藥物性肝病分析

1、藥物性肝病分析( (一一) )免疫特異質(zhì)免疫特異質(zhì) 藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。 特征為：特征為： 1多數(shù)給藥時(shí)間較長(zhǎng)出現(xiàn)多數(shù)給藥時(shí)間較長(zhǎng)出現(xiàn),不伴過(guò)敏不伴過(guò)敏 病癥病癥 2多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。二代謝特異質(zhì)二代謝特異質(zhì)酒精可誘導(dǎo)酒精可誘導(dǎo)CYP2E1CYP2E1產(chǎn)生產(chǎn)生NAPQINAPQI增加，嗜增加，嗜酒者低劑量可引酒者低劑量可引 起肝損。起肝損。 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 舉舉 例例 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 臨臨 床床 分

2、分 類類 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療 藥藥 物物 性性 肝肝 病病 的的 治治 療療n化學(xué)式化學(xué)式 C5H9NO3S C5H9NO3Sn分子量分子量 163.2 163.2n吸收迅速，半衰期吸收迅速，半衰期5-65-6小時(shí)小時(shí)n生物活性歸因于結(jié)構(gòu)中的巰基生物活性歸因于結(jié)構(gòu)中的巰基(-SH)(-SH)，而乙?；敲词蛊涿馐埽阴；敲词蛊涿馐苎趸痛x氧化和代謝n細(xì)胞保護(hù)作用主要與其在細(xì)胞細(xì)胞保護(hù)作用主要與其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物GSHGSH有關(guān)。有關(guān)。NAC NA

3、C 與與 還還 原原 型型 谷谷 胱胱 甘甘 肽肽 的的 比比 較較n 上世紀(jì)上世紀(jì)6060年代年代祛痰治療巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰祛痰治療巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰溶解溶解n 70 70年代年代對(duì)乙酰氨基酚撲熱息痛對(duì)乙酰氨基酚撲熱息痛n 過(guò)量中毒所致急性肝衰竭的解毒過(guò)量中毒所致急性肝衰竭的解毒 n 90 90年代年代其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋病氧應(yīng)急致復(fù)、艾滋病氧應(yīng)急致CD+CD+凋亡凋亡PPA中毒：中毒：AST、ALT1000U/L，PT延長(zhǎng)延長(zhǎng) 腎功損害和嚴(yán)重酸中毒腎功損害和嚴(yán)重酸中毒100例對(duì)乙酰氨基酚

4、中毒患者靜脈給予例對(duì)乙酰氨基酚中毒患者靜脈給予NAC治療，與治療，與57例僅給予支持例僅給予支持治療患者進(jìn)行比較。治療患者進(jìn)行比較。1先予先予150mg/kg NAC溶于溶于5%GS 200ml 15min內(nèi)滴完內(nèi)滴完 250mg/kg溶于溶于5%GS 500ml中于靜滴中于靜滴4h 3每每8h予予50mg/kg溶于溶于5%GS 500ml靜滴，共靜滴，共24小時(shí)小時(shí)Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 n結(jié)果結(jié)果2：肝損高?；颊叻脤?duì)乙酰氨基酚后：肝損高危患者服用對(duì)乙酰氨基酚后4h血藥濃度血藥濃度300g/ml，15h血藥濃度血藥濃度45

5、g/ml：給予支持治療：給予支持治療89%出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，而出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，而10h內(nèi)給予內(nèi)給予NAC治療治療33例中只有例中只有1例例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害。Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389 3 %89 %02040608010010h支持治療n結(jié)果結(jié)果3： 中毒中毒10h內(nèi)靜脈給予內(nèi)靜脈給予NAC還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時(shí)間還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時(shí)間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。 Prescott LF. Arch Intern

6、Med 1981;141:386-389 n2540例過(guò)量服用例過(guò)量服用AAP患者患者n 16h內(nèi)使用內(nèi)使用NAC無(wú)一例死亡，無(wú)一例死亡，n 8h內(nèi)使用不管內(nèi)使用不管AAP最初濃度如何均有保護(hù)作最初濃度如何均有保護(hù)作用用Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566n對(duì)中毒后對(duì)中毒后15h15h患者患者NACNAC解毒治療的前瞻性研究：解毒治療的前瞻性研究：Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-91 1、中毒早期，價(jià)值最大、中毒早期，價(jià)值最大2 2、10-80h10-80h給藥，仍平安有效給藥，仍平安有效結(jié)論：結(jié)論：*肝損害：

7、肝損害：ALT超過(guò)正常上限超過(guò)正常上限5倍倍Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-91515例急、慢性肝衰竭者例急、慢性肝衰竭者 治療組：治療組：NAC 150mg/kgNAC 150mg/kg250ml 5%GS250ml 5%GS， 15min VD 15min VD 隨后隨后50mg/kg50mg/kg250ml 5%GS250ml 5%GS，45min VD45min VD 對(duì)照組：前列環(huán)素對(duì)照組：前列環(huán)素5ng/kg/min5ng/kg/min，60min VD60min VD結(jié)果：結(jié)果：NACNAC組組1515例中有例中有1313例患者例患者(87%)

8、(87%)的的ICGICG明顯提高，對(duì)照組無(wú)明顯提高，對(duì)照組無(wú) 明顯變化。明顯變化。Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242 慢性重型病毒性肝炎慢性重型病毒性肝炎8888例，對(duì)照組前列腺素例，對(duì)照組前列腺素E1E1。 NAC NAC： 7.5g/250ml 7.5g/250ml靜滴靜滴1 1小時(shí)，小時(shí)，1 1次次/d/d， 前列腺素前列腺素E1E1：0.10.10.2mg/500ml0.2mg/500ml靜滴靜滴8 81212小時(shí)，小時(shí)，1 1次次/d/d， 療程均為約一個(gè)月。療程均為約一個(gè)月。結(jié)果：結(jié)果：NACNAC顯效率為顯效率為63.6

9、%63.6%，對(duì)照組為，對(duì)照組為45.4%45.4%，P0.05P0.05；治療后血清膽紅素；治療后血清膽紅素顯著下降，顯著下降，NACNAC也優(yōu)于對(duì)照組也優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)(P0.05)，不良反響較輕。，不良反響較輕。何健軍，黃肪。中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志何健軍，黃肪。中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2000 2000；17174 4：327-329 327-329 P值：值： 0.0812 0.0147 0.0110總膽紅素實(shí)測(cè)值總膽紅素實(shí)測(cè)值(umol/L)TBILTBIL值下降的時(shí)間過(guò)程值下降的時(shí)間過(guò)程凝血酶原活性提升率凝血酶原活性提升率%PTAPTA提升率的時(shí)間過(guò)程提升率的時(shí)間過(guò)程 原發(fā)性移植肝無(wú)功能：原發(fā)性移植肝無(wú)功能： NAC NAC可顯著減輕肝細(xì)胞缺血可顯著減輕肝細(xì)胞缺血/ /再灌注損傷，明顯改善移植肝的再灌注損傷，明顯改善移植肝的功能，同時(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶較低，微循環(huán)狀況較好，增強(qiáng)肝細(xì)胞