醫(yī)用生物蛋白膠(腦外)(共15頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上試驗方案編號：醫(yī)用生物蛋白膠在腦外科手術(shù)中的預(yù)防腦脊液漏的有效性與安全性臨床驗證組長單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院參加單位：江蘇省人民醫(yī)院申辦者：杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司地址：浙江杭州市西湖區(qū)黃姑山路9號電話：0571CRO：杭州科人醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司地址：浙江省杭州市秋濤北路217號5樓501A電話：0571，方案制訂時間：2007.05 方案討論時間：方案定稿日期：試驗流程表隨訪次數(shù)手術(shù)前1天手術(shù)中手術(shù)后1天術(shù)后？天獲得知情同意書×入選/排除標(biāo)準(zhǔn)×病史×尿妊娠試驗×記錄止血時間×術(shù)后1天引流量×評

2、價是否有腦脊液漏×尿常規(guī)××血常規(guī)a××血生化b××PT/APTT××心電圖××合并用藥記錄×××不良事件記錄×××說明：a：Hb、RBC計數(shù)、wbc計數(shù)和血小板b：血清ALT、AST、BUN、Cr目 錄1. 研究背景醫(yī)藥生物膠（纖維蛋白膠，F(xiàn)ibrin Glue 簡稱FG)是一種生物蛋白制劑，主要含有二個部分，一部分含有纖維蛋白原、因子和抑肽酶；另一部分含有凝血酶和氯化鈣。二者混合后，凝血酶酶切纖維蛋白原，釋放出纖維蛋白A肽

3、和B肽，促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成纖維蛋白單體，后者可由氫鍵及靜電引力作用聚合成不穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白纖維，凝血因子有催化聚合作用，使纖維蛋白分子交聯(lián)，聚合成網(wǎng)狀，增加了凝集強(qiáng)度。FG的使用最早可以追溯到1909年。90年代由于技術(shù)的改進(jìn)使得其安全性和有效性得到進(jìn)一步改進(jìn)，從而臨床使用較多。FG在臨床中有多種用途。FG作為新型止血藥，模擬凝血過程的第3步直接在創(chuàng)面上形成一層纖維蛋白膜而有效地止血。此外，F(xiàn)G還可以作為粘合劑用于手術(shù)中的封堵和防漏(瘺)等。醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司2003年就已開發(fā)并成功上市FG，批準(zhǔn)文號：國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字第號，浙食藥監(jiān)械生長許可證號。該產(chǎn)品原為醫(yī)療器械的批

4、準(zhǔn)文號，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年9月30日國食藥監(jiān)辦2006523號的通知，需按藥品注冊要求進(jìn)行臨床驗證后再注冊。本研究即為再注冊而進(jìn)行的臨床驗證。2. 研究目的醫(yī)藥生物蛋白膠預(yù)防腦脊液漏的療效和安全性臨床驗證。3. 試驗設(shè)計3.1. 多中心：本試驗為多中心試驗，在2家醫(yī)院同時進(jìn)行。3.2. 隨機(jī)：分層隨機(jī)。按不同的研究中心分層。3.3. 對照：試驗組和對照組1：1平行對照。3.4. 樣本量估計 根據(jù)×××會議，入組合格病例120例?？紤]脫落因素，擬入組150例4. 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)4.1. 入組標(biāo)準(zhǔn)4.1.1. 年齡1860歲，男女不限；4.1.2. 腦

5、外科（要詳細(xì)規(guī)定具體手術(shù)）愿意簽署知情同意書4.2. 排除標(biāo)準(zhǔn)4.2.1. 年齡在18周歲以下或65歲以上，妊娠和準(zhǔn)備妊娠的婦女，哺乳期婦女。4.2.2. 對本藥過敏或?qū)Χ喾N藥物過敏者。4.2.3. 化學(xué)燒傷、電燒傷、熱擠壓傷患者、器官移植者、生命體征不穩(wěn)定持續(xù)24 h以上，出血性疾病、糖尿病活動期、充血性心力衰竭者、嚴(yán)重肝、腎功能損害者和精神疾病患者。4.2.4. 需輸血者。（預(yù)計輸血大于×××毫升者）4.2.5. 酗酒或有其他不宜做藥物試驗觀察者。4.2.6. 3個月內(nèi)參加過其它臨床試驗者。4.2.7. 研究者認(rèn)為不宜參加本研究者。4.3. 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)患者入

6、組符合下列之一者作為脫落病例： 4.3.1. 研究過程中出現(xiàn)任何嚴(yán)重影響患者日常生活或工作的不良事件。4.3.2. 依從性差。4.3.3. 患者本人要求退出臨床試驗。4.3.4. 失訪。4.3.5. 療效差導(dǎo)致受試者退出。4.4. 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)患者入組符合下列之一者作為剔除病例： 4.4.1. 誤診、誤納；4.4.2. 符合排除標(biāo)準(zhǔn)；4.4.3. 未曾用藥者；4.4.4. 無任何檢測記錄者；4.4.5. 由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價藥效。（輸血大于×××毫升）剔除的病例應(yīng)說明原因，其CRF表應(yīng)保留備查。不作療效統(tǒng)計分析，但至少提受一次治療，且有記錄者，可參

7、加不良反應(yīng)分析。5. 治療方案5.1. 試驗用藥名稱和規(guī)格試驗組：醫(yī)藥蛋白生物膠，杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)和提供，生產(chǎn)批號：×××××。 對照組：空白對照。即常規(guī)外科操作規(guī)范，不使用生物蛋白膠類藥物。5.2. 包裝××××5.3. 使用方法××××××。創(chuàng)面一經(jīng)開始實施清創(chuàng)。對出血、滲血部位立即用熱鹽水紗布壓迫出血創(chuàng)面。如見明顯涌血處可于電灼成結(jié)。然后。速用試驗藥物(生物膠為試驗藥物。注射用生理鹽水為對照藥物)分別均勻噴于創(chuàng)面。立即開始記

8、錄時間和用藥量。同時以專用干紗布(已稱重)吸出滲血。滲血停止后記錄滲血時間以及吸血重量。6. 觀察和評價指標(biāo)6.1. 觀測指標(biāo)6.2. 人口學(xué)資料性別；年齡；身高；體重；民族。手術(shù)前。6.3. 療效性指標(biāo)6.3.1. 停止?jié)B血的時間（手術(shù)中）出血點經(jīng)過結(jié)扎等常規(guī)止血后，噴上試驗用藥，記錄時間，滲血停止時記錄時間。6.3.2. 滲血量（手術(shù)中）（？）出血點經(jīng)過結(jié)扎等常規(guī)止血后，噴上試驗用藥。用已經(jīng)稱重的干紗布吸附滲血。滲血量吸血后紗布重量干紗布重量。6.3.3. 術(shù)后一天引流量（術(shù)后1天）記錄術(shù)后24小時的引流量。6.3.4. 評價是否發(fā)生腦脊液漏（術(shù)后？天）6.4. 安全性指標(biāo)： 6.4.1.

9、 使用藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀。6.4.2. 一般體檢項目：體溫；安靜時心率；呼吸；血壓等。6.4.3. 血常規(guī)、尿常規(guī)、和血生化（包括肝腎功能）、PT和心電圖?；€點、試驗終點診查。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評價指標(biāo)。7. 試驗步驟7.1. 受試者篩選和入組：對擬納入的病例，事先診查病史、癥狀體征等情況，和相關(guān)的實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化（ALT、AST、ALP、GLU、BUN、Cr和PT）、心電圖。符合入組標(biāo)準(zhǔn)和不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，簽署“知情同意書”。隨機(jī)分組。7.2. 手術(shù)中按分組結(jié)果，處理創(chuàng)面和記錄停止?jié)B血時間和記錄干紗布的重量以及吸血后的重量。7.3. 手術(shù)后一天觀察患者

10、記錄患者生命體征和不良事件，并進(jìn)行上述實驗室檢查。記錄術(shù)后1天引流量，取1ml測定血紅蛋白濃度。術(shù)后？天評價是否有腦脊液漏。詳見：試驗流程表8. 合并用藥：影響凝血功能的藥物都不能使用，包括肝素、華法令、枸緣酸鈉等，輸血不能超過×××毫升、其它生物蛋白膠等。9. 不良事件(AE)：不良事件是指任何不管是否認(rèn)為與治療藥物有關(guān)，在試驗治療用藥之后出現(xiàn)的意想不到的癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果和其他不良的醫(yī)學(xué)事件。9.1. 不良事件嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)：0 = 無不適；1 = 輕度不適，未明顯影響日?；顒樱üぷ骱蛯W(xué)習(xí)）；2 = 中度不適，并影響日?；顒?；3 = 重度不適，明顯影響

11、日常活動，需臥床休息。9.2. 不良事件與試驗用藥的關(guān)系評定： 按5級標(biāo)準(zhǔn)評定：肯定有關(guān)；極可能有關(guān)；可能有關(guān)；可能無關(guān)；肯定無關(guān)。評定指標(biāo)參見附件10“不良反應(yīng)事件原因判斷指導(dǎo)性說明”。將各份病例報告表中+總結(jié)統(tǒng)計藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。9.3. 不良事件的記錄 對于不良事件的所有信息，無論患者提到、研究者發(fā)現(xiàn)，或通過體檢、實驗室檢查及其它方法發(fā)現(xiàn)的，都應(yīng)記錄在病例報告表的不良事件頁上。 試驗期間需仔細(xì)觀察和記錄任何不良事件的發(fā)生時間、持續(xù)時間、癥狀體征及嚴(yán)重程度、采取的措施、轉(zhuǎn)歸及與試驗用藥的關(guān)系評定，并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪。若發(fā)現(xiàn)實驗室檢查結(jié)果有臨床意義的異常值，需每周至少觀察一次直至正?；蜻_(dá)基

12、線水平。10. 嚴(yán)重不良事件(SAE)10.1. 定義不良事件符合下面一條或以上標(biāo)準(zhǔn)時歸為嚴(yán)重不良事件（SAE）：l 導(dǎo)致住院治療或住院時間延長l 危及生命或死亡l 永久或嚴(yán)重致殘l 導(dǎo)致先天畸形等事件有些還沒有導(dǎo)致死亡、生命危險或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)過適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)判斷，認(rèn)為其可能對病人或受試者造成危害或需藥物或外科手術(shù)治療以避免上述情況的發(fā)生，也應(yīng)視為SAE。10.2. 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時對病例的處理若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究醫(yī)師將及時采取相應(yīng)的治療措施，確保受試者的安全。若發(fā)生與試驗藥物無關(guān)的嚴(yán)重不良事件，受試者也能按期隨訪，可繼續(xù)試驗；其他情況均應(yīng)退出；退出前爭取完成最后一次訪視時的全部檢測

13、項目。10.3. 嚴(yán)重不良事件的記錄與報告臨床試驗過程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報告主要研究者、中心倫理委員會、CRO和申辦單位，并在24小時內(nèi)報告國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司。同時，研究者必須填寫嚴(yán)重不良反應(yīng)表，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。表二 SAE報告有關(guān)聯(lián)系人單 位聯(lián)系人電 話傳 真主要研究者中心倫理委員會浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院國家食品和藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司010-安監(jiān)司010-安監(jiān)司本研究監(jiān)查由杭州科人醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司負(fù)責(zé)：南京監(jiān)查員（CRA） 王娟 0571604 浙江監(jiān)查員（CRA） 鄭麗 0571603項目負(fù)責(zé)人 項俊慶 0571 申辦者

14、： 杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司聯(lián)系人：劉志詳 11. 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析11.1. 數(shù)據(jù)管理11.1.1. 病例報告表(CRF)的填寫與移交完成的病例報告表由臨床研究者和監(jiān)察員審查后，交數(shù)據(jù)統(tǒng)計單位，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。所有過程均需方案記錄。11.1.2. 數(shù)據(jù)的錄入與修改數(shù)據(jù)錄入與管理由統(tǒng)計單位數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)。采用EpiData數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，應(yīng)由兩個數(shù)據(jù)管理員獨立進(jìn)行雙份錄入并校對。對病例報告表中存在的疑問。數(shù)據(jù)管理員將填寫疑問解答表(DRO)，并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行數(shù)據(jù)修改，確認(rèn)與錄入

15、，必要時可以再次發(fā)出DRO。11.1.3. 數(shù)據(jù)庫的鎖定在審核并確認(rèn)所建的數(shù)據(jù)庫無誤后，由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件原則上不可再做改動。如數(shù)據(jù)庫鎖定之后發(fā)現(xiàn)的問題，經(jīng)確認(rèn)后可在統(tǒng)計分析過程中進(jìn)行修正，并作記錄和說明。11.1.4. 分析數(shù)據(jù)集全分析集（FAS）：指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。主要療效指標(biāo)缺失時，根據(jù)意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)?？杀刃苑治龊痛我熜е笜?biāo)的缺失值不作結(jié)轉(zhuǎn)，根據(jù)實際獲得的數(shù)據(jù)分析。符合方案集（PPS）：指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即

16、對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析（PP分析）。安全數(shù)據(jù)集（SS）：至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實際數(shù)據(jù)。安全性缺失值不得結(jié)轉(zhuǎn)；納入可作評價的部分剔除病例，如年齡超過納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，但不包括使用禁用藥物導(dǎo)致無法作安全性判斷的病例。不良反應(yīng)的發(fā)生率以安全集的病例數(shù)作為分母。11.2. 統(tǒng)計方法11.2.1. 統(tǒng)計描述a) 是否符合正態(tài)分布：不符合時修改統(tǒng)計方法或進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換；b) 有無離群值：進(jìn)行統(tǒng)計和專業(yè)的分析，決定取舍；c) 主要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)的缺失值處理：當(dāng)個別受試者某一主要療效數(shù)據(jù)缺失時，從統(tǒng)計和專業(yè)角度決定補(bǔ)缺方式。脫落病例缺失者，用前一次測定數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)

17、接；僅一次測量指標(biāo)，對缺失數(shù)據(jù)，用全部數(shù)據(jù)的均數(shù)補(bǔ)缺。d) 未完成試驗的病例分析：脫落病例應(yīng)一一分析原因；剔除病例較多常提示研究者沒有嚴(yán)格執(zhí)行方案，研究質(zhì)量不高。e) 描述性統(tǒng)計：指出均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，最大值，最小值，中位數(shù)，可信區(qū)間，頻率（構(gòu)成比）等。11.2.2. 統(tǒng)計推斷方法a) 計量資料：采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗等方法。 b) 計數(shù)資料：采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗等；等級資料采用Ridit分析，CMH法。c) 全局評價指標(biāo)、主要療效指標(biāo)：同時進(jìn)行PP分析和ITT分析；多中心計數(shù)資料采用CMH法，計量資料用方差分析；對于治療前難以控制或未加控制的混雜因素，如治療

18、前組間不均衡，則作為協(xié)變量用協(xié)方差分析（ANCOVA）的最小二乘均數(shù)（LSMEAN）及其95%可信限或Logistic回歸來確定組間療效差異性，消除這些因素對療效的影響。先按兩組統(tǒng)計分析，揭盲后再合并大小劑量組，對主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)進(jìn)行兩藥間的統(tǒng)計。采用步進(jìn)法先做兩藥的非劣性分析，如試驗藥優(yōu)于對照藥，再做優(yōu)效性分析。非劣和優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)均為15%.11.2.3. 統(tǒng)計表達(dá)a) 報告主要采用表格表示，表格具有自明性，即具有表題，表注，例數(shù)。b) 重復(fù)測量數(shù)據(jù)的結(jié)果既用表格表示，同時附統(tǒng)計圖，以增加可讀性。c) 一般統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P小于或等于0.05者被認(rèn)為有統(tǒng)計意義。11.2.4. 統(tǒng)

19、計軟件采用DAS for Clinical Trial 2.0軟件分析。11.2.5. 統(tǒng)計分析內(nèi)容統(tǒng)計分析計劃書由統(tǒng)計人員撰寫，再數(shù)據(jù)庫鎖定前定稿，以多種表格組成。主要分析內(nèi)容包括：病例分布：各組不同數(shù)據(jù)集大小，各中心病例分布，總脫落率比較，終止原因詳細(xì)列表。可比性分析：比較人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)，以衡量兩組的可比性。依從性分析：比較兩組病人是否按時按量使用試驗藥物，未用方案中禁用的藥物和食物。有效性分析：主要指標(biāo)和全局性指標(biāo)采用PP和ITT分析；由于本研究是多中心臨床試驗，分析時應(yīng)考慮中心效應(yīng)對療效指標(biāo)的影響。影響療效因素分析：如年齡、性別、病型、病情等在用藥前兩組存在明顯差異，或存在

20、明顯影響療效的相關(guān)因素，則兩組藥效比較時，這些因素應(yīng)作為協(xié)變量考慮，需作協(xié)方差分析或Logistic回歸分析。合并用藥等需詳細(xì)列表。安全性分析：首先根據(jù)不良反應(yīng)相關(guān)性的要求，列表描述兩組的不良事件和不良反應(yīng)（包括各種不良事件的例數(shù)、實驗室檢測指標(biāo)在試驗前后“正常轉(zhuǎn)異常”或“異常加劇”的例數(shù)和轉(zhuǎn)異率），列出其原因和解釋。采用卡方檢驗對不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析。12. 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證13. 質(zhì)量控制研究者資格：參加臨床試驗的研究者必須經(jīng)過資格審查、具備進(jìn)行臨床試驗的專業(yè)背景及能力； 實驗室檢查：臨床試驗各參加醫(yī)院的實驗室建立統(tǒng)一的實驗室檢測指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和要求；研究人員培訓(xùn)：在臨床試驗開始前，通過培訓(xùn)使

21、研究人員對于臨床試驗方案及各項指標(biāo)具體內(nèi)容充分理解和認(rèn)識；臨床試驗監(jiān)查：由杭州科人醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司（CRO）的監(jiān)查員對試驗的進(jìn)行和完成情況進(jìn)行定期的監(jiān)查訪視。監(jiān)查員將檢查病例記錄的完整性、病例報告表的準(zhǔn)確性，核實試驗數(shù)據(jù)，檢查對試驗方案與臨床試驗管理規(guī)范的依從性，了解入選患者的進(jìn)展情況，并確保試驗藥物的保存、分發(fā)和藥物計數(shù)的準(zhǔn)確性。研究者及相關(guān)人員在監(jiān)查員訪視時應(yīng)協(xié)助其完成工作，并為其安排適當(dāng)?shù)墓ぷ骺臻g。14. 質(zhì)量保證 杭州科人醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司的質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)了解和審查臨床試驗的實施是否符合公司內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并且評估遵守臨床試驗管理規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的情況。國家藥品監(jiān)督管理部門也

22、可能在試驗進(jìn)行中或試驗結(jié)束后對臨床試驗進(jìn)行稽查，如研究者收到此類通知應(yīng)及時通報杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司/杭州科人醫(yī)藥技術(shù)咨詢有限公司。15. 倫理原則在進(jìn)行此試驗前，試驗方案、擬定的知情同意書和給患者的其它資料均須提交倫理委員會（EC）審查。在試驗開始前杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司必須得到IEC簽署并注明日期的書面批件，任何對方案的修正，均須該委員會批準(zhǔn)。試驗必須獲得受試者知情同意并簽署知情同意書后方可進(jìn)行，試驗過程中應(yīng)確保受試者權(quán)益，受試者資料應(yīng)遵守保密原則。16. 資料保存與總結(jié)研究者必須保存每名患者的原始資料（通常在患者病歷中），出現(xiàn)在病例報告表上的信息都應(yīng)可以在這些原始資料中找到出處，原始資料包括：一份有患者簽字的有試驗編號和試驗名稱的知情同意書、實驗室數(shù)據(jù)、心電圖等。研究負(fù)責(zé)單位應(yīng)按照國家規(guī)定對試驗患者的基本資料保存足夠長時間（通常為試驗結(jié)束后5年）屆時杭州普濟(jì)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司將通知研究者/研究機(jī)構(gòu)不再保存試驗相關(guān)記錄?；举Y料包括：1) 倫理委員會對試驗方案及所有方案修訂的批件2) 所有原始資料3) 病例報告表（CRF）4) 知情同意書5) 任何其它試驗