注射用甲磺酸培氟沙星工藝驗證方案

1、驗證報告編號：2305·429-00注射用甲磺酸培氟沙星工藝驗證方案起草人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 日批準人： 日期： 年 月 日×××藥業(yè)注射用甲磺酸培氟沙星（0.2g規(guī)格）生產(chǎn)工藝驗證方案目錄1.概述 2.驗證目的3.驗證圍4. 驗證小組成員與職責圍4.1 驗證小組成員4.2 驗證小組成員職責圍5驗證進度計劃6粉針主要生產(chǎn)設(shè)備一覽表7生產(chǎn)潔凈區(qū)的劃分與工藝流程8生產(chǎn)和檢驗標準文件的引用9產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程綜合指標確認10.驗證容11. 驗證條件監(jiān)控12擬訂驗證周期13. 驗證結(jié)果評價與結(jié)論14.驗證會簽1 概述: 本公司生產(chǎn)的注射

2、用甲磺酸培氟沙星，其規(guī)格為0.2/瓶。為了證明在執(zhí)行SP-MF-000-000-00注射用維生素B6生產(chǎn)工藝規(guī)程的情況下，能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。在這之前驗證小組已對空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水和注射用水系統(tǒng)，以與在線設(shè)備分別進行了驗證合格,同時對生產(chǎn)線也進行了驗證合格,所以本方案主要就該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程與其生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品質(zhì)量等進行驗證并作出評價。2目的：為了證明在執(zhí)行SP-MF-000-000-00注射用甲磺酸培氟沙星生產(chǎn)工藝規(guī)程的情況下,連續(xù)生產(chǎn)三批,最終產(chǎn)品穩(wěn)定性、可靠性并符合標準要求。3 圍: 本驗證方案適用于凍干車間的廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝條件下注射用維生素B6（0.2g規(guī)格）

3、的生產(chǎn)，當上述條件發(fā)生改變時，應(yīng)重新驗證。4 驗證小組成員與職責圍：4.1驗證小組成員：部 門職務(wù)姓 名生 產(chǎn)技術(shù)部組長質(zhì) 量 部組員QA組員QC組員設(shè) 備 部組員物 控 部組員崗 位 操 作組員4.2 驗證小組成員職責圍：4.2.1制造部：負責起草驗證方案和有關(guān)規(guī)程，按批準的驗證方案起草驗證方案，組織培訓考核人員，組織實施驗證并同時收集驗證資料，會簽驗證報告。4.2.2 質(zhì)量部：檢驗方法驗證、取樣、檢驗、結(jié)果評價，結(jié)果評價方案，驗證文件的文件管理，對供應(yīng)商的確認。QA：負責懸浮粒子、沉降菌主要工序溫度、相對濕度與壓差檢查、與設(shè)備、設(shè)施的無菌、原輔料、外包材、中間產(chǎn)品、成品取樣。QC參加產(chǎn)品的

4、檢驗工作。4.2.3工程部：設(shè)備的預(yù)確認與安裝確認，設(shè)備公用工程系統(tǒng)驗證的確認，負責儀器、儀表的準備與校正，制定設(shè)備限度、能力和維修保養(yǎng)要求，培訓維修人員，為設(shè)備安裝與驗證中提供技術(shù)服務(wù)。同時負責驗證過程中水、電、汽（氣）的正常供應(yīng)和調(diào)度工作，與相關(guān)技術(shù)參數(shù)的收集，確保驗證順利進行。4.2.4 物資控制部：負責提供提供驗證過程中所需的原輔料與包裝材料與其它需要的物資。4.2.5崗位操 負責驗證過程中按相關(guān)規(guī)程對設(shè)備進行操作，執(zhí)行SOP程序，認真做好原始記錄。5驗證進度計劃階 段時間安排第一批生產(chǎn)從2010年月日到2010年月日第二批生產(chǎn)從2010年月日到2010年月日第三批生產(chǎn)從2010年月日

5、到2010年月日6凍干主要生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱規(guī)格型號數(shù)量生產(chǎn)能力驗證文件號超聲波洗瓶機QCL401400012000瓶/h超聲波洗瓶機QCL601400018000瓶/h隧道滅菌烘箱MSH-B型1全自動膠塞清洗機CDDA-08140000/柜脈動真空滅菌烘箱YG0.310.3立方米灌裝機ZX2200瓶/min軋蓋機ZGX型250100瓶/min鋁蓋烘箱DMH-110.6立方米冷凍干燥機CLZY-13B2有效隔板面積13冷凍干燥機CLZY-20B1有效隔板面積20貼簽機對開門百級凈化滅菌烘箱DMH-120.36立方米7生產(chǎn)潔凈區(qū)的劃分與工藝流程鋁蓋滅 菌西林瓶循環(huán)化水洗注射用水洗輔料原料稱量

6、配液軋 蓋燈 檢貼簽裝 盒裝 箱檢 驗入 庫注射用水膠塞粗洗循環(huán)化水洗注射用水洗A級區(qū)灌裝半壓塞冷凍干燥壓 塞滅菌干 燥干熱滅菌除菌過濾脫碳過濾控制點1控制點2控制點3控制點4B級區(qū)C級區(qū)一般區(qū)備注：控制點1：含量、毒素、pH控制點2：無菌、毒素、可見異物控制點3：無菌、毒素、可見異物控制點4：裝量、可見異物8生產(chǎn)和檢驗標準文件的引用8.1原、輔、包裝材料、中間體、半成品質(zhì)量標準題 目編 號存放地點甲磺酸培氟沙星控質(zhì)量標準質(zhì)量部注射用水質(zhì)量標準針用活性炭質(zhì)量標準西林瓶質(zhì)量標準膠塞質(zhì)量標準鋁蓋質(zhì)量標準注射用甲磺酸培氟沙星中間體質(zhì)量標準注射用甲磺酸培氟沙星半成品質(zhì)量標準說明書質(zhì)量標準瓶簽質(zhì)量標準塑

7、料盒托質(zhì)量標準中盒質(zhì)量標準大紙箱質(zhì)量標準8.2質(zhì)量檢驗標準操作規(guī)程題 目編 號存放地點甲磺酸培氟沙星檢驗操作規(guī)程質(zhì)量部注射用水質(zhì)量標準針用活性炭質(zhì)量標準西林瓶檢驗操作規(guī)程粉針丁基膠塞檢驗操作規(guī)程鋁塑蓋檢驗操作規(guī)程可見異物檢查法操作規(guī)程注射劑裝量差異檢查法操作規(guī)程注射用甲磺酸培氟沙星中間體質(zhì)量標準注射用甲磺酸培氟沙星半成品質(zhì)量標準說明書檢驗操作規(guī)程瓶簽檢驗操作規(guī)程塑料盒托檢驗操作規(guī)程中盒檢驗操作規(guī)程大紙箱檢驗操作規(guī)程8.3生產(chǎn)崗位標準操作規(guī)程題 目編 號存放地點膠塞洗滌滅菌工序操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部鋁塑蓋滅菌操作規(guī)程理瓶崗位操作規(guī)程洗瓶崗位操作規(guī)程配液工序制作規(guī)程灌裝半壓塞工序操作規(guī)程凍干工序操作規(guī)

8、程軋蓋工序操作規(guī)程燈檢崗位操作規(guī)程貼簽崗位操作規(guī)程包裝崗位操作規(guī)程9產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程綜合指標確認9.1涉與的批號與批生產(chǎn)、檢驗記錄批號項目存放地點項目存放地點批生產(chǎn)記錄檔案室批檢驗記錄檔案室批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄批生產(chǎn)記錄批檢驗記錄9.2生產(chǎn)工藝確認為了確認執(zhí)行“注射用甲磺酸培氟沙星”生產(chǎn)工藝規(guī)程的適用性，選0.2g/瓶規(guī)格從2010年月日到2010年月日止連續(xù)生產(chǎn)三批，每批批量為瓶，在生產(chǎn)過程中各工序均應(yīng)按標準要求進行操作，并按維生素B6生產(chǎn)工藝規(guī)程要求，對西林瓶、膠塞的洗滌、配制后藥液的可見異物、PH值、主藥含量、裝量、軋蓋、貼簽和最終產(chǎn)品質(zhì)量等進行取樣檢驗規(guī)定的驗證項目，以判斷各工序在生產(chǎn)

9、注射用維生素B6過程中半成品和最終產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定地達到工藝要求。9.3物料物料名稱數(shù)量用途甲磺酸培氟沙星原料針用活性炭原輔料10ml西林瓶包材膠塞包材鋁塑蓋包材標簽外包材說明書外包材中盒外包材塑料墊外包材大箱外包材9.4生產(chǎn)瓶處方名 稱用 量依 據(jù)甲磺酸培氟沙星針用活性炭注射用水9.5生產(chǎn)過程的中間控制質(zhì)量標準工序檢查項目控標準洗瓶細菌毒素0.25EU/ml潔凈瓶可見異物小于2mm的纖毛、白點總數(shù)3個無菌應(yīng)無菌注射用水可見異物小于2mm的纖毛、白點總數(shù)3個膠塞 處理注射用水可見異物小于2mm的纖毛、白點總數(shù)3個細菌毒素0.25EU/ml膠塞可見異物小于2mm的纖毛、白點總數(shù)3個無菌應(yīng)無菌鋁蓋

10、外觀應(yīng)完好，無凹陷配液藥液色澤無色澄明pH3.74.2藥液溫度5060含量0.097g/ml0.103g/ml無菌應(yīng)無菌灌裝裝量差異±3.0%可見異物小于2mm的纖毛、白點總數(shù)3個無菌應(yīng)無菌凍干性狀本品為白色或類白色塊狀物或粉末可見異物應(yīng)符合注射劑下規(guī)定水分干燥失重 減失重量不得過2.5%壓塞應(yīng)密封軋蓋密封性應(yīng)密封軋蓋完好率99%燈檢外觀、異物無異物、瓶壁無污物包裝瓶簽批號印字貼標位誤差±2mm，字跡清晰可辯，標簽與瓶面貼合紙盒批號印字批號位誤差±1.5mm，字跡清晰可辯紙箱批號印字批號位誤差±1.5mm，字跡清晰可辯裝盒數(shù)量準確裝說明書折疊正確，數(shù)量準

11、確裝箱數(shù)量準確結(jié)論：檢查人簽名：年 月 日復核人簽名：年 月 日9.6成品國家標準與控質(zhì)量標準項目法定標準控標準性狀本品為白色或類白色塊狀物或粉末本品為白色或類白色塊狀物或粉末鑒別呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)檢查酸度pH：3.54.5同法定標準溶液的澄清度與顏色溶液應(yīng)澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液比較，均不得更濃；如顯色，與黃綠色5號標準比色液比較，不得更深同法定標準干燥失重減失重量不得過3.0%。減失重量不得過2.5%。熱原應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定無菌應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定可見異物應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒每個容器中含10µm以上的微粒不得過6000粒，含25&

12、#181;m以上的微粒不得過600粒同法定標準細菌毒素每1mg培氟沙星含毒素的量應(yīng)小于0.75EU。同法定標準裝量差異0.2g:應(yīng)為標示裝量的±7%。0.2g:應(yīng)為標示裝量的±5%。含量測定按平均裝量計算，含培氟沙星（C17H20FN3O3）應(yīng)為標示量的90.0%110.0%。按平均裝量計算，含培氟沙星（C17H20FN3O3）應(yīng)為標示量的93.0%107.0%。評價意見檢查人簽名：年 月 日復核人簽名：年 月 日結(jié)論： 結(jié)論人： 日期：10.驗證容10.1西林瓶的洗滌、滅菌確認10.1.1目的：確認執(zhí)行洗瓶滅菌崗位標準操作規(guī)程SOP-MF-000-000-00情況下，西林

13、瓶質(zhì)量是否符合要求。10.1.2操作：按SOP-MF-000-000-00程序進行批量生產(chǎn)，每批洗瓶數(shù)量按計劃產(chǎn)量的102%備瓶，同時按可見異物檢查法操作規(guī)程取樣檢查洗西林瓶的水的可見異物，西林瓶的可見異物，滅菌后細菌毒素，其中洗瓶水的可見異物每小時檢查一次，細菌毒素每批檢查一次。10.1.3工藝過程西林瓶超聲波振蕩洗滌純化水沖洗一次壓縮空氣吹干一次注射用水沖洗一次壓縮空氣吹干一次滅菌干燥10.1.4工藝條件10.1.4.1洗瓶設(shè)備：KZCX1000型超聲波洗瓶機。10.1.4.2洗瓶機功率：6500W。10.1.4.3電源電壓：380V。10.1.4.4洗瓶機生產(chǎn)能力： 060000只（10

14、ml）/小時。10.1.4.5西林瓶清洗滅菌后在層流下的存放時間不得超過24小時。10.1.4.6純化水：經(jīng)80目不銹鋼篩網(wǎng)過濾。10.1.4.7注射用水：經(jīng)0.22m筒式過濾器過濾，壓力為0.25MPa。10.1.4.8壓縮空氣:經(jīng)0.22m筒式過濾器過濾,壓力為0.25MPa。10.1.4.9滅菌干燥設(shè)備：遠紅外隧道式滅菌烘箱。10.1.4.10滅菌溫度：350±15；滅菌時間：5-7分鐘。10.1.5驗證方法10.1.5.1將注射用水經(jīng)0.22m筒式過濾器過濾至潔凈的容器中，查可見異物合格后待用。10.1.5.2在以上的工藝條件下按KZCX1000型超聲波洗瓶機SOP進行西林瓶

15、清洗操作，接著按SH-6型遠紅外隧道式滅菌烘箱SOP進行西林瓶滅菌干燥操作，潔凈的的西林瓶立即進入分裝間開啟的局部100級層流罩下。10.1.5.3在開啟的局部100級層流罩下，取按上述清洗滅菌的10ml西林瓶作為驗證用樣品。檢查滅菌后的樣品、細菌毒素、可見異物、等項目;無菌1班/次；毒素1班/次；可見異物40瓶/次；取樣頻次：15分鐘/1次，連續(xù)取樣3次。10.1.5.4取樣量：無菌：3支/次；細菌毒素：3支/次；可見異物：20支/次。10.1.6驗證合格標準可見異物，應(yīng)符合規(guī)定;細菌毒素：0.25EU/ml;無菌檢查：應(yīng)無菌。驗證結(jié)果：見附件1結(jié)論：結(jié)論人： 日期：10.1.7滅菌西林瓶有

16、效期的確定驗證方法：取滅菌后的西林瓶40支，儲存于開啟的百級層流罩下，每12小時檢測西林瓶的細菌毒素與無菌一次，每次無菌檢測取5支，細菌毒素檢測取5支，檢測結(jié)果如下： 時間 項目 批次0h12h24h36h細菌毒素無菌細菌毒素無菌細菌毒素無菌細菌毒素無菌操作人： 復核人： 日期：結(jié)論： 結(jié)論人： 日期：10.2膠塞的清洗滅菌確認10.2.1目的：確認在執(zhí)行SOP-MF-000-000-00程序的情況下，清洗和滅菌后的膠塞質(zhì)量是否符合標準要求。10.2.2操作：按SOP-MF-000-000-00程序進行，并連續(xù)三批生產(chǎn)，每批清洗數(shù)量按實際生產(chǎn)量的102%備塞，每批計只，清洗滅菌結(jié)束與時取樣檢查

17、洗膠塞水的可見異物，可見異物、細菌毒素和無菌等項目指標是否符合工藝要求。10.3.3工藝過程膠塞自動進料轉(zhuǎn)鼓旋轉(zhuǎn)噴淋清洗氣、水混合漂洗排出雜質(zhì)均勻硅化漂洗蒸汽滅菌真空干燥冷卻自動卸料10.2.4工藝條件10.2.4.1膠塞清洗設(shè)備：KJCS-20型全自動膠塞清洗機。10.2.4.2全自動膠塞清洗機功率為5000W，采用電源電壓為380V。10.2.4.3設(shè)備生產(chǎn)能力：200000只膠塞。10.2.4.4生產(chǎn)環(huán)境：C潔凈區(qū)。10.2.4.5純化水：經(jīng)0.22m筒式折疊過濾器過濾，壓力為0.25MPa。10.2.4.6注射用水：經(jīng)0.22m筒式折疊過濾器過濾，壓力為0.25MPa。10.2.4.7

18、噴淋時間：15分鐘。10.2.4.8硅化溫度：80；硅化時間15分鐘。10.2.4.9滅菌溫度：121；滅菌時間40分鐘。10.2.4.10干燥時間：40分鐘。10.2.4.11膠塞必須在 24小時用完，膠塞清洗滅菌后密封存放時間不得超過24小時。10.2.5驗證方法10.2.5.1在以上的工藝條件下按膠塞清洗機SOP和膠塞清洗崗位SOP進行膠塞清洗滅菌操作，用經(jīng)滅菌膠塞驗證用樣品;檢查滅菌膠塞的無菌、細菌毒素、可見異物。連續(xù)取樣3次。10.2.5.2取樣量：無菌：2只/次；細菌毒素：2只/次；可見異物：20只/次。10.2.6驗證合格標準無菌檢查：應(yīng)無菌;細菌毒素：0.25EU/ml;可見異

19、物，應(yīng)符合規(guī)定。驗證結(jié)果：見附件2結(jié)論：結(jié)論人： 日期： 10.2.7滅菌膠塞有效期的確定驗證方法：取滅菌后的膠塞40只，儲存于開啟的百級層流罩下，每12小時檢測膠塞的細菌毒素與無菌一次，每次無菌檢測取5只，細菌毒素檢測取5只，檢測結(jié)果如下： 時間 項目 批次0h12h24h36h細菌毒素無菌細菌毒素無菌細菌毒素無菌細菌毒素無菌操作人： 復核人： 日期： 結(jié)論： 結(jié)論人： 日期： 10.3配液與過濾質(zhì)量監(jiān)控10.3.1目的：確認執(zhí)行SOP-MF-000-000-00的情況下，配制的藥液可見異物、pH值、含量、無菌等項目指標是否能穩(wěn)定地達到工藝要求。10.3.2工藝過程稱量 注射用水原料 稀配罐

20、 攪拌、溶解稱量活性炭 制炭漿 攪拌30分鐘 0.22m除菌過濾過濾器 0.45m脫炭過濾過濾器 灌裝半壓塞 中間產(chǎn)品檢測合格 取樣10.3.3工藝條件 10.3.3.1配制設(shè)備：P600型稀配罐。10.3.3.2維生素B6原料：符合維生素B6（供注射用）質(zhì)量標準。10.3.3.3活性炭：符合針用活性炭質(zhì)量標準，用量為稀配體積的0.1%。10.3.3.4原輔料稱量應(yīng)雙人復核無誤。10.3.3.5配制用的注射用水：為經(jīng)檢驗合格。10.3.3.6原料加入稀配罐后，加注射用水攪拌約30分鐘使溶解。10.3.3.7稀配罐加入活性炭后循環(huán)攪拌30分鐘。配液罐加入活性炭后循環(huán)攪拌30分鐘。（按配液崗位標準

21、操作規(guī)程進行操作）驗證目的：檢查攪拌不同時間，藥液是否均勻。驗證攪拌30分鐘是合理的，如需要調(diào)整，需提出數(shù)據(jù)作為變更的依據(jù)。取樣計劃：藥液規(guī)定攪拌時間為30分鐘，驗證時間可設(shè)未10min、20min、30min必要時再設(shè)40min；取樣點：每次設(shè)置3個取樣點；取樣量：每次取樣10ml/取樣點；取樣容器：滅菌干燥西林瓶取樣點編號：S1 、 S2 、 S3；標準要求：含量、pH值（含量：37.2mg/g42.8mg/g;pH值：6.2-7.8）取樣記錄批號樣品編號取樣量取樣人/日期備注S1S2S3S1S2S3S1S2S3攪拌驗證結(jié)果批號： 時間項目10min20min30minS1含量pHS2含量

22、pHS3含量pH結(jié)論：批號： 時間項目10min20min30minS1含量pHS2含量pHS3含量pH結(jié)論：批號： 時間項目10min20min30minS1含量pHS2含量pHS3含量pH結(jié)論：檢測人： 復核人： 日期：結(jié)論：結(jié)論人： 日期：10.3.3.8脫炭使用0.45m筒式過濾器過濾。10.3.3.9藥液溫度應(yīng)為50 - 60以下10.3.3.10精濾用兩道0.22m除菌過濾器終端過濾。10.3.3.11脫炭結(jié)束到粗濾間隔時間不得超過4小時;藥液從配制至除菌過濾間隔時間不得超過8小時。10.3.3.12稱量間、稀配間為C級潔凈區(qū)。10.3.3.13過濾過程應(yīng)遵守無菌操作,過濾前和過濾

23、結(jié)束后都要對過濾器做起泡點實驗10.3.4驗證方法10.3.4.1在以上工藝條件下，按下列方法進行驗證。10.3.4.2按配液過濾崗位標準操作規(guī)程與批生產(chǎn)指令準確稱量所需的原輔料與活性炭。10.3.4.3按配液過濾崗位標準操作規(guī)程進行配料操作。10.3.4.4按規(guī)定要求安裝過濾系統(tǒng)。過濾過程應(yīng)遵守無菌操作,過濾前和過濾結(jié)束后都要對過濾器做起泡點實驗,過濾器氣泡點測試壓力0.45m濾芯應(yīng)大于0.25MPa；0.22m濾膜應(yīng)大于0.35MPa,記錄如下表:藥液的過濾記錄表項目次過濾器具過濾器狀態(tài)濾芯的孔徑起泡點試驗過濾時間操作人復核人日期用前用后開始結(jié)束第一批筒式過濾器筒式過濾器平板過濾器第二批筒

24、式過濾器筒式過濾器平板過濾器第三批筒式過濾器筒式過濾器平板過濾器10.3.5驗證項目: 脫炭過濾時間對藥液質(zhì)量的影響; 脫炭過濾粗濾液除菌過濾時間對藥液質(zhì)量的影響;已除菌過濾藥液灌裝半壓塞時間對藥液質(zhì)量的影響 .10.3.6 驗證合格標準:參見“生產(chǎn)過程的中間控制質(zhì)量標準”SP-QA-001-001-0210.3.7監(jiān)控方法10.3.7.1驗證脫炭過濾時間對藥液質(zhì)量的影響: 藥液脫炭結(jié)束后用已滅菌的不銹鋼杯取樣板100ml,每間隔120 min用一次性注射器安裝0.45m濾頭過濾10 ml,然后對濾后藥液pH、含量、顏色等有關(guān)項目進行檢測, 檢測結(jié)果符合本品種控標準為合格, 驗證480 min

25、,檢測結(jié)果記錄下表 ,每批一次. 脫炭過濾時間對藥液質(zhì)量的影響。檢測結(jié)果批次取樣時間pH顏色含量檢驗人復核人日期0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果：0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果：0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果：結(jié)論結(jié)論人： 日期：10.3.7.2驗證脫炭過濾粗濾液除菌過濾時間對藥液質(zhì)量的影響:藥液脫炭結(jié)束后用滅菌的0.45m板框過濾器過濾,同時用已滅菌的不銹鋼杯取樣100ml每間隔120 min對濾后藥液含量、pH、顏色等有關(guān)項目進行檢測, 檢測結(jié)果符合本品種控標準為合格, 驗證48

26、0 min,檢測結(jié)果記錄下表 ,每批一次. 檢測結(jié)果批次取樣時間含量pH顏色檢驗人復核人日期0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果0min120 min240 min360 min480 min結(jié)果結(jié)論結(jié)論人： 日期：10.3.7.3驗證已除菌過濾藥液灌裝半壓塞時間對藥液質(zhì)量的影響:藥液脫炭結(jié)束后用滅菌的0.45m過濾器過濾, 同時過濾的粗濾液藥液用已滅菌的0.22m過濾器過濾,同時用已滅菌的不銹鋼杯取樣已除菌過濾藥液100ml每間隔120 min對濾后藥液可見異物、pH、顏色、含量等有關(guān)項目進行

27、檢測, 檢測結(jié)果符合本品種控標準為合格, 驗證600 min,檢測結(jié)果記錄下表 ,每批一次。檢測結(jié)果批次取樣時間可見異物pH含量 顏色檢驗人復核人日期0min120 min240 min360 min480 min600 min結(jié)果0min120 min240 min360 min480 min600 min結(jié)果0min120 min240 min360 min480 min600 min結(jié)果結(jié)論結(jié)論人： 日期： 10.4灌裝半壓塞工序的驗證確認10.4.1目的：確認按SOP-MF-000-000-00程序操作情況下，每瓶灌裝以中間體含量計算而定，檢查灌裝藥液的可見異物、裝量差異等項目是否符合

28、要求和穩(wěn)定可靠。10.4.2工藝過程藥液除菌過濾西林瓶 灌裝 半壓塞10.4.3工藝條件10.4.3.1容器、用具均應(yīng)無菌，毒素符合規(guī)定。10.4.3.2灌裝用的原料、西林瓶、膠塞均應(yīng)檢查合格后方可使用。10.4.3.3灌裝設(shè)備：KFG300型液體灌裝機。10.4.3.4灌裝機生產(chǎn)能力：18000只（10ml） /小時。10.4.3.5灌裝機功率為1100W，采用電源電壓為220V。10.4.3.6除菌過濾后的中間品必須在8小時完成灌裝、進箱。10.4.3.7灌裝間為無菌萬級潔凈區(qū)，灌裝、半壓塞操作在開啟的局部百級層流下進行。10.4.4監(jiān)控項目與監(jiān)控方法10.4.4.1在以上工藝條件下按KF

29、G300型液體灌裝機SOP進行灌裝半壓塞操作;表面微生物檢查：按棉簽擦拭的方法對操作人員、設(shè)備表面與地面等進行擦拭取樣，測定其微生物數(shù)。10.4.4.2空瓶可見異物檢查：在正式灌裝生產(chǎn)開始之前檢查15個空瓶、15個膠塞的可見異物,：5個空瓶做為空白；：5個空瓶通過灌裝針頭以檢查灌裝過程引入的不溶性粒子；：5個空瓶通過半壓塞工序以檢查膠塞輸送過程與半壓塞過程引入的不溶性粒子;10.4.4.3灌裝裝量與可見異物檢查：按照灌裝崗位標準操作規(guī)程灌裝，質(zhì)檢員在正式灌裝前與生產(chǎn)過程中每隔半小時抽取8瓶檢查裝量，并另抽8只檢測可見異物;10.4.4.4半壓塞：按灌裝崗位標準操作規(guī)程進行半壓塞，每隔半小時取5

30、瓶檢查壓塞情況;灌裝、半壓塞機運行狀況：記錄整個灌裝過程中灌裝、半壓塞機的運行狀況。驗證連續(xù)進行三次。10.4.5合格標準10.4.5.1表面微生物：萬級手套,10個/25cm2；百級3個/25cm2；萬級工作服20個/25cm2；百級5個/25cm2；設(shè)備表面5個/25cm2百級3個/25cm2。10.4.5.2空瓶可見異物：小白點、毛點3個/只，無異物。10.4.5.3灌裝裝量：每瓶產(chǎn)品裝量應(yīng)為不得少于標示裝量；10.4.5.4可見異物：應(yīng)符合規(guī)定。10.4.5.5半壓塞：半壓塞成功率大于95%；10.4.5.6深入瓶口深度為：1mm-4mm。10.4.5.7灌裝、半壓塞機運行狀況：在整個

31、灌裝過程中灌裝/半壓塞機無故障。驗證結(jié)果：見附件 3、結(jié)論結(jié)論人： 日期：10.5冷凍干燥與全壓塞驗證確認10.5.1工藝過程灌裝半壓塞進箱預(yù)凍保溫抽真空第一次升溫第二次升溫全壓塞10.5.2工藝條件10.5.2.1真空冷凍干燥設(shè)備：真空冷凍干燥機。10.5.2.2設(shè)備生產(chǎn)能力：0-80000只（10ml）.10.5.2.3凍干操作在一般生產(chǎn)區(qū)進行，凍干產(chǎn)品進、出箱操作在無菌萬級區(qū)開啟的局部100級層流下進行。10.5.2.4凍干全過程操作按相應(yīng)的凍干曲線進行。10.5.3監(jiān)控項目與監(jiān)控方法10.5.3.1在以上工藝條件下按真空冷凍干燥機SOP進行冷凍真空干燥操作;10.5.3.2制品凍結(jié)保溫

32、時間：在整個產(chǎn)品冷凍干燥過程中，將擱板溫度設(shè)定在-45（產(chǎn)品共溶點-16.6），待擱板溫度達-45時，分別在產(chǎn)品保溫1.5小時、2.0小時與2.5小時，觀察其完全凍結(jié)的情況;10.5.3.3升華干燥的品溫：恒定參數(shù)真空度：12-15Pa，擱板溫度：由每個階段的設(shè)置溫度勻速上升，在藥品升溫的過程中，每30分鐘以與每個階段的開頭觀察藥品是否因加熱過快而引起回融，并時刻觀察藥品的品溫變化;10.5.3.4第一階段干燥終點的確定： 觀察凍干曲線，產(chǎn)品溫度是否升高至-20以上 產(chǎn)品溫度與擱板溫度是否接近或重合 冷凝器溫度明顯降低，幾乎達到空載時溫度;10.5.3.5最后干燥（第二階段）終點的確定： 恒量

33、真空度：最低；冷凝器溫度：接近空載時的溫度； 凍干結(jié)束進行全壓塞，取凍干箱不同位置的產(chǎn)品，每層取5瓶，檢測水份。10.5.3.6西林瓶壓塞壓力試驗：分別在550磅、600磅與650磅的不同液壓壓力下壓塞，檢查其外觀，統(tǒng)計其不良率與此壓力下的破損率。10.5.4驗證合格標準10.6.4.1 制品凍結(jié)保溫時間：制品在擱板溫度達到規(guī)定設(shè)定溫度-45后，應(yīng)恒定2小時以上。10.5.4.2升華干燥的品溫：藥品的溫度上升不會引起藥品的回融。10.5.4.3第一階段干燥終點的確定：冷凍干燥工藝的第一階段干燥終點在以上評價條件均滿足之后，即在品溫-20以上且與擱板溫度接近或重合，同時冷凝器溫度幾乎接近空載溫度

34、，則終點到達。10.5.4.4最后干燥（第二階段）終點的確定：最后干燥終點：擱板溫度設(shè)定+35，產(chǎn)品溫度達20以上；平均水份在3.5%以下，單瓶樣品水份不超過4.0%。10.5.5西林瓶壓塞壓力試驗：10.5.5.1壓塞后外觀檢查，壓塞不良率0.3%；壓塞破損率0.1%；10.5.5.2壓塞不良率(%)=外觀檢查壓塞不嚴密藥品數(shù)(瓶)/壓塞總數(shù)(瓶)×100%10.5.5.3壓塞破損率(%)=壓塞后藥品的破損數(shù)(瓶)/壓塞總數(shù)(瓶)×100%驗證連續(xù)進行三次,驗證結(jié)果：見附件4結(jié)論結(jié)論人： 日期:10.6軋蓋驗證確認10.6.1工藝過程凍干全壓塞 軋蓋 10.6.2工藝條件

35、10.6.2.1軋蓋準備：將經(jīng)過1102.0小時滅菌的鋁塑蓋備用。10.6.2.2設(shè)備與生產(chǎn)能力：KGL型滾壓式軋蓋機；300只/分鐘。10.6.2.3本崗位操作為十萬潔凈區(qū)。10.6.3驗證方法10.6.3.1在以上工藝條件下按KGL型滾壓式軋蓋機SOP進行軋蓋操作。10.6.3.2西林瓶軋蓋密封后瓶真空度的保持試驗： 評價方法：取50或100只進行模擬作業(yè)，將膠塞壓半塞后和只架一起放入凍干腔，抽真空至12-15Pa，在設(shè)定的油壓下壓塞，待凍干箱復壓到常壓后出箱軋蓋，在常壓下放置7天后，用充注射用水的注射器，刺入瓶，觀察注射器水能否被吸放西林瓶并統(tǒng)計其良好率。 評價方法：選用指定廠家的西林瓶

36、與膠塞50或100只，進行人工加塞壓緊并軋蓋，然后放入凍干機在12-15Pa壓力下保持40分鐘，待凍干箱復壓到常壓后取出，用裝有注射用水注射器刺入瓶，觀察注射器中的水能否被吸入瓶，并統(tǒng)計其良好率。10.6.3.3軋蓋質(zhì)量：按軋蓋崗位標準操作規(guī)程進行軋蓋，觀察鋁蓋外觀，采用三指法檢查軋蓋松緊度。驗證連續(xù)進行三次。 10.6.4驗證合格標準10.6.4.1西林瓶軋蓋密封后瓶真空度的保持試驗：注射器水能被吸入西林瓶為真空度保持良好，良好率95% 良好率（%）=注射器注射用水被吸入瓶數(shù)/總試驗瓶數(shù)×100%：注射器的水不進入瓶為不良品：不良率5% 不良率（%）=不進水的瓶數(shù)/總試驗瓶數(shù)

37、15;100% 以上兩試驗均合格，表示所選用的包裝材料氣密性合格。10.6.4.2軋蓋質(zhì)量：軋蓋合格率99%；封口邊緣外觀平整光滑，不起皺。松緊度：符合規(guī)定；驗證結(jié)果：見附件 5結(jié)論結(jié)論人： 日期：10.7 貼簽、包裝工序驗證確認：10.7.1 目的：確認按SOP-MF-000-000-00程序操作情況下，貼簽、包裝、質(zhì)量是否符合標準。10.7.2操作：按SOP-MF-000-000-00程序操作連續(xù)貼簽、包裝三批檢查是否符合質(zhì)量標準。批 號瓶簽、外觀、高低、歪斜裝箱數(shù)量、封箱、打包標簽、品名、規(guī)格批準文號操作人 日期 復核人 日期 結(jié)論結(jié)論人： 日期：10.8成品的質(zhì)量確認：10.8.1 目

38、的：確認按SP-MF-002-003-01生產(chǎn)工藝規(guī)程，生產(chǎn)的產(chǎn)品最終質(zhì)量。10.8.2 操作：于三批中隨機取樣序檢驗，三批驗證產(chǎn)品的檢驗結(jié)果如下：檢 驗 報 告批 號項目標準規(guī)定性 狀鑒 別酸度（pH）溶液的澄清度與顏色有關(guān)物質(zhì)水 分無 菌應(yīng)符合規(guī)定熱原應(yīng)符合規(guī)定裝量差異應(yīng)符合規(guī)定可見異物應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒應(yīng)符合規(guī)定含量測定結(jié) 論檢驗人 ： 日期： 復核人： 日期：結(jié)論結(jié)論人： 日期：11. 驗證條件監(jiān)控11.1 人員監(jiān)控情況 注射用甲磺酸培氟沙星（0.2g規(guī)格）生產(chǎn)與檢驗人員培訓狀況確認序號崗位培訓狀況健康狀況上崗資格確認確認人日期1234567891011121314151617181

39、911.2關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控情況:工藝驗證過程中,關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)符合工藝規(guī)程要求且具有一致性與重現(xiàn)性,關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控情況見附件6。11.3生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控情況11.3.1操作間溫度和相對濕度，見附件7。11.3.2 操作間塵埃粒子數(shù)見下表，見附件8。11.3.2 潔凈區(qū)操作間沉降菌檢測，見附件9。11.3.3操作間壓差，見附件10。11.3.4操作間清潔、清場，見附件1111.3.5異常情況處理程序若出現(xiàn)個別項目不合格，應(yīng)重新進行檢測并分析其原因。若屬于設(shè)備自身原因，應(yīng)上報驗證委員會調(diào)查數(shù)或?qū)ζ溥M行處理。11.3.6偏差方案偏差描述發(fā)現(xiàn)者確認人日期糾正措施責任歸屬部門糾正日期確認人日期12擬訂驗證周期:驗證小組負責根據(jù)工藝驗證情況，起草驗證方案，擬訂再驗證周期，報驗證委員會審批。注射用甲磺酸培氟沙星（0.2g規(guī)格）工藝驗證周期驗證周期項 目周 期變更控制確認驗證小組：（組長）年 月 日 驗證委員會：（主任）年 月