藥物制劑穩(wěn)定性

1、第五章第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性 穩(wěn)定性的含義，研究目的、意義；影響藥物穩(wěn)定性的含義，研究目的、意義；影響藥物降解的因素及穩(wěn)定化方法；制劑中藥物降解的途降解的因素及穩(wěn)定化方法；制劑中藥物降解的途徑；新藥穩(wěn)定性研究方法。徑；新藥穩(wěn)定性研究方法。 概 述1. 1. 概念：概念： 穩(wěn)定性是指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。 包括：物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長、乳劑分層 化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化 生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐敗2.2.研究意義：研究意義： 保證制劑的安全有效 合理設(shè)計劑型，預(yù)測制劑的有效期有效期 提高經(jīng)濟效益 穩(wěn)定性資料是新藥申請必須呈報的資料穩(wěn)定

2、性資料是新藥申請必須呈報的資料藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)1.1.反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù) n n（闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度影響的大?。海U明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度影響的大小）： -dC / dt=kc n 零級反應(yīng)：n=0, 積分 C=C0-k0t t1/2=0.5C0/k0 ; t0.9=0.1C0/K0 一級反應(yīng)：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2=0.693/k； t0.9=0.1054/k2.2.溫度對反應(yīng)速率的影響：溫度對反應(yīng)速率的影響： Arrhenius方程： k=Ae-E/RT lgk=-E/2.303RT+lgA 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

3、一一. . 水解：水解： 酯水解：RCO-OR RCOOH+HOR 酰胺類水解： RCO-NH-R RCOOH+H2NR二二. . 氧化：氧化： 酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡 烯醇類藥物：維生素C 其他類藥物：芳胺類、噻嗪類、吡唑酮類三三. .其他反應(yīng)：其他反應(yīng)：光降解、異構(gòu)化（光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)）、聚合、脫羧、脫水、與輔料間的相互作用。 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法一一 處方因素：處方因素：1.pH1.pH值：值：對水解和氧化均有較大的影響 水解：k=k0+kH+H+kOH-OH-2.2.廣義酸堿催化：廣義酸堿催化： 加入的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿，

4、對有些藥物具有催化作用。3.3.溶劑：溶劑： 非水溶劑可能會降低某些藥物的水解。 lgk=lgk -kZAZB/4.4.離子強度：離子強度： lgk=lgk0+1.02ZAZB1/25.5.表面活性劑、表面活性劑、6.6.處方基質(zhì)或賦形劑處方基質(zhì)或賦形劑二二 外界因素外界因素1.1.溫度：溫度： Arrhenius方程：k=Ae-E/RT2.2.光線：光線： 酚類、分子結(jié)構(gòu)中有雙鍵的藥物：硝普鈉、氯丙嗪 避光操作、棕色瓶或容器內(nèi)襯黑紙保存3.3.氧（空氣）氧（空氣）：氧化作用 穩(wěn)定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L） 或N2（留氧0.36ml/L） b.加入抗氧劑 弱酸性藥物應(yīng)用：焦亞

5、硫酸鈉、亞硫酸氫鈉 弱堿性藥物應(yīng)用：硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉 油溶性抗氧劑：BHA、BHT、Vit-E c.加入?yún)f(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸、磷酸4. 4. 金屬離子：金屬離子： 盡量避免金屬器具盡量避免金屬器具 加入金屬螯合劑：加入金屬螯合劑：EDTAEDTA、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸5.5.濕度和水分：濕度和水分：反應(yīng)媒介反應(yīng)媒介6.6.包裝材料包裝材料三 、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法：1 1. .改變藥物結(jié)構(gòu)改變藥物結(jié)構(gòu)2 2. .改進劑型或生產(chǎn)工藝：改進劑型或生產(chǎn)工藝： 制成固體制劑 制成微囊、包合物 采用粉末直接壓片或包衣工藝藥物穩(wěn)定性試驗方法基本要求：基本要求： 穩(wěn)定性試驗包

6、括影響因素試驗（一批原料藥）、加速試驗和長期試驗（三批原料或制劑） 供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，工藝和處方與大生產(chǎn)相一致。 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與前期及后期供試品一致 加速試驗和長期試驗試驗的容器和包裝與上市產(chǎn)品一致一一 、影響因素試驗（強化試驗）、影響因素試驗（強化試驗）一批原料置開口容器中，攤成5mm厚的薄層（疏松的原料可攤成10mm厚的薄層）1.1.高溫試驗：高溫試驗：60放置10d，于5d、10d檢測，并考察失重情況；如有明顯變化（含量下降5%）在40放置10d2.2.高濕度試驗：高濕度試驗：25、RH755%（飽和NaCl）及955%（飽和KNO3）恒濕密閉容器中放置10d。3.3.強光照射

7、試驗：強光照射試驗：4500500lx放置10d，于5d、10d取樣圖1 GZ-5000 藥物光照試驗儀藥物光照試驗儀 （上海禾工科學(xué)儀器有限公司上海禾工科學(xué)儀器有限公司 ）二、二、 加速試驗：加速試驗：三批供試品，按市售包裝，于402、RH755%放置6個月，每月取樣檢測，3個月申報臨床，6個月申報生產(chǎn)。 若不符合規(guī)定，在302、相對濕度605的情況下(飽和NaNO225 - 40、RH為6461.5)進行加速試驗，時間仍為六個月。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用上述條件 對溫度特別敏感的，只能在冰箱(4-8)內(nèi)保存使用，可在溫度(252)、相對濕度(

8、60 5)的條件下進行，時間為六個月。 光加速試驗：供試品三批于透明容器，同強光照射試驗 三三 、長期試驗：、長期試驗：實際貯存條件下以制定有效期實際貯存條件下以制定有效期 取供試品三批按市售包裝，在溫(252)、相對濕度(6010)的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。6個月數(shù)據(jù)可用于申報臨床，12個月數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，繼續(xù)考察18、24、36個月，與0月比較確定有效期。 若未取得足夠數(shù)據(jù)（只有18個月），應(yīng)進行統(tǒng)計分析。工廠留樣觀察室試驗?zāi)康?影響因素試驗：影響因素試驗：探討藥物的固有穩(wěn)定性探討藥物的固有穩(wěn)定性 加速試驗：加速試驗：原料藥物與藥物制劑均需進行，原料藥物與藥物制劑均需進行，為新藥申報提供必要資料為新藥申報提供必要資料 長期試驗：長期試驗： 為制定藥物的有效期提供依據(jù)為制定藥物的有效期提供依據(jù)藥物穩(wěn)定性試驗方法四、經(jīng)典恒溫法：四、經(jīng)典恒溫法： 原理：原理： lgC=-kt/2.303+lgC0 步驟：步驟：1.預(yù)試驗確定實驗溫度和取樣時間 2.測定各溫度各時間點藥物的濃度 3