克拉霉素膠囊處方工藝研究申報資料 CED格式

1、目 錄8.1處方8.2處方依據(jù)及處方的篩選過程8.3生產(chǎn)工藝8.4工藝流程圖8.5所用設(shè)備8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料8.1處方克拉霉素 250g淀粉 32g羥丙基纖維素（L-HPC） 6g微粉硅膠 4.5g硬脂酸鎂 1.5g淀粉漿(10%) 適量制成 1000粒8.2處方依據(jù)及處方的篩選過程8.2.1處方依據(jù)根據(jù)中華國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊，規(guī)格0.25g/粒。 淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產(chǎn)量大，價格低；為白色細(xì)微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑，本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙

2、基纖維素（L-HPC）本品為白色或白色或結(jié)晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率，故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為2%。微粉硅膠，本品為輕質(zhì)的白色粉末，無臭無味，不溶于水及酸，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應(yīng)，良好的流動性，對藥物有較大的吸附力，親水性能強，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%，因為主藥克拉霉素流動性差，本方中用于改善顆粒的流動性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細(xì)膩輕松，有良好的附著性，顆粒混合后分布均勻而不易分離，僅少量即可顯示出良好的潤滑作用，一般用量為0

3、.3%-1%，本方中用量為0.5%。 8.2.2處方的篩選過程：設(shè)計以下三個處方（1000粒）規(guī)格：0.25g/粒 表1-1 克拉霉素 淀粉羥丙基纖維素（L-HPC） 微粉硅膠 淀粉漿（10%） 硬脂酸鎂 滑石粉 合計處方1 處方2 處方3 作用250g 40.5 g 適量 2.5 g 300 g250 g 36 g 4.5 g 適量 1.5 g 300 g250 g 主 藥 32 g 6 g稀 釋 劑 崩 解 劑4.5 g 助 流 劑 適量 粘 合 劑 1.5 g 潤 滑 劑 300 g潤 滑 劑按照以上三個處方試制樣品，并進行以上處方篩選試驗。 、進行溶出度試驗 、測定方法按中國藥典200

4、0年版第二部克拉霉素膠囊溶出度測定法(附錄XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液（取無水醋酸鈉82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，按時取溶液經(jīng)0.8µm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在482nm處測定吸收度，計算溶出百分率。 、溶出度測定結(jié)果分別取供試品，按測定方法測定溶出度，取樣時間5，10，15，20，25，30，45，60min，結(jié)果見表1-1表1-2 三個處方溶出度測定結(jié)果根據(jù)上表對應(yīng)的溶出度結(jié)果見表1-3及圖1-4表1-3 溶出度測定結(jié)果（n=6 X±S）溶 出 度 （%）處方 5 10

5、15 20 25 30 45 60 處方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8 處方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7 處方3 16.6±1.9 51.3±1.4 65.8±1.7 86.8

6、±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1圖1-4 三個處方篩選溶出度曲線120100溶出度(%)80604020510152025304560溶出時間(min)結(jié)果表明：處方3在20分鐘溶出度可達到86.8%，30分鐘溶出度幾乎達到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%，30分鐘時溶出度為85%。根據(jù)中國藥典在30分鐘時溶出度達到80%，它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的用量僅為2%，溶出速率明顯快于處方1、處方2，可見本方3中加入L-HPC之后，有

7、助于膠囊的崩解而加快了主藥克拉霉素溶出。、休止角試驗：按處方1、2、3制成顆粒，經(jīng)口徑7cm的長頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測其休止角，結(jié)果見表1-2表1-2序號休止角 處方1 33.9 處方2 30.5 處方3 30.3可見處方2、3的休止角小于處方1，說明處方2、3的流動性好于處方1。結(jié)論：微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動性好于處方1、2，所以選定處方3。8.3生產(chǎn)工藝8.3.1制備方法制法：稱取處方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂

8、混合均勻，用0號膠囊制成1000粒。8.3.2工藝條件的篩選按處方進行試制1000粒樣品。1、堆密度試驗將試制的顆粒裝入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次，（每次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計算其堆密度，結(jié)果見表2-1表2-1堆密度試驗數(shù)據(jù)(n=3)1 2 3 平均值顆粒重g 46.1 45.6 45.9 45.8體積ml 100 100 100 100堆密度g/ml 0.461 0.456 0.459 0.459因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒裝量要求為0.3g，所以選擇0號膠囊2、吸濕性試驗考察環(huán)境濕度對膠囊填充過程中影響程度，為此測定了顆粒的吸濕性。

9、稱取顆粒12份，每份約2g，精密稱定，將其置于不同相對濕度環(huán)境下放置7天，測其重量變化，結(jié)果見表2-2及吸濕曲線表2-3表2-2吸濕性測定數(shù)據(jù)表(n=2)表2-3克拉霉素吸濕性曲線4吸水率（%）32140506070相對濕度（%）8090可見，相對濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此，可確定該品種的相對濕度要求不嚴(yán)格，在一般的生產(chǎn)環(huán)境下可以生產(chǎn)。不會因為水分對藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性造成影響。833放大中試試驗處方：克拉霉素 2500g 淀粉 320 gL-HPC 60 g 微粉硅膠 45 g硬脂酸鎂 15 g 淀粉漿（10%） 適量制成 10000粒制備方法：、前處

10、理稱取處方量的經(jīng)檢驗合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g分別過篩80目，備用。粘合劑的制備：將60g淀粉緩緩加入60g純化水中，邊加邊攪拌，使分散均勻，在攪拌下沖入480g沸騰的純化水，攪拌至半透明糊狀，配成10%的淀粉漿，作為粘合劑，備用。混合將中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，過60目三次，加入混合機中混合10分鐘。、制粒將中的10%的淀粉漿適量加入3中，混合機中混大約20分鐘，手捏成團，輕壓即散即可，加入搖擺式顆粒機中，用16目不銹鋼制粒。、干燥、整粒將上面所制的濕顆粒，沸騰制粒機烘干，烘干溫度控制在6

11、00C左右，水份控制小于3%，用16目不銹鋼整粒。、總混將處方量的的微粉硅膠45 g、硬脂肪酸鎂15 g混合均勻，加入5中，在混合機中混合10分鐘，裝桶、稱量，備用。、裝膠囊將經(jīng)總混的顆粒，填充于0#空心膠囊中，每粒填充0.3g，拋光，備用。、包裝將膠囊制成6粒/板的鋁塑板，用鋁塑復(fù)合膜封裝，裝紙盒，1板/盒，裝箱，入庫。按照上述制備方法，進行中試試驗，試制三批，批號分別為：*、*、*，按本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗均符合規(guī)定。84工藝流程圖克拉霉素淀粉 (10%)硬脂酸鎂微粉硅膠空心膠囊入庫85所用設(shè)備中試試驗中所用的設(shè)備見表2-3表2-3設(shè)備名稱漩渦振動篩多向運動混合機 沸騰制粒機搖擺式顆粒機全自動硬膠囊充填機藥品拋光機自動顆粒包裝機 鋁塑泡罩包裝機 噴碼機規(guī)格型號 生產(chǎn)廠家 SXZ515 成都永康制藥化工機械廠 HDJ180 成都永康制藥化工機械廠 FL-12