尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細胞因子表達相關(guān)研究進展

1、尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細胞因子表達相關(guān)研究進展         09-08-06 11:10:00     編輯：studa20【摘要】  從分子免疫學角度闡述銀屑病與細胞因子表達異常細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等的發(fā)病關(guān)系。目前多認為銀屑病是與機體細胞免疫功能紊亂和細胞因子表達異常導致的細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等有關(guān)的炎癥-免疫性疾病，免疫介導是其主要發(fā)病機制。探討和研究細胞因子水平變化情況作為尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型的微觀指標，并擬定異常變化參考范圍，為中西醫(yī)結(jié)合診治銀屑病提出在微

2、觀層次的交匯點。 【關(guān)鍵詞】  銀屑??；細胞因子；免疫學；中醫(yī)辨證 銀屑病是一種上皮增生、分化失控和大量T細胞浸潤為特征的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機制尚未闡明。其中免疫介導學說成為該領(lǐng)域研究的熱點。隨著免疫皮膚病學免疫藥理學和分子生物學的飛速發(fā)展，大多數(shù)研究者認為：銀屑病與機體細胞免疫功能亢進和細胞因子表達異常導致的細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等有關(guān)13。細胞因子網(wǎng)絡(luò)在銀屑病發(fā)病機制中的作用已受到人們的高度重視。但尋常型銀屑病中醫(yī)辨證與細胞因子間的關(guān)系和規(guī)律值得探討。本文就有關(guān)細胞因子在尋常型銀屑病發(fā)病中的作用及與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性研究綜述如下。  &

3、#160; 1  相關(guān)細胞因子    1.1  IL2（白介素2）  白細胞介素2（IL2）是一種最早發(fā)現(xiàn)的具有廣泛生物活性的細胞因子，1976年Morgan等首先報道的名稱是T細胞生長因（TCGF）,IL2的其他名稱包括T細胞替代因子（TRF）、T細胞促分裂因子（TMF）、淋巴細胞條件培養(yǎng)液（LCM）和殺傷輔助因子（KHF）等；1979年在第二屆國際淋巴因子會議上正式命名為IL2。1981年，Robb等發(fā)現(xiàn)T細胞表面存在IL2受體。IL2 R是由3個糖蛋白亞基組成的，分別為、鏈，分子量為55kD、75kD和64kD，故又稱p55，p

4、75和p64。單個亞基不能傳遞IL2信號，只有2或3個亞基組成復(fù)合體方能發(fā)揮受體功能。依據(jù)與IL-2親和力的大小，可將IL2 R分為3類，中、高親和力受體分別由。和鏈組成，能傳導IL2介導的細胞增殖和細胞溶解信息；低親和力受體由鏈組成，不能傳導IL2介導的信息。IL2 R是IL4、IL7、IL15、IL9等多種細胞因子受體的功能性組成單位；參與多種免疫學功能的調(diào)控。    IL2主要由TH細胞在抗原或絲裂原刺激下和IL1誘導下分泌的一種15kD的糖蛋白，其在機體免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)中起著重要的作用。同時也是免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的淋巴因子，其生物學作用的發(fā)揮必須和IL2受

5、體（MIL2 R）結(jié)合才能發(fā)揮生物學效應(yīng)。IL2 R和MIL2 R是白介索受體的不同存在形式，可競爭性與IL2 結(jié)合，使活性T細胞產(chǎn)生減少，另外，高水平的SIL2 還可影響B(tài)細胞的功能和血清g濃度，降低NK細胞活性。作用機制特點：（1）促進T細胞增殖分化和B細胞分泌抗體，且以刺激T細胞增生為主；目前認為銀屑病是一種T細胞異常的免疫性皮膚病。（2）顯著的免疫增強作用。（3）增強NK細胞的殺傷力和誘導LAK細胞增生。（4）還可與其它細胞因子如IFN、TNF等一起發(fā)揮免疫功能,因而在疾病的治療和預(yù)防上發(fā)揮著重要作用。    有少許散在報道4：SIL2 R與銀屑病中醫(yī)血熱

6、證血虛風燥證的病理本質(zhì)有一定關(guān)系和規(guī)律，其水平變化范圍可作為中醫(yī)辨證分型的客觀參考指標之一。    1.2  TNF（腫瘤壞死因子）  1975年，Carswell等發(fā)現(xiàn)接種卡介苗（BCG）的小鼠注射脂多糖（LPS）后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生缺血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（TNF）。1985年，Shalaby把巨噬細胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF。來源：TNF是一種多效應(yīng)細胞因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，LPS是較強的刺激劑。干擾素（IFN）、巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMC

7、sF）對單核細胞巨噬細胞產(chǎn)生 TNF有刺激作用，而對于前列腺素E（PGE）的作用相反，即抑制作用。苯乙烯丙烯腈烯共聚物（SAC）、PMA和抗IgM可刺激正常B細胞產(chǎn)生TNF；前單核細胞系U937和前髓細胞系HL60在豆蔻酰佛波醇乙酯（PMA）刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF。此外，中性粒細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAKC）、星狀細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞亦可產(chǎn)生TNF。生物學功能：（1）殺傷或抑制腫瘤細胞的生物學活性；（2）促炎癥作用；（3）免疫調(diào)節(jié)作用;（4）抗病毒作用。在銀屑病患者的皮膚損傷中發(fā)現(xiàn)高表達的TNF且具有高于正常人的免疫反應(yīng)性和生物學活性，TNF與銀屑病的發(fā)病有關(guān)。TNF在銀屑

8、病患者血清中的含量報道不一致。Bonifati等5試驗表明，患者血清中TNF的水平與正常人血清中的水平是一樣的；而Chodorowska等6報道，血清中 TNF含量明顯高于正常對照。但也有實驗顯示7： TNF存在著對銀屑病有利的一面：（1）抑制正常人和銀屑病皮損角質(zhì)形成細胞的生長;（2）劑量依賴性抑制人表皮細化因子胞的增殖;（3）誘導角質(zhì)形成細胞凋亡，表明TNF濃度過高或過低都將對銀屑病的病理產(chǎn)生影響，說明TNF在銀屑病中的作用機制可能是雙向的。隨著不斷深入研究， TNF可能為在防治銀屑病研究中的一個新突破點。既往研究表明8，TNF與尋常型銀屑病中醫(yī)辨證有一定關(guān)系，在血虛風燥證中TNF水平顯著

9、低于正常對照組及血熱型組，證明TNF對中醫(yī)總體辨證有參考價值。    1.3  IL4（白介素4）  白細胞介素4是由活化的T細胞、肥大細胞及嗜堿細胞產(chǎn)生的多向性的細胞因子。它最初被認為是B淋巴細胞分化因子（BCDF）,同時也是B淋巴細胞刺激因子（BSF1）。隨著后來人和鼠IL4被分子化克隆及表達，發(fā)現(xiàn)了IL4的多種功能作用于B淋巴細胞及其他造血及非造血細胞，包括T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞、骨系及紅細胞系祖細胞、纖維母細胞及內(nèi)皮細胞等。    IL4與T細胞效應(yīng)：T細胞的活化、分化和增殖機制中需要三個

10、主要條件，即：（1）TCRCD 3介導的第一活化信號；（2）活化協(xié)同刺激信號；（3）細胞因子（CK）環(huán)境。有證據(jù)表明，IL12、IL4對Th1和Th2細胞的分化啟動和進一步發(fā)展起著主導作用9。Th2細胞分化的最主要決定因素是IL4。此外，IL4對Th2細胞的增殖、基因轉(zhuǎn)錄以及抗凋亡也起著十分重要的作用10。導致Th0細胞最初分化的IL4的來源仍不清楚，但有人認為很可能是初始T細胞自身分泌的11。IL4是通過作用于T細胞上的受體發(fā)揮其生物學效應(yīng)的。有少許報道顯示12，益氣活血方藥物血清可降低血瘀證組IL4水平。從“血分論治”可在一定程度上調(diào)節(jié)血瘀證尋常型銀屑病Th1/Th2水平的異常，但是關(guān)于

11、IL4作為尋常型銀屑病中醫(yī)辨證分型的微觀指標尚待進一步探討，尤其是各證型的定量范圍。    1.4  IFN（干擾素）  1980年，人們發(fā)現(xiàn)T細胞驅(qū)動了表皮的病理改變。隨著Th1/Th2平衡理論的出現(xiàn)。引起銀屑病發(fā)病的T細胞假說進一步發(fā)展為I型T細胞相關(guān)疾病，其中干擾素（IFN）發(fā)揮主要的作用13，14。IFN可能是銀屑病發(fā)病最重要的啟動因子。在高度炎癥增生的銀屑病損傷部位，可在表皮乳頭的炎癥浸潤細胞中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IFN的細胞，而 IFN陽性細胞附近的角質(zhì)細胞表面表達HLADR分子。在銀屑病皮損中，HLADR（+）角質(zhì)細胞主要存在于延長表皮乳頭的

12、較薄的表皮中，而IFN不但在浸潤細胞中沉積，也在表皮部分沉積，IFN陽性細胞是活化的T細胞，能表達HLADR及IL2 R。銀屑病提取物中也有IFN表達，認為HLADR（+）角質(zhì)細胞是由于銀屑病皮損中活化T細胞釋放的IFN引起的。表皮乳頭產(chǎn)生的角質(zhì)細胞可被浸潤細胞產(chǎn)生的IFN抑制。目前已在銀屑病的角質(zhì)細胞中克隆了IFN基因，發(fā)現(xiàn)其能誘導其他免疫分子的表達15。Jacob采用LINCOplex ELISA多重分析檢測系統(tǒng)分析了10例急性活動型未治療銀屑病患者、2例活動型已治療的銀屑病患者（患者組）和5例健康人（對照組）細胞因子變化，發(fā)現(xiàn)IFN 所有患者IFN水平（33.8±1.3）pg/ml）均明顯高于對照組（8.0±1.5）pg/ml），與反應(yīng)疾病嚴重程度的指標（紅腫、硬化程度、大小、面積）均呈正比，患者組IL-8水平（24.4±1.8）pg/ml）亦明顯高于對照組（3.6±1.2）pg/ml），且與紅腫程度呈正相關(guān)。而IL12明顯低于對照組。說明IFN確與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切16。近年來一些國內(nèi)外學