格列美脲增敏機(jī)制

1、亞莫利雙重作用機(jī)制生理性促胰島素分泌亞莫利雙重作用機(jī)制亞莫利獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，迅速解離 亞莫利與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合， 與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.4亞莫利具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)快速降糖，低血糖發(fā)生少一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，采用Scatchard曲線分析3H磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞的結(jié)合和解離速度，以明確亞莫利和格列苯脲與受體結(jié)合和解離動(dòng)力學(xué)的不同迅速解離、低血糖少010 20 30 40 50 60 70 80 90

2、 分鐘亞莫利 格列苯脲10080604020結(jié)合的 3H 磺脲類 (%)3H磺脲類與 細(xì)胞的解離動(dòng)力學(xué)結(jié)合的 3H磺脲類 (最大 % )亞莫利 格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分鐘806040201003H磺脲類與 細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué)快速結(jié)合、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77. 亞莫利與受體的解離速度比 格列苯脲快8-9倍亞莫利與受體的結(jié)合速度比 格列苯脲快2.5-3倍50%50%5亞莫利生理性促胰島素分泌Del Guerra, et al. Acta D

3、iabetol 2000;37(3):139-41. 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、 1、10、100 mol/L亞莫利對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和亞莫利的反應(yīng)葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利濃度(mol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有隨著亞莫利濃度的增加而顯著增加亞莫利血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺6亞莫利同時(shí)改善第

4、一和第二相胰島素分泌5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）高糖鉗夾試驗(yàn)對(duì)照組治療后治療前11例2型糖尿病患者和7例正常人對(duì)照亞莫利 ：216mg/天Korytkowski M, et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11.一項(xiàng)評(píng)價(jià)亞莫利對(duì)T2DM患者胰島素敏感性及分泌作用的研究入選了11例肥胖的T2DM患者，在用亞莫利治療(2-16mg/天)前、治療中都進(jìn)行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗(yàn)160 180200 220 240 260 280 300時(shí)間（min）7增加胰島素敏感性亞莫利雙重作用機(jī)制P細(xì)胞膜胰島素胰島素受體GSK-3糖原糖原合成合

5、成脂肪脂肪合成合成PKBPI3KIRSP胰島素受體底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3葡萄糖在正常情況下位于(肌肉或脂肪)細(xì)胞膜上的胰島素受體被胰島素激活，使IRS磷酸化磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信號(hào)通路激活GSK-3，促進(jìn)脂肪與糖原合成的同時(shí)，使GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜葡萄糖正常情況下，胰島素刺激后顯著增加IRS磷酸化p0.05p=NS正常組2型糖尿病組一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi

6、K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.9細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的重要原因PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜與正常組相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降p0.05p0.05p=NS正常組2型糖尿病組一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者

7、分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。 J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.10細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖在2型糖尿病患者中胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的重要原因PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜與正常組相比，2型糖尿病患者GLUT4轉(zhuǎn)位功能降低一

8、項(xiàng)探討GLUT4從細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位功能的研究，分離胰島素敏感、胰島素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌細(xì)胞內(nèi)膜后，加胰島素刺激，觀察細(xì)胞內(nèi)膜上GLUT4含量變化情況。 Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.01234657胰島素抵抗2型糖尿病胰島素敏感p0.01p=NSp=NSGLUT4(相對(duì)U/mg膜蛋白)基線胰島素刺激后11細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利的胰外作用激活位于細(xì)胞膜上DIG區(qū)中的GPI-PLC蛋白，改變DIG區(qū)結(jié)構(gòu)，使non-RTK移出DIG區(qū)移出DIG區(qū)的non-R

9、TK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，產(chǎn)生“擬胰島素樣作用”，增加胰島素敏感性PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利non-RTKDIG區(qū)PI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亞莫利時(shí)間依賴性增加GPI-PLC活性在離體大鼠脂肪細(xì)胞中，給予2M格列美脲后，GPI-PLC活性的時(shí)間變化曲線Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.時(shí)間(h)010305060812204004

10、GPI-PLC活性(arab.units)IRSP12細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利的胰外作用上圖為亞莫利不同濃度刺激下non-RTK含量的變化情況，隨著亞莫利濃度的增加，DIG區(qū)域的non-RTK含量下降，而非DIG區(qū)域的non-RTK濃度上升，說明亞莫利可以引發(fā)non-RTK從DIG區(qū)移動(dòng)至非DIG區(qū)域GSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亞莫利可引發(fā)non-R

11、TK在DIG區(qū)與非DIG區(qū)重新分布Mller等用亞莫利刺激離體的大鼠脂肪細(xì)胞細(xì)胞膜后，蔗糖梯度提取分離DIGs區(qū)和Non-DIG區(qū)，然后蛋白質(zhì)免疫印跡法分別測(cè)定non-RTK含量。Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.0.3M3M10MDIGsNon-DIGsnon-RTK含量含量non-RTK含量含量亞莫利亞莫利濃度濃度13細(xì)胞膜胰島素胰島素受體IRSP胰島素受體底物磷酸化葡萄糖亞莫利的胰外作用在正常細(xì)胞，亞莫利使細(xì)胞膜表面的GLUT-4的數(shù)量增加33.5倍，而胰島素組增加78倍。但在胰島素抵抗的大鼠脂肪細(xì)胞中我們可以看到，亞莫利使細(xì)胞膜表面的GLUT-4

12、的數(shù)量增加3倍，而胰島素卻只增加了2倍。GSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成激酶-3GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜GPI-PLC蛋白亞莫利non-RTKDIG區(qū)IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖亞莫利增加胰島素抵抗的細(xì)胞膜上GLUT4的數(shù)量Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37 安全性亞莫利治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于傳統(tǒng)SUDills DG, et al.

13、Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.*在中國，亞莫利說明書的最大推薦劑量是6mg/天隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級(jí)醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖2.8mmol/L

14、，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲癥狀性低血糖發(fā)生率 ()(治療一個(gè)月)亞莫利116mg/天*(n=289)格列苯脲1.2520mg/天(n=288)短期治療，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456長(zhǎng)期治療，亞莫利低血糖風(fēng)險(xiǎn)僅為格列苯脲的1/7嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(次/1000人年)(治療4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)亞莫利(n=1768)16亞莫利對(duì)患者體重影響小Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.與基線比較：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分組 30kg/m2體重的平均變化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月 體重變化均值(kg)一項(xiàng)開放式、非對(duì)照的監(jiān)測(cè)性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪(選擇標(biāo)準(zhǔn)：1997年46月期間開始進(jìn)行的至少為期4個(gè)月的亞莫利治療， 且能密切配合隨訪),