急性呼吸窘迫綜合征與彌漫性肺泡損傷關(guān)系(全文)

1、急性呼吸窘迫綜合征與彌漫性肺泡損傷關(guān)系(全文)RDS于1967年首次由 Ashbaugh 等1描述后，盡管為改善 ARDS預(yù)后投入了大量的研究，對ARDS病理生理認(rèn)識有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)步，但ARDS病死率仍在40%左右2。除了在肺保護(hù)通氣策略中輔助使用肌 松劑能降低ARDS死亡率外，其他藥物均顯示陰性結(jié)果3,4 oKatzenstein等5于1976 年首次描述了彌漫性肺泡損傷(diffusealveolar damage ，DAD) 一詞。目前 DAD 被認(rèn)為是 ARDS的典型病 理特征，包括透明膜、間質(zhì)水腫、細(xì)胞壞死、增生或纖維化，但ARDS和DAD間的相關(guān)性尚不清楚。 根據(jù)組織病理，ARDS分

2、為DAD-ARDS 和非DAD-ARDS o DAD-ARDS 的病因、分子機(jī)制、病理生理和藥物 治療可能不同于非 DAD-ARDS o本文主要從以下幾方面探討ARDS與DAD的關(guān)系及其臨床意義：(1)符合柏林 ARDS定義的患者大約一半存在DAD ;(2)ARDS 伴DAD組織學(xué)損傷的時間順序；(3)ARDS患者可能存在 DAD的預(yù)測因素；(4)DAD-ARDS 和非DAD-ARDS 患者是否有不同的臨床結(jié)局；(5)如何早期識別存在 DAD的ARDS患者；(6)ARDS治療策略的改變。1 符合柏林ARDS定義的患者大約一半存在DAD盡管DAD是ARDS的典型病理特征，但并不是所有符合柏林AR

3、DS定義的患者都觀察到DAD，只有大約一半的患者被證實(shí)有 DAD o如一項(xiàng) meta 分析發(fā)現(xiàn)，DAD僅出現(xiàn)在 48%的患者中6，而 另一項(xiàng)研究中有 59%的患者存在 DAD "I o另一半非 DAD-ARDS 患者 病理異質(zhì)性明顯，見于多種原因，如特發(fā)性肺纖維化、肺炎、肺癌、 肺泡出血、機(jī)化性肺炎、藥物反應(yīng)等，其中一些疾病具有明確有效的治療方法(例如肺炎、肺栓塞等 )8,9 o DAD與ARDS的嚴(yán)重程度有顯 著的相關(guān)性，DAD更易見于重度 ARDS，而非輕、中度 ARDSI10,11】。 其次，DAD在ARDS持續(xù)時間超過 3 d的患者中更常見10，這可能 與透明膜的形成需要 2

4、3 d有關(guān)5，而ARDS的病因?qū)AD發(fā)生率 沒有影響10 o另外，也不是所有病理存在DAD的患者都符合 ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，彌漫性間質(zhì)性肺疾病、肺泡出血、心源性肺水腫、肺轉(zhuǎn)移癌、藥物反應(yīng)、急性間質(zhì)性肺炎等也可出現(xiàn)DAD o用DAD作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，柏林定義診斷 ARDS敏感度高，特異度差。Guerin 等11對幵胸肺活檢(open lung biopsy ， OLB)的113例患者 研究發(fā)現(xiàn)，柏林定義診斷ARDS的敏感度和特異度分別為 0.58(0.460.69)和0.73(0.540.88) o Thille 等口?！繉?12例尸檢研究發(fā)現(xiàn)，柏林定義診斷ARDS的敏感度為89%，特異度為63%。

5、2 ARDS伴DAD患者組織損傷的時間順序DAD是ARDS的典型病理特征，是一個動態(tài)過程和對損害的非特異反應(yīng)。DAD的病理過程可分為3個階段：急性滲出期、增殖期和纖維化期5,12，這3個階段常重疊存在，與時間相關(guān)，而與病因無關(guān)13 <滲出階段發(fā)生在 ARDS發(fā)病后第1周，主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管充血、肺間質(zhì)和肺泡水腫。透明膜作為DAD的典型特征，大約損傷 2d后出現(xiàn)，5 d后達(dá)到高峰14。第二階段增殖期發(fā)生在損傷后12周，標(biāo) 志細(xì)胞強(qiáng)烈增殖、修復(fù)，特別是U型肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞沿著肺泡壁彌漫性增生、肉芽組織形成，在病程2周或3周后達(dá)到最高峰，如果肺損傷持續(xù)存在，進(jìn)入纖維化期5,13 oTh

6、ille等【13】研究表明：（1）在發(fā)病第1周內(nèi)，滲出性改變占主導(dǎo)地 位，肺纖維化罕見（4%）。在發(fā)病第3周之后，所有患者都出現(xiàn)了增殖 性改變，其中 2/3患者出現(xiàn)了纖維化。（2）在病程1周的患者中，有增殖性改變的患者（44例）ARDS持續(xù)時間比僅發(fā)生滲出性改變的患者 （38例）長5（46） d比3（24）d，P0.000 1。 （3）肺內(nèi)源性與肺外 源性ARDS患者病程相似8（515）d比7（413）d，P = 0.87。經(jīng)1 周病程后，肺內(nèi)源性ARDS患者纖維化發(fā)生率為51%（19/37），而肺外源性為20%（8/40）（ P = 0.004 7），這可能與肺內(nèi)源性ARDS直接損傷肺泡上皮

7、細(xì)胞，而肺外源性間接損傷血管內(nèi)皮有關(guān)。（4）ARDS的嚴(yán)重程度與纖維化沒有直接關(guān)系，ARDS的嚴(yán)重程度并不影響纖維化的發(fā)生。因此，激素、間充質(zhì)干細(xì)胞、抗纖維增生藥物等對炎癥或/和纖維化有潛在的治療作用，應(yīng)在ARDS發(fā)病后第1周應(yīng)用，可能只在早期急性滲出階段通過減輕炎癥反應(yīng)而有效15，超過2周當(dāng)已出現(xiàn)纖維化后，可能是無效，甚至有害16 o3 ARDS患者可能存在 DAD的預(yù)測因素Thille等17的尸檢研究表明，ARDS持續(xù)時間3 d、重度低氧血 癥、高動態(tài)驅(qū)動壓及胸部影像嚴(yán)重程度為預(yù)測可能存在DAD的臨床參數(shù)，氧合指數(shù)冬100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和4個象限內(nèi)有彌漫

8、性實(shí)變陰影患者中，2/3存在DAD。當(dāng)OLB因多種因素?zé)o法實(shí)施時，臨床參數(shù)因易在床旁評估，可一定程度上幫助臨床醫(yī)師預(yù)測DAD存在的可能性。但近期有學(xué)者基于大量OLB數(shù)據(jù)研究【18】得出與Thille等口不同的結(jié)論。他們的研究結(jié)果表明：DAD可以增加死亡率，但通過臨床參數(shù)無法預(yù)測 DAD。不過他們研究發(fā)現(xiàn)，有害因素（冠狀動脈缺血和呼氣末正壓通氣）影響ARDS生存者出現(xiàn) DAD的概率。冠狀動脈缺血與 DAD之間的關(guān)系以前從未有過報道，它可能是一種未知的潛在機(jī)制， 有待進(jìn)一步研究。 上述矛盾的結(jié)果可能是研究設(shè)計(jì)上的差異所致（尸檢研究和生存者 OLB） o4 DAD-ARDS 和非DAD-ARDS 患

9、者是否有不同的臨床結(jié)局一項(xiàng) meta 分析發(fā)現(xiàn)，與非DAD-ARDS 患者相比，DAD-ARDS患者死亡率顯著增高 。Kao等19對101例行OLB的ARDS患者研 究發(fā)現(xiàn)DAD是死亡的獨(dú)立危險因素。Guerin等】發(fā)現(xiàn)與非 DAD組相比，DAD組患者的死亡率高出10%，支持DAD對ARDS患者預(yù)后有影響。與非DAD-ARDS 患者相比，DAD-ARDS 患者氧合指數(shù)低、動態(tài) 呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性下降、高氣道平臺壓、高SOFA評分和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，更易死于難治性低氧血癥，而非休克勿，無DAD的患者中，難治性休克是主要的死因，占55%，難治性低氧血癥占5%。同時研究發(fā)現(xiàn)20，有DAD的患者死于難治性低

10、氧血癥可能性是無DAD患者的5倍，無DAD的患者死于休克的可能性是有DAD的2倍5 如何早期識別存在 DAD的ARDS患者盡管Libby等21的meta分析表明，在 1 205例ARDS患者中， 雖然OLB是DAD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因并發(fā)癥致患者死亡罕見，但依然 受到諸多限制而不能廣泛實(shí)施。有研究證據(jù)（動物模型及 ARDS患者）支持DAD和氣道病變之間存在相關(guān)性，但DAD-ARDS 氣道改變?yōu)榉翘禺?，與非DAD-ARDS 組缺乏對照研究，需要進(jìn)一步研究去證實(shí)22。相對OLB，冷凍經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)侵襲性小，DAD-ARDS 氣道病理更易獲得且安全，可在床旁快速分析，為診斷ARDS患者氣道病理和發(fā)現(xiàn)

11、新的 DAD生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)提供可能，但目前還沒有研 究將冷凍經(jīng)支氣管肺活檢技術(shù)應(yīng)用于ARDS患者22 oDAD生物標(biāo)志物應(yīng)具有高準(zhǔn)確性、可反映DAD的演變階段、對特定的治療有提示價值。早期研究表明23，前膠原蛋白川可能與 ARDS纖維-增殖階段相關(guān)，但這些研究都是初步的，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。 正電子發(fā)射斷層掃描診斷DAD的可能性很大，但主要問題是缺乏識別DAD特有的放射性示蹤劑，有研究提示標(biāo)記凋亡細(xì)胞的膜聯(lián)蛋白 Ann exinV可能是一種放射性示蹤劑，但凋亡并不是DAD特有，有待進(jìn)一步研究24 o遺憾的是這2種方法臨床上都沒有達(dá)到可用來識別DAD o另外，肺部炎癥是ARDS患者的常見病

12、理改變，因此區(qū)別ARDS患者肺炎與 DAD在臨床和病理生理上的差異，對于生物標(biāo)志物的研 究和發(fā)現(xiàn)新療法具有重要意義25。把ARDS患者分為直接損傷組 （肺炎、誤吸、肺挫傷等 ）和間接損傷組（肺外膿毒癥、輸血等 ），結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的血漿表面活性物質(zhì)D、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（反映上皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物）明顯高于后者，而促血管生成素2、血管性血友病因子（反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物）明顯低于后者26 o6 ARDS治療策略的改變近10年研究發(fā)現(xiàn) DAD發(fā)生率在使用肺保護(hù)策略后下降了，這提 示呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷可使DAD增加，采用肺保護(hù)性通氣策略可降低DAD發(fā)生率4,10?？墒?，除了神經(jīng)肌肉阻滯劑外，其他藥物均沒有改 善ARDS預(yù)后4 o DAD代表了 ARDS患者中一個特定的臨床 -病理群 體，代表同質(zhì)性的一種 ARDS表型，19】，DAD-ARDS 的病因、分子 機(jī)制、病理生理、藥物治療和預(yù)后可能不同于非DAD-ARDS o將來臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、生物標(biāo)志物研發(fā)及針對DAD實(shí)行精準(zhǔn)治療、研究應(yīng)集中在這類高死亡率的DAD-ARDS 患者上，這對于改善ARDS臨床結(jié)局和預(yù)后有重要意義。7 總結(jié)和展望DAD 是ARDS的典型病理特征，但并不是所有ARDS患者都有DA