烏索酸滴丸劑的制備及其體外溶出度研究

1、烏索酸滴丸劑的制備及其體外溶出度研究    【摘要】目的經(jīng)過篩選處方和優(yōu)化工藝，將烏索酸制成滴丸劑，同時考察其體外溶出度。方法采用滴制法制備烏索酸滴丸。以滴丸的圓整率、重量差異及硬度等作為綜合評定指標，優(yōu)選出滴丸的最佳處方和成型工藝，采用反相高效液相色譜（RPHPLC）法測定含量。結果篩選出了最佳的處方和成型工藝，合理可行，制備的烏索酸滴丸質量穩(wěn)定，質控方法準確可靠。結論制備的烏索酸滴丸外觀性狀好，丸重差異小，含量準確，溶出度得到了顯著提高，45min內烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4%。 【關鍵詞】烏索酸滴丸滴制法

2、溶出度高效液相色譜 Preparation of Usolic Acid Dropping Pills and Study on its Dissolution in Vitro Abstract：ObjectiveTo prepare Ursolic Acid Dropping Pills by choosing prescriptions and dropping conditions and to assay its dissolution in vitro. MethodsUrsolic Acid Dropping Pills were prepared by dropping met

3、hod. Optimum prescription and dropping conditions were selected by using spherical degree, weight variation and hardness as comprehensive evaluation indicator. RP-HPLC method was used to determine the content of ursolic acid in dropping pillsResultsOptimum prescription and dropping conditions which

4、had been selected were simple and feasible. Ursolic Acid Dropping Pills prepared had good quality and stability, and the method for quality control was accurate. ConclusionUrsolic Acid Dropping Pills had good appearance, little weight variation and accurate content, and its dissolution had been impr

5、oved significantly. Furthermore, the dissolution rate of Ursolic Acid Dropping Pills in vitro increased 229.2 % and 13.4 % than that of its tablet and capsule within 45 min, respectively. Key words：Ursolic Acid Dropping Pills; Dropping method; Dissolution rate; HPLC 烏索酸(ursolicacid)為五環(huán)三萜類化合物，分子式C30H

6、48O3，分子量456.68，為無色針狀結晶，不溶于水和石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯和丙酮等，熔點285287。烏索酸具有抗肝炎、抗腫瘤、抗炎抑菌及增強免疫等生物學效應，且毒性低，副作用小，具有廣泛的開發(fā)前景1。但烏索酸在水中的溶解度極小，溶出速度很慢，生物利用度低，影響其藥效的發(fā)揮。為了提高烏索酸的溶出度和生物利用度，我們采用滴制法2制備了烏索酸滴丸劑，篩選了滴丸劑的處方與工藝，并以烏索酸片劑、膠囊劑作對照考察了其體外溶出度。 1儀器與試藥 1.1儀器Waters高效液相色譜儀(2996光電二極管矩陣檢測器，Empower色譜軟件)；ZRS8G智能溶出試驗儀(天津大學天發(fā)科

7、技有限公司)；滴丸機（自制）；CP225D電子天平（德國賽多利斯）。 1.2試藥烏索酸對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：110742200314)；烏索酸(含烏索酸99.8%，自制，批號2003912)；烏索酸片(含烏索酸20mg/片，自制，批號2004716)；烏索酸膠囊(固體分散體，含烏索酸20mg/粒，自制，批號2005328)；聚乙二醇（PEG6000，天津市大茂化學試劑廠）；二甲基硅油（上?；瘜W試劑公司）；十二烷基硫酸鈉(武漢市化學試劑廠)；甲醇（色譜純，上海陸忠試劑廠）。 2處方和工藝 2.1處方通過篩選實驗，確定處方為：烏索酸5g，聚乙二醇（PEG6000）25g，吐溫-80

8、適量，制成1000粒。 2.2制備工藝按照處方稱取PEG6000和吐溫-80研勻，加熱融化，將烏索酸加入已融化的基質中，充分攪拌均勻，至完全熔融，倒入滴丸裝置中，并使滴丸裝置保溫到90以上，2min后，開啟滴丸裝置使之滴丸，滴丸過程中控制好滴丸速度，使熔融物料通過滴丸裝置的滴頭能以適當?shù)乃俣染鶆虻稳氤两涤诙谆栌屠鋮s劑中，成型后取出小丸，用濾紙吸去表面的二甲基硅油，室溫下自然晾干，即得。 2.3滴丸成型工藝因素優(yōu)化考察 2.3.1主藥與基質配比的選擇考察比較烏索酸與基質1（17）的配比對滴丸成型的影響，通過預試確定優(yōu)選的范圍為1（37）。 2.3.2滴制溫度考察滴制溫度6095范圍對滴丸成型

9、的影響，通過預試確定優(yōu)選的范圍為7090。 2.3.3冷凝劑的溫度考察020范圍對滴丸成型的影響，通過預試確定優(yōu)選的范圍為515。 2.3.4滴距考察520cm范圍對滴丸成型的影響，通過預試確定優(yōu)選的范圍為1015cm。 2.3.5冷凝劑的種類可選擇液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種，通過預試確定二甲基硅油為冷凝劑。 2.3.6正交實驗通過多次預試驗，選出對滴丸成形有明顯影響的主藥與基質配比、滴制溫度、冷凝劑的溫度及滴距4個因素。為了進一步優(yōu)化滴丸的成形工藝，采用正交實驗設計，確定主藥與基質配比、滴制溫度、冷凝劑的溫度、滴距為4個因素，固定其他因素。以滴丸圓整率、重量差異、外觀硬度為考察

10、指標確定成形工藝。選用L9（34）安排實驗，對滴丸的成形工藝作進一步的優(yōu)化。正交實驗條件及結果見表12。表1正交實驗因素水平（略）表2正交實驗設計表及結果（略） 由表2數(shù)據(jù)分析表明RB>RA>RC>RD，即滴制溫度為影響滴丸成形的主要因素，主藥與基質配比次之，冷凝劑溫度再次，滴距最次。由直觀分析可見較好的組合為A2B3C3D2。按上述最佳工藝條件制成的滴丸呈淡黃色，表面光滑，重量差異限度、溶散時間均符合中國藥典2005版部附錄規(guī)定。制備的滴丸外觀質量好，丸形圓整，色澤均一，硬度較好。實驗結果證明該工藝條件穩(wěn)定可行。 3質量評價 論文網(wǎng)在線 3.1外觀本品為淡黃色小丸，外形圓整

11、，丸粒大小均勻，色澤均一，硬度適中。 3.2質量差異及溶散時間按中國藥典2005版部附錄規(guī)定3操作，3批滴丸的重量差異分別為±1.56%，±1.96%和±2.06%；溶散時間分別為20，26和23min。結果符合規(guī)定。 3.3含量測定依參考文獻4采用RP-HPLC測定滴丸中的烏索酸含量為(5.0±0.3)mg。 4體外溶出度實驗 取烏索酸滴丸24粒、烏索酸膠囊6粒、烏索酸片6片，分別按中國藥典2005年版附錄溶出度測定法（轉籃法）測定，以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶出介質，轉速100r·min-1，溫度37。依法操作，分別于15，

12、30，45，60，75，90，105，120min取樣5ml，經(jīng)孔徑0.8m濾膜過濾，取續(xù)濾液0.2ml，加入甲醇0.2ml混勻后取20l進樣分析。每次取樣后補充相同介質5ml。精密吸取不同溶出時間的溶出介質濾液20l，注入高效液相色譜儀分析測定，外標法計算溶出介質中的烏索酸含量，計算溶出量百分比。3種制劑的溶出曲線見圖1。 5討論 以滴丸劑的制劑學有關參數(shù)為指標，篩選出了烏索酸滴丸的最佳成型處方組成，在此基礎上運用正交實驗篩選出了合理的工藝條件。其最佳成型處方組為：烏索酸PEG6000為15；成型工藝條件為：滴制溫度8590，滴距10cm，冷卻劑為二甲基硅油-50，冷卻溫度1015。經(jīng)驗證表

13、明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定可行。按優(yōu)選的最佳工藝條件制備的烏索酸滴丸呈淡黃色，表面光滑，丸形圓整，色澤均一，硬度較好。質量差異限度、溶散時間均符合中國藥典2005版部附錄規(guī)定。 滴制法制丸基于固體分散體的原理，將藥物高度分散于藥物基質中，藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在，同時能大幅度減小難溶性藥物的粒度，增大其擴散面積，有利于藥物的溶出，加快了有效成分的溶出速度，提高其吸收效果5。本研究以PEG6000為基質，采用熔融法制備烏索酸滴丸，改善其溶解性能，加快溶出速度。實驗結果表明，45min內烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4%，溶出度得到了顯著提高。 采用HPLC法測定制劑和溶出介質中烏索酸的含量，操作簡便，線性范圍寬，重現(xiàn)性好，數(shù)據(jù)準確。烏索酸在水中的溶解極小，選用0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液做溶出介質，能有效增加烏索酸的溶解度，且基質PEG6000和溶出介質十二烷基硫酸鈉對烏索酸的測定均無干擾。 【參考文獻】 1肖坤福,鄭云法,劉成左,等.熊果酸的研究進展J