù)語(yǔ)5.1.1變更：任何對(duì)己確定的產(chǎn)品、工藝、工藝環(huán)境（或場(chǎng)所）、物料、設(shè)施、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、GMP文件、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等各項(xiàng)內(nèi)容的修改行為；它有可能定性或定量地影響產(chǎn)品組成、質(zhì)量、外觀(guān)、功能或穩(wěn)定性。變更通常是計(jì)劃性的，批準(zhǔn)后將長(zhǎng)期實(shí)施。 5.1.2臨時(shí)性變更：指僅適用于某一段時(shí)間或某幾批產(chǎn)品的變更；臨時(shí)性變更通常發(fā)生在當(dāng)遇到非預(yù)期的偏差時(shí)

11、所采取的應(yīng)急措施或糾偏措施；臨時(shí)性變更同樣需要申請(qǐng)、評(píng)估和批準(zhǔn)。 5.1.3永久性變更，經(jīng)證明確定不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。變更執(zhí)行后將一直保持到新的變更批準(zhǔn)。5.1.4變更控制：變更控制是指產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化，對(duì)這些變化在產(chǎn)品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估，并采取相應(yīng)措施，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。5.1.5變更申請(qǐng)人：變更申請(qǐng)的提出人，任何崗位人員均可對(duì)現(xiàn)有的產(chǎn)品或系統(tǒng)提出改進(jìn)的變更申請(qǐng)。5.1.6項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：通常為變更發(fā)生部門(mén)負(fù)責(zé)人，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須熟悉變更的產(chǎn)品和制造工藝或需變更的系統(tǒng)。對(duì)于復(fù)雜的變更，最好指派一個(gè)不同于申請(qǐng)人的項(xiàng)

12、目負(fù)責(zé)人。5.1.7變更控制小組變更控制小組是變更的專(zhuān)業(yè)評(píng)審組織，負(fù)責(zé)對(duì)各級(jí)變更的審批。該小組由以下人員或授權(quán)人組成：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人、設(shè)備負(fù)責(zé)人、物料負(fù)責(zé)人、藥政注冊(cè)負(fù)責(zé)人、銷(xiāo)售負(fù)責(zé)人、EHS負(fù)責(zé)人。質(zhì)量負(fù)責(zé)人為變更控制小組組長(zhǎng)。5.2變更分類(lèi) 根據(jù)變更對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量（包括半成品）的影響程度以及變更是否影響注冊(cè)等，將變更分為類(lèi)（微小變更）、類(lèi)（次要變更）、類(lèi)（中度變更）、類(lèi)（重大變更）；其中類(lèi)、類(lèi)為次要變更，類(lèi)、類(lèi)為主要變更。依據(jù)變更時(shí)限要求，將變更分為臨時(shí)性變更和永久性變更兩種。5.2.1類(lèi)（微小變更）指不涉及注冊(cè)，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不

13、產(chǎn)生影響，由企業(yè)自已控制，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)而直接進(jìn)行的變更，微小變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：5.2.1.1組織結(jié)構(gòu)整合、優(yōu)化、重組和相關(guān)負(fù)責(zé)人的變更；5.2.1.2文件記錄的變更（按文件管理規(guī)程執(zhí)行）；5.2.1.3生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更；5.2.1.4不影響藥品質(zhì)量的包裝材料（如打包帶）的供應(yīng)商的改變；5.2.1.5生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變；5.2.1.6分析方法及實(shí)驗(yàn)過(guò)程的微小變動(dòng)；5.2.1.7成品制造增加新的中控檢測(cè)和限度，或提高中控檢測(cè)限度（非生產(chǎn)過(guò)程異常引起）；5.2.1.8生產(chǎn)工藝微小變化，如縮小參數(shù)限度范圍；5.2.1.9取消或減少物料復(fù)驗(yàn)期；5.2.1.

14、10改變物料或產(chǎn)品貯存條件至更為嚴(yán)格；5.2.1.11產(chǎn)品外包裝的更改；5.2.1.12其它評(píng)估認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小變更。5.2.2類(lèi)（次要變更）指變更范圍對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響甚微，可用驗(yàn)證結(jié)果支持或確認(rèn)，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)而直接進(jìn)行的變更，次要變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：5.2.1.1生產(chǎn)工藝過(guò)程關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更；5.2.1.2中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更；5.2.1.3實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的變更；5.2.1.4試劑或培養(yǎng)基的變更；5.2.1.5物料平衡的變更；5.2.1.6在生產(chǎn)條件允許的情況下，生產(chǎn)批量的變更；5.2.1.7設(shè)備清洗方法的更改；5.2.1.8關(guān)鍵原輔料

15、供應(yīng)商的改變（工藝保持不變）；5.2.1.9刪除成品制造中不重要的中控檢測(cè)和限度（非生產(chǎn)過(guò)程異常引起）；5.2.1.10刪除成品/原輔料/中間產(chǎn)品一個(gè)不重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，或刪除中間產(chǎn)品/試劑檢測(cè)程序；5.2.1.11因法規(guī)更新而照做的更改，如藥典方法的更新；5.2.1.12增加原輔料/中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；5.2.1.13中間產(chǎn)品儲(chǔ)存期或貯存條件的更改；5.2.1.14成品有效期或貯存條件變更（已完成穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，變動(dòng)不是生產(chǎn)異常或穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)問(wèn)題引起）；5.2.1.15GMP相關(guān)的廠(chǎng)房設(shè)施、公用設(shè)施布局的改變；5.2.1.16GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的改變；5.2.1.17其他評(píng)估認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)重

16、大影響的次要變更。5.2.3類(lèi)（中度變更）需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。這類(lèi)變更需要根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案，中度變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：5.2.3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；5.2.3.2印刷類(lèi)包裝材料樣式或規(guī)格的變更；5.2.3.3非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更；5.2.3.4設(shè)備布局和新增設(shè)備的變更；5.2.3.5標(biāo)簽及包裝標(biāo)識(shí)的變更；5.2.3.6產(chǎn)品外包材的變更；5.2.3.7產(chǎn)品倉(cāng)儲(chǔ)條件及運(yùn)送方法的變更；5.2.3.8局部廠(chǎng)房或生產(chǎn)地址的變更；5.2.3.9物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增檢驗(yàn)參數(shù)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法的變更；

17、5.2.3.10生產(chǎn)工藝沒(méi)有根本性改變情況下生產(chǎn)設(shè)備的變更；5.2.3.11變更直接接觸藥品的包裝材料和容器；5.2.3.12企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的變更。5.2.4類(lèi)（重大變更）對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類(lèi)變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，重大變更主要包括但不限于下述內(nèi)容： 5.2.4.1生產(chǎn)工藝、原輔料成份、配比的變更；5.2.4.2關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施的改型；5.2.4.3 成品內(nèi)包材的變更；5.2.4.4關(guān)鍵工藝條件或參數(shù)的變更；5.2.4.5產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變

18、更；5.2.4.6產(chǎn)品有效期的變更；5.2.4.7關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品、成品的分析方法做出重大的增補(bǔ)、刪除或修改。5.3變更要求5.3.1生產(chǎn)變更要求5.3.1.1物料變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求微小變更供應(yīng)商變更原輔料的質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地21供應(yīng)商或生產(chǎn)商變更成品的質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地21按國(guó)家統(tǒng)一的規(guī)定進(jìn)行原料、藥用輔料以及內(nèi)包裝材料變更14次要變更原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商是原批準(zhǔn)供應(yīng)商集團(tuán)的一部分11、2供應(yīng)商變更或新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)場(chǎng)地11、2新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商11、2、3中度變更產(chǎn)品所使用的外包裝的標(biāo)示內(nèi)容發(fā)生變更無(wú)5、6前提條件1、變更前后的起始原輔料質(zhì)量標(biāo)

19、準(zhǔn)和工藝路線(xiàn)（包括工藝控制，所使用物料的分析方法）相同2、從舊場(chǎng)地向新場(chǎng)地的方法轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功完成要求1、變更前后供應(yīng)商（或質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地）名稱(chēng)/地址的對(duì)比2、變更前后至少連續(xù)對(duì)首次供應(yīng)物料檢驗(yàn)三批3、新生產(chǎn)商聲明按要求生產(chǎn)，并愿意接受現(xiàn)場(chǎng)檢查審計(jì)4、按規(guī)定修訂物料質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程5、修改說(shuō)明書(shū)，補(bǔ)充說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，標(biāo)簽內(nèi)容6、按規(guī)定向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交申請(qǐng)變更和備案 5.3.1.2工藝變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更成品生產(chǎn)工藝次要變更變化，如變更無(wú)揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料

20、組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等1、21、2重大變更變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。如工藝過(guò)程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒；制丸由泛制法改為機(jī)制法等。31、2、3、4、5、6變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開(kāi)提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。無(wú)1、2、3、

21、4、5、6、7建立一個(gè)新的程序用于返工/重新加工不合格成品31、2、3、4、5、6前提條件1、成品和中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變，且未對(duì)定性和定量有不利改變2、工藝路線(xiàn)不變3、不應(yīng)引起成品質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后成品質(zhì)量降低，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響成品的安全性，并提供該變更的必要性依據(jù)要求1、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比2、變更原因，變更前后工藝描述對(duì)比3、工藝研究及驗(yàn)證4、含量等方法的適用性進(jìn)行研究，重新進(jìn)行方法驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善5、變更前后的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究6、變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較7、相關(guān)的藥理

22、毒理試驗(yàn)研究 5.3.1.3批量變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更成品或中間產(chǎn)品批量放大1、2、31、2、3成品或中間產(chǎn)品批量縮減1、2、3、41、2、3前提條件1、變更只與批量變化有關(guān)，如工藝路線(xiàn)和參數(shù)不變、使用不同容積的設(shè)備但設(shè)備材質(zhì)不變、生產(chǎn)場(chǎng)地不變等2、變更不影響工藝重現(xiàn)性3、成品或中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變4、變更不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性異常所致要求1、變更前后工藝描述對(duì)比2、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比3、工藝驗(yàn)證 5.3.1.4生產(chǎn)中控檢測(cè)項(xiàng)目或限度變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更中控檢測(cè)限度縮緊1、21新增中控檢測(cè)項(xiàng)目和限度1、31、2取消非重大變更中控檢測(cè)

23、項(xiàng)目1、41、3可能會(huì)對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測(cè)限度放寬無(wú)1、4可能會(huì)對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測(cè)取消無(wú)1、4前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致2、檢測(cè)方法不變或次要變更變化3、任何新檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途4、不涉及關(guān)鍵檢測(cè)項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測(cè)，水分，任何改變檢測(cè)頻次的要求要求1、變更前后中控檢測(cè)對(duì)比2、非藥典記載的新分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)3、證明該檢測(cè)項(xiàng)目是非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目的合理性說(shuō)明或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4、中控檢測(cè)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更要求 5.3

24、.2.1檢測(cè)項(xiàng)目、限度變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更成品縮緊限度1、2、31、5成品增加檢測(cè)項(xiàng)目1、4、51、2、3、5取消成品的非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目1、51、4、5中度變更由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，僅針對(duì)放寬規(guī)定限度或刪除檢測(cè)項(xiàng)目無(wú)1、2、3、5重大變更取消某檢測(cè)項(xiàng)目，該檢測(cè)項(xiàng)目可能對(duì)成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響無(wú)1、3、4、5、6成品放寬限度無(wú)1、3、4、5、6前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致，如含量限度變化2、任何變更必須在現(xiàn)行已批準(zhǔn)限度的范圍內(nèi)3、檢測(cè)程序/方法不變或是次要變更變化4、任何新檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用

25、途5、不涉及關(guān)鍵檢測(cè)項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測(cè)，水分，任何改變檢測(cè)頻次的要求要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對(duì)比2、新分析方法描述及相關(guān)驗(yàn)證3、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比4、證明該檢測(cè)項(xiàng)目是非重大變更檢測(cè)項(xiàng)目的合理性說(shuō)明或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5、評(píng)估對(duì)相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響6、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.2.2檢測(cè)程序/方法變更變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更成品檢測(cè)程序/方法次要變更變化1、21、2、3、4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不包括放寬規(guī)定限度或刪除檢測(cè)項(xiàng)

26、目無(wú)1、2、3、4變更成品鑒別方法31、2、3、4重大變更變更成品含量等檢測(cè)方法無(wú)1、2、3、4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不能對(duì)成品提供等同或更好的質(zhì)量保證無(wú)1、2、3、4、5前提條件1、含量限度不變2、分析方法本身不變，如色譜柱類(lèi)別未變3、變更后方法的專(zhuān)屬性和靈敏度應(yīng)有提高或至少等同要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對(duì)比2、分析方法驗(yàn)證（或確認(rèn)），且驗(yàn)證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法3、變更前后至少連續(xù)三批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比4、評(píng)估對(duì)相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會(huì)引起成品質(zhì)控水平降低 5.3.3設(shè)備變更要

27、求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求微小變更生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更21次要變更不同型號(hào)、材質(zhì)的關(guān)鍵的設(shè)備配件或部件更換1、21、3非關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移31、2、3關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移無(wú)1、2、3檢測(cè)儀器變更無(wú)3、4、5中度變更新增加生產(chǎn)設(shè)備無(wú)2、3、6前提條件1、針對(duì)關(guān)鍵設(shè)備：潔凈區(qū)內(nèi)所有生產(chǎn)設(shè)備2、該配件或部件不與物料直接接觸3、除關(guān)鍵設(shè)備外的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)輔助設(shè)備要求1、變更前后設(shè)備（或配件/部件）名稱(chēng)、型號(hào)、材質(zhì)對(duì)比2、變更前后車(chē)間設(shè)備平面布局圖對(duì)比3、設(shè)備確認(rèn)4、選擇三批不同產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)儀器再驗(yàn)證5、送法定部門(mén)進(jìn)行檢定和校正6、向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案 5.3.4廠(chǎng)房設(shè)施變更要求變更分類(lèi)

28、變更情況前提條件要求次要變更非潔凈廠(chǎng)房的車(chē)間設(shè)施需要變更無(wú)1、4對(duì)潔凈廠(chǎng)房的車(chē)間設(shè)施需要變更無(wú)1、3、4生產(chǎn)場(chǎng)地減少（指生產(chǎn)場(chǎng)地停止使用或另作他用或閑置，及必要的建筑物拆除）無(wú)2成品外包裝場(chǎng)地轉(zhuǎn)移12成品、原輔料倉(cāng)儲(chǔ)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增23、4中度變更質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增23、5成品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增2、33、5、6、7、8重大變更成品生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或新增，且新場(chǎng)地未經(jīng)歷過(guò)藥政官方檢查并批準(zhǔn)2、33、5、6、7、8前提條件1、不會(huì)直接接觸到成品2、能提供等同或更好的質(zhì)量保證3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制備方法（包括批量大?。┎蛔円?、對(duì)廠(chǎng)房設(shè)施進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量分析評(píng)估2、證明或依據(jù)性材料3、變更前后平面布局圖及

29、廠(chǎng)區(qū)平面布局圖對(duì)比4、溫濕度監(jiān)測(cè)分布點(diǎn)驗(yàn)證5、設(shè)備/設(shè)施/公用系統(tǒng)確認(rèn)或驗(yàn)證6、變更前后至少連續(xù)三批成品（至少為中試規(guī)模）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比7、工藝研究及驗(yàn)證8、變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較 5.3.5公用系統(tǒng)變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)飲用水檢測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4、5空氣系統(tǒng)變更包括空調(diào)機(jī)組及空調(diào)箱各主要部件、風(fēng)管、風(fēng)閥、高效過(guò)濾器、日常環(huán)境監(jiān)控項(xiàng)目和限度規(guī)定等變更1、2壓縮空氣系統(tǒng)變更包括運(yùn)行操作程序、空壓機(jī)各主要部件、過(guò)濾器濾芯及其他關(guān)鍵設(shè)備等變更1、2空氣/壓縮空氣系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)空氣/壓縮空氣

30、系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4純化水系統(tǒng)變更包括工藝流程、運(yùn)行操作程序、日常監(jiān)控及在線(xiàn)監(jiān)控的項(xiàng)目和限度規(guī)定、清洗消毒操作程序、過(guò)濾器濾芯、關(guān)鍵設(shè)備及管網(wǎng)等變更1、2中度變更純化水系統(tǒng)設(shè)備變更1、不影響水質(zhì)的非關(guān)鍵設(shè)備2、增加能提高水質(zhì)的設(shè)備措施1、2純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能對(duì)純化水檢測(cè)提供等同或更好的質(zhì)量保證3、4、5要求1、變更前后流程圖/布局圖/監(jiān)控項(xiàng)目和限度等對(duì)比2、公用系統(tǒng)驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比4、變更后連續(xù)三次檢驗(yàn)報(bào)告單/檢測(cè)數(shù)據(jù)5、必要時(shí)需進(jìn)行分析方法驗(yàn)證，且驗(yàn)證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法 5.3.6包裝變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更變更成品包裝規(guī)

31、格（包裝數(shù)量改變）11、2變更包裝容器的大小和/或尺寸11直接接觸成品的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更4、5、68非直接接觸成品的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更18中度變更變更直接接觸成品的包裝材料和容器2、33、4、5、6、7去除或變更具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝21、2、3、5、6、7前提條件1、包材材質(zhì)及包裝結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變2、不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性3、不改變?cè)b系統(tǒng)的特性4、變更不是包裝過(guò)程異?；虺善焚A存過(guò)程異常所致5、檢驗(yàn)方法不變，或檢驗(yàn)方法次要變更改變6、任何新檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途要求1、變更前后情況對(duì)比2、包裝標(biāo)簽相關(guān)內(nèi)容修改3、變更后包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、

32、變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)5、新包裝材料連續(xù)三批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)6、采用新包裝連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較7、已上市同產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)8、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比 5.3.7成品有效期和/或貯存條件變更要求變更分類(lèi)變更情況前提條件要求次要變更獲藥政批準(zhǔn)證明后，按原穩(wěn)定性方案/承諾完成穩(wěn)定性試驗(yàn)，對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行更新11穩(wěn)定性方案中檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的增加或超過(guò)已批準(zhǔn)復(fù)檢期/有效期之后檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的刪除22中度變更縮短有效期和/或嚴(yán)格藥品貯藏條件23、4、5重大變更延長(zhǎng)有效期6、73、4、5生產(chǎn)工藝變更同時(shí)修改有效期無(wú)3、4放寬藥品貯藏條件無(wú)3、4、5前提條件1、穩(wěn)定性數(shù)

33、據(jù)無(wú)OOS結(jié)果2、變更不是生產(chǎn)異常或穩(wěn)定性異常所致3、工藝、中控方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝及貯存條件均未發(fā)生變化4、穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的5、穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)方法發(fā)生改變6、采用未經(jīng)批準(zhǔn)的新的或修訂后的穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù)7、基于中試規(guī)模批次使用已批準(zhǔn)穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù)要求1、更新后的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)2、變更前后穩(wěn)定性方案對(duì)比3、說(shuō)明變更后的貯藏條件和/或有效期4、連續(xù)三批中試規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模樣品按已批準(zhǔn)穩(wěn)定性方案進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)5、包裝標(biāo)簽相關(guān)內(nèi)容修改 5.3.8 5.3.1至5.3.7中各種不同適用范圍的變更，其各自的變更情況，及其要求，為變更的指南性管理要求，每個(gè)變更需結(jié)合

34、具體情況由變更評(píng)估小組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、制定相應(yīng)要求，可參考也可不拘泥于以上要求，但需有必要的理由。 5.4變更程序 5.4.1變更申請(qǐng)的起草與提交 變更申請(qǐng)人與產(chǎn)品或系統(tǒng)所在部門(mén)負(fù)責(zé)人詳細(xì)討論變更方案取得一致意見(jiàn)后，填寫(xiě)變更申請(qǐng)變更審批表第一部分，向QA遞交變更申請(qǐng)及其支持性材料。填寫(xiě)的內(nèi)容包括：變更項(xiàng)目和變更項(xiàng)目所在部門(mén)或事項(xiàng)、變更申請(qǐng)人和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人姓名、申請(qǐng)日期和計(jì)劃實(shí)施日期、變更類(lèi)型、現(xiàn)狀描述、變更方案以及變更支持文件（必要時(shí)應(yīng)附圖紙或可行性報(bào)告）、變更的原因，如企業(yè)要求、成本降低、法規(guī)要求、質(zhì)量改進(jìn)等、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)；申請(qǐng)人申請(qǐng)變更時(shí)應(yīng)充分考慮變更的審批流程及相關(guān)客戶(hù)通知的過(guò)程。對(duì)于重要的變更

35、申請(qǐng)，應(yīng)在計(jì)劃實(shí)施日期的2個(gè)月前提出，若因特殊原因，申請(qǐng)人可建議適當(dāng)?shù)募涌靸?nèi)部審批過(guò)程。 5.4.2變更申請(qǐng)的初步審核： 5.4.2.1 QA收到變更申請(qǐng)后，自遞交申請(qǐng)的五個(gè)工作日之內(nèi)，QA組織相關(guān)分管人員成立初審小組，完成對(duì)變更申請(qǐng)的初步審核，確保變更申請(qǐng)表中各所需填寫(xiě)內(nèi)容符合要求，包括簽名及日期；核查變更申請(qǐng)內(nèi)容，評(píng)估變更的可行性。 5.4.2.2 QA初審小組根據(jù)變更的性質(zhì)判定變更的級(jí)別(級(jí)別判定按照變更分級(jí)規(guī)定)及涉及的相關(guān)部門(mén)，由QA填寫(xiě)初審意見(jiàn)變更審批表第二部分；對(duì)于明顯不夠合理的或不符合變更定義的變更申請(qǐng)，則可拒絕或要求對(duì)變更文件進(jìn)行補(bǔ)充，但須在QA初審意見(jiàn)欄中給出書(shū)面的原因，并

36、通知項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 5.4.2.3初審后交QA變更體系負(fù)責(zé)人進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)無(wú)誤后，由QA授予變更控制號(hào)。 當(dāng)初審為類(lèi)變更時(shí)，QA需確認(rèn)類(lèi)變更需要采取的措施，填寫(xiě)在變更控制審批、實(shí)施表第二部分，然后由QA變更體系負(fù)責(zé)人確認(rèn)變更即可，不再進(jìn)行后續(xù)評(píng)估。 當(dāng)初審為類(lèi)、類(lèi)、類(lèi)變更時(shí)，QA變更體系負(fù)責(zé)人確認(rèn)無(wú)誤后遞交變更小組進(jìn)入下一步審批。 變更控制號(hào)編制規(guī)則： 質(zhì)量管理部QA接到上述變更審批表后首先進(jìn)行編號(hào)，以便追蹤。偏差按以下方法進(jìn)行編號(hào)： 格式：BG- 流水號(hào)（如：001） 年份（如：2011） 偏差發(fā)生部門(mén)代號(hào)(如：QC)變更發(fā)生部門(mén)代號(hào)： 檢驗(yàn)：QC 質(zhì)保：QA 前處理車(chē)間：CL 提取車(chē)間:TQ

37、 制劑車(chē)間： ZJ 工程部: GC 物料供應(yīng)部: WL 包裝車(chē)間BZ 化驗(yàn)室：HY 5.4.3變更小組評(píng)審：5.4.3.1變更控制小組成員在其負(fù)責(zé)和專(zhuān)長(zhǎng)的領(lǐng)域?qū)ψ兏M(jìn)行評(píng)價(jià)，確保變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（如性狀、含量等質(zhì)量指標(biāo)、藥效和安全）或控制產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)量體系產(chǎn)生不良影響，并對(duì)變更進(jìn)行影響評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)分析。5.4.3.1.1影響評(píng)估 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響：(包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究、小規(guī)模和/或試驗(yàn)批生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證、其他等)。 對(duì)法規(guī)的影響：（包括對(duì)注冊(cè)的影響；對(duì)GMP認(rèn)證的影響等）。 對(duì)其它系統(tǒng)的影響：（包括標(biāo)簽和包裝；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；培訓(xùn)系統(tǒng)；文件系統(tǒng)；質(zhì)量協(xié)議；通

38、用工程系統(tǒng)；物料管理、其他等）。 安全、健康和環(huán)境影響（EHS）。 5.4.3.1.2風(fēng)險(xiǎn)和收益評(píng)估 評(píng)估執(zhí)行或不執(zhí)行變更的風(fēng)險(xiǎn)比較。 除了對(duì)其他系統(tǒng)或產(chǎn)品的影響之外，執(zhí)行實(shí)施方案的風(fēng)險(xiǎn)。 與執(zhí)行方案相關(guān)的資源問(wèn)題。 執(zhí)行方案的總成本，包括購(gòu)買(mǎi)材料、資源、人工等。 必要時(shí)，估計(jì)財(cái)務(wù)收益。 5.4.3.2如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，審核人員可與變更申請(qǐng)部門(mén)、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人協(xié)商調(diào)整變更方案或?qū)嵤┯?jì)劃。如有必要，審核人員應(yīng)出具一份書(shū)面的審核報(bào)告。 評(píng)審期間變更方案或?qū)嵤┯?jì)劃發(fā)生調(diào)整，變更控制小組應(yīng)及時(shí)通知變更評(píng)審人員更新手頭的資料。 如果項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的“答辯”，完全解決了變更審核人員的問(wèn)題（即使是通過(guò)調(diào)整變更方案的方式

39、取得），則不必另外再寫(xiě)變更審核的書(shū)面報(bào)告。 如果有無(wú)法解決或不能完全妥善解決的問(wèn)題，變更小組人員應(yīng)在書(shū)面報(bào)告中對(duì)該變更的負(fù)面影響進(jìn)行預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 5.4.3.3 由QA相關(guān)人員判斷或與質(zhì)量管理部門(mén)溝通確認(rèn)變更是否涉及藥政注冊(cè)，如有須取得藥事注冊(cè)人員意見(jiàn)。5.4.3.4 QA變更體系負(fù)責(zé)人根據(jù)需要組織召開(kāi)變更評(píng)審會(huì)議，組織討論每位成員的審核意見(jiàn)，綜合各部門(mén)意見(jiàn)，確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限，完成變更審批表第三部分。 5.4.3.5 變更控制小組終審得到一致意見(jiàn)后，各成員在變更審批表中簽署意見(jiàn)，確認(rèn)變更實(shí)施計(jì)劃、最終評(píng)審結(jié)論以及是否需要通知客戶(hù)或官方。 5.4.4變更申請(qǐng)審核

40、和評(píng)估指導(dǎo)： 5.4.4.1若為工藝路線(xiàn)發(fā)生變更，藥事注冊(cè)人員應(yīng)首先對(duì)專(zhuān)利、法規(guī)方面的符合性進(jìn)行審查，再進(jìn)行變更審核。 5.4.4.2變更審核需要考慮的內(nèi)容，如果適用應(yīng)包括、但不限于下面這些： 人員：需對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)？ 文件：影響文件的范圍，需對(duì)哪些文件進(jìn)行更新？ 實(shí)驗(yàn)室設(shè)備：需要新增設(shè)備？新增設(shè)備是否需作驗(yàn)證/校驗(yàn)？ 分析：影響方法的開(kāi)發(fā)/驗(yàn)證/確認(rèn)？影響批次的整體考察？ 體系/質(zhì)量：需要進(jìn)行驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究？影響產(chǎn)品的有效期？ 供應(yīng)商：是否影響供應(yīng)商？需要書(shū)面通知供應(yīng)商？需要新的或升級(jí)質(zhì)量協(xié)議？ 市場(chǎng)：需要書(shū)面通知客戶(hù)？需要客戶(hù)批準(zhǔn)？ 物流：需要告知購(gòu)買(mǎi)/配送？影響庫(kù)存/訂單？ 法規(guī)：是否

41、與法規(guī)文件有沖突？需要在政府機(jī)關(guān)備案？需等待批準(zhǔn)后才能實(shí)施？ 安全/環(huán)境/健康：參見(jiàn)相關(guān) 變更管理規(guī)定。 5.4.5變更申請(qǐng)的批準(zhǔn)： 5.4.5.1變更控制小組成員簽署完成后，將變更申請(qǐng)遞交質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人審核；類(lèi)變更由QA變更體系負(fù)責(zé)人審批；類(lèi)變更由質(zhì)量受權(quán)人最終審批；類(lèi)、類(lèi)變更由質(zhì)量負(fù)責(zé)人最終審批。 5.4.5.2對(duì)企業(yè)業(yè)務(wù)有重大影響的變更則繼續(xù)交廠(chǎng)長(zhǎng)進(jìn)行最終審批，如：重大改造，擴(kuò)建，設(shè)備投資等。 5.4.5.3變更申請(qǐng)?jiān)u審和批準(zhǔn)的全過(guò)程應(yīng)在申請(qǐng)人遞交變更申請(qǐng)的15個(gè)工作日之內(nèi)完成，并做出是否批準(zhǔn)的決定。 5.5變更的通知和變更計(jì)劃的實(shí)施： 5.5.1需通知客戶(hù)的變更：重大變更（對(duì)產(chǎn)品質(zhì)

42、量有潛在影響的變更）及產(chǎn)品外觀(guān)、包裝規(guī)格、標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)變更、客戶(hù)質(zhì)量協(xié)議有要求通知的變更或其他變更小組評(píng)估需要通知的變更。 5.5.2重大的變更應(yīng)在變更計(jì)劃實(shí)施前或有產(chǎn)品的基本驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)（如有驗(yàn)證批的質(zhì)量對(duì)比數(shù)據(jù)或三個(gè)月以上穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，具體由變更控制小組根據(jù)各產(chǎn)品的具體情況評(píng)定，至少應(yīng)在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷(xiāo)售給客戶(hù)前通知）通知相關(guān)的客戶(hù)或代理商。 5.5.3變更申請(qǐng)被批準(zhǔn)后，對(duì)于需要通知客戶(hù)的變更，由QA人員填寫(xiě)變更通知單，QA負(fù)責(zé)人審核確認(rèn)變更通知單的內(nèi)容，由銷(xiāo)售部負(fù)責(zé)人在五個(gè)工作日內(nèi)通知相關(guān)客戶(hù)或代理商（由代理商來(lái)負(fù)責(zé)與客戶(hù)聯(lián)絡(luò)的，只需通知代理商，由代理商通知客戶(hù)）。 5.5.4代理商或客戶(hù)在收到通知后的十個(gè)工作日內(nèi)應(yīng)反饋意見(jiàn)，若在指定期限內(nèi)無(wú)反饋，將認(rèn)為默認(rèn)本廠(chǎng)的決定。 5.5.5相關(guān)變更通知及收到的回執(zhí)文件應(yīng)交QA，與其它變更文件一并存檔。 5.5.6若因某種原因造成變更實(shí)施后，而客戶(hù)未被通知，則至少應(yīng)在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷(xiāo)售給客戶(hù)前，按相同的程序通知客戶(hù)。 5.5.7對(duì)于重大的變更，通知客戶(hù)后，若客戶(hù)不接受，則應(yīng)考慮取消變更的實(shí)施，由變更小組對(duì)影響進(jìn)行評(píng)估。 5.5.8各部門(mén)分頭組織實(shí)施變更計(jì)劃，QA負(fù)責(zé)跟蹤各變更項(xiàng)目進(jìn)展。 5.5.9變更計(jì)劃實(shí)施過(guò)程中，若需要再次通知客戶(hù)或代理，由QA再次實(shí)施通知工作。 5.5.10如果需要驗(yàn)證，按驗(yàn)證管理程序進(jìn)行。 5.5.11實(shí)施變更計(jì)劃