ASCO靶向治療新進(jìn)展

1、錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI優(yōu)于優(yōu)于1代：代：如何排兵布陣？如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微環(huán)境血管生成微環(huán)境 免疫微環(huán)境免疫微環(huán)境 EGFR突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因：突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？2018 ASCO靶向治療新進(jìn)展靶向治療新進(jìn)展EGFR故事新傳故事新傳楊衿記楊衿記腫瘤中心腫瘤中心 & 廣東省肺癌研究所廣東省肺癌研究所廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省人民醫(yī)院華南理工大學(xué)第一臨床學(xué)院華南理工大學(xué)第一臨床學(xué)院2018-07-01昆明昆明錦

2、上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI優(yōu)于優(yōu)于1代：代：如何排兵布陣？如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微環(huán)境血管生成微環(huán)境 免疫微環(huán)境免疫微環(huán)境 EGFR突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因：突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？EGFR TKI研究的中國(guó)聲音研究的中國(guó)聲音3個(gè)臭皮匠好過(guò)個(gè)臭皮匠好過(guò)1個(gè)諸葛亮？個(gè)諸葛亮？錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪 3、2代代EGFR TKI優(yōu)于優(yōu)于1代：代：如何排兵布陣？如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微環(huán)境血管生成微環(huán)境 免

3、疫微環(huán)境免疫微環(huán)境 EGFR突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因：突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？2代代TKI vs. 1代代TKI無(wú)進(jìn)展生存率（%）100806040200時(shí)間（月）時(shí)間（月）036912 15 182124 27 30 33 26 39 42 45 48 51阿法替尼阿法替尼（n=160）吉非替尼吉非替尼（n=159）中位數(shù)，月11.010.9HR（95% CI）p值0.74（0.57-0.95）0.0178*27%27%16%16%16%16%8%8%Daco（N=227）Gef（N=225）中位PFS14.79.2HR（95% CI）0.59

4、 (0.47 - 0.74)p0.0001042363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月刪失PFSPFS率率30.6% 30.6% vs 9.6%vs 9.6%LUX-Lung 7ARCHER-1050Ramalingam S, et al. Abstract LBA2 ESMO 2017.FLAURA研究中的PFS3代代TKI vs. 1代代TKI主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFSPFS（研究者評(píng)估）（研究者評(píng)估）27926223321017813971264027723919715210778371020距隨機(jī)分組的時(shí)間（月）距隨機(jī)分組的時(shí)間（月）無(wú)進(jìn)展生存的概率1.

5、00.80.60.40.20.00369121518212427HR 0.46(95% CI 0.37, 0.57)P0.0001中位 PFS, 月(95% CI)18.9 (15.2, 21.4)10.2 (3.6, 11.1)奧希替尼 厄洛替尼/吉非替尼奧希替尼厄洛替尼厄洛替尼/ /吉非替尼吉非替尼存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)數(shù)據(jù)截止日期2017年6月12日?？潭染€(xiàn)表示刪失數(shù)據(jù)?！皩?duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)OBrien規(guī)劃方法確定的P值需小于0.0015。CI，置信區(qū)間；DCO，數(shù)據(jù)截取；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；NS，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期。一代EGFR TKIs奧希替尼8-11 mo

6、nths 10-12 monthsChemo1.3. 二代EGFR TKIs奧希替尼Chemo12-15 monthsT790M+T790M+19 months (AURA，F(xiàn)LAURA)奧希替尼Chemo2. 10 -12months最佳治療順序是什么最佳治療順序是什么?Hirsh V, et al. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338.Mok et al. NEJM 2017;376:629.1+3模式模式一代一代EGFR TKI 獲得性耐藥性獲得性耐藥性T790M+ 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼奧希替尼 AURA-3 OS數(shù)

7、據(jù)尚不成熟數(shù)據(jù)尚不成熟PFS（月）ITT分析人群中位PFS（m, 95% CI）患者數(shù)10.1 (8.3-12.3)4.4 (4.2-5.6)279140奧希替尼卡鉑-培美曲塞疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn):0.3 (95% CI,0.23-0.41)P0.001奧希替尼卡鉑-培美曲塞月3+?模式模式一線(xiàn)使用奧希替尼一線(xiàn)使用奧希替尼FLAURA總生存期中期分析：總生存期中期分析：OS數(shù)據(jù)尚不成熟數(shù)據(jù)尚不成熟DCO時(shí)556例患者中有141例患者死亡：25%成熟度；奧希替尼 組58例死亡(21%)，SoC組83例死亡(30%)中位OSHR 0.63(95% CI 0.45,088)P=0.0068 奧希替尼

8、N=279未達(dá)到 SoC N=277未達(dá)到0.000.20.40.60.81.036912151821242730時(shí)間(月)在當(dāng)前成熟度下達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異要求P4年年CI，置信區(qū)間；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；TKI，酪氨酸激酶抑制劑。ARCHER1050 at the ASCO2018OS data:模式：模式：dacomitinib followed by osimertinib ？ARCHER 1050：最終：最終OS (主要分析主要分析)達(dá)克替尼 (n=227)吉非替尼(n=225)死亡數(shù)，n(%)103 (45.4)117 (52.0)中位OS，月 (95%CI)34.1 (29.5, 37.7)2

9、6.8 (23.7, 32.1)HR*(95%CI)0.760 (0.582, 0.993)雙側(cè) P*=0.043830個(gè)月OS率，%56.246.3進(jìn)展時(shí)CNS轉(zhuǎn)移，n11106121824303642時(shí)間(月)0.00.20.40.60.81.0OS (%)48達(dá)克替尼吉非替尼Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050： OS 亞洲患者亞洲患者達(dá)克替尼 (n=170)吉非替尼(n=176)死亡數(shù)，n(%)7486中位OS，月 (95%CI)34.2 (30.1, NR)29.1 (25.2, NR)HR(95%CI)0.812 (0

10、.595, 1.108)P=0.187930個(gè)月OS率，%58.949.906121824324842360.00.60.40.21.00.8時(shí)間(月)OS (%)達(dá)克替尼吉非替尼Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050：后續(xù)治療影響分析：后續(xù)治療影響分析a后續(xù)治療b達(dá)克替尼 (n=227)吉非替尼 (n=225)化療c 患者，n(%)63 (27.8)80 (35.6) 死亡，n(%)35/63 (55.6)47/80 (58.8) 中位OS，月 (95%CI)29.5 (25.1, 37.7)24.6 (21.3, 29.1)第3

11、代EGFR TKId 患者，n(%)22 (9.7)25 (11.1) 死亡，n(%)8/22 (36.4)4/25 (16.0) 中位OS，月 (95%CI)36.7 (30.1, NR)NR (NR, NR)其他EGFR TKIe 患者，n(%)20 (8.8)19 (8.4) 死亡，n(%)10/20 (50.0)10/19 (52.6) 中位OS，月 (95%CI)34.7 (15.6, NR)32.1 (20.5, NR)a這些并非預(yù)設(shè)和隨機(jī)化的亞組b患者在第一次后續(xù)治療時(shí)被刪失c包括培美曲塞、順鉑、卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗(聯(lián)合化療)、奈達(dá)鉑、替吉奧、長(zhǎng)春瑞濱、博來(lái)霉素、卡鉑/培美

12、曲塞、卡鉑/吉西他濱、卡培他濱、順鉑/紫杉醇、順鉑/培美曲塞、順鉑、庫(kù)司替森(與化療聯(lián)合使用的反義分子)、依托泊苷、洛鉑、紫杉醇/卡鉑、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化療藥物”、順鉑/吉西他濱、多西他賽、吉西他濱、TAS-102(口服含胸腺嘧啶核苷酸類(lèi)似物和胸苷磷酸化酶抑制劑)和鹽酸伊立替康水合物d包括奧希替尼(奧希替尼)、olmutinib(HM61713)、rociletinib(CO-1686)、艾維替尼(AC0010)、TAS-121和未指定的“EGFR TKI抑制劑”e包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和未指定的“EGFR TKI抑制劑”NR=未報(bào)告Mok TS, et a

13、l. 2018 ASCO Abstract 9004.ARCHER 1050：研究結(jié)論：研究結(jié)論ARCHER 1050是第一項(xiàng)旨在比較兩種EGFR TKIs作為EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線(xiàn)治療并證實(shí)OS改善的隨機(jī)III期研究達(dá)克替尼在達(dá)克替尼在PFS和和OS方面優(yōu)于吉非替尼方面優(yōu)于吉非替尼 PFS：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低：疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41% (HR 0.59; P0.0001)，中位，中位PFS改善改善5.5個(gè)月個(gè)月 (分別分別為為14.7 vs. 9.2個(gè)月個(gè)月) OS：死亡風(fēng)險(xiǎn)降低：死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位，中位OS改善改善7.

14、3個(gè)月個(gè)月 (分別為分別為34.1 vs. 26.8個(gè)月個(gè)月)達(dá)克替尼后接受第三代EGFR TKI治療的患者的中位OS為36.7個(gè)月達(dá)克替尼的安全性方面顯著高于吉非替尼，有達(dá)克替尼的安全性方面顯著高于吉非替尼，有66.5%的患者因?yàn)槎拘孕枰{(diào)整劑量的患者因?yàn)槎拘孕枰{(diào)整劑量Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.兩者的耐藥譜相似嗎？?jī)烧叩哪退幾V相似嗎？?jī)烧吣退幒髢烧吣退幒骉790M inhibitor治療的比例太少治療的比例太少需要頭對(duì)頭需要頭對(duì)頭RCT：2代代 followed by 3代代 VS. 3代代 followed by chemo or ot

15、hers9077中國(guó)中國(guó)NSCLC患者中奧希替尼耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)：患者中奧希替尼耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)：來(lái)自來(lái)自AURA 17研究的分析研究的分析Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究方法與結(jié)果研究方法與結(jié)果AURA17研究第二次數(shù)據(jù)截止日*時(shí)，選取76例中國(guó)患者的血漿樣本分析得到奧希替尼耐藥特征從基線(xiàn)到研究者判斷為疾病進(jìn)展期間連續(xù)收集系列血漿游離細(xì)胞DNA(cfDNA)采用以捕獲為基礎(chǔ)的75基因NGS Panel，通過(guò)比較配對(duì)基線(xiàn)和PD時(shí)血漿cfDNA以發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制采用ddPCR來(lái)動(dòng)態(tài)檢測(cè)治療期間EGFR突變的變化分析了cfDNA生物標(biāo)志物與ORR和PFS的相關(guān)

16、性研究結(jié)果：研究結(jié)果：76例患者中，PD時(shí)61例的血漿cfDNA有可檢出EGFR敏感突變(L858R或外顯子19del) 8例為獲得性EGFR C797S(全部為順式T790M) 沒(méi)有出現(xiàn)L858R或外顯子19del富集(5:3) PD前，中位從血漿檢出C797S的時(shí)間為2.8(1.4-8.4)個(gè)月 13例患者攜帶EGFR擴(kuò)增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854突變 35例患者攜帶旁路異常：ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.亞組N中位

17、PFS (月)95% CI可檢出244.02.8, 4.2不可檢出336.95.5, 8.3亞組N中位PFS (月)95% CI可檢出184.12.8, 4.2不可檢出357.16.8, 8.3亞組N中位PFS (月)95% CI可檢出156.94.2, 10.9不可檢出324.22.8, 5.7亞組N中位PFS (月)95% CI可檢出198.25.7, 10.9不可檢出424.23.9, 5.61.00.80.60.40.20.0PFS03691215時(shí)間 (月)可檢出不可檢出P=0.0011.00.80.60.40.20.0PFS03691215時(shí)間 (月)可檢出不可檢出P0.0011.

18、00.80.60.40.20.0PFS03691215時(shí)間 (月)可檢出不可檢出P=0.0041.00.80.60.40.20.0PFS03691215時(shí)間 (月)可檢出不可檢出P=0.002第3周時(shí)的EGFR突變狀態(tài)第6周時(shí)的EGFR突變狀態(tài)第第3/6周時(shí)的周時(shí)的EGFR敏感突變清除與良好敏感突變清除與良好PFS間的相關(guān)性間的相關(guān)性PD時(shí)時(shí)T790M的存在與更長(zhǎng)的存在與更長(zhǎng)PFS的相關(guān)性的相關(guān)性PD時(shí)NGS檢出的T790MPD時(shí)ddPCR檢出的T790MHu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究結(jié)論研究結(jié)論我們的研究發(fā)現(xiàn)了奧希替尼治療中國(guó)NSCLC患者具有

19、不同的耐藥機(jī)制現(xiàn)有亞組的現(xiàn)有亞組的PFS比比AURA 17總體人群更短總體人群更短(6.2 vs. 9.7個(gè)月個(gè)月)對(duì)末例患者首次給藥(LSFD)后24個(gè)月進(jìn)展的患者的血漿樣本分析仍在進(jìn)行中，將提供更為完整的結(jié)果Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.e21146?？颂婺嶂委煵怀Ｒ?jiàn)?？颂婺嶂委煵怀Ｒ?jiàn)EGFR突變患者的療效突變患者的療效Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.埃克替尼研究設(shè)計(jì)和結(jié)論?？颂婺嵫芯吭O(shè)計(jì)和結(jié)論 研究方法： 回顧性分析100例接受?？颂婺嶂委煹倪B續(xù)晚期NSCLC患者的臨床病理學(xué)和療效數(shù)據(jù)

20、 以單純19外顯子缺失和21外顯子 L858R患者的數(shù)據(jù)為對(duì)照 結(jié)論： 常見(jiàn)/不常見(jiàn)突變患者=85/15 15例不常見(jiàn)突變：18外顯子或20外顯子單個(gè)突變/19del或L858R復(fù)合突變 ?？颂婺嶂委煶Ｒ?jiàn)突變：埃克替尼治療常見(jiàn)突變：PFS長(zhǎng)于不常見(jiàn)突變，但無(wú)顯著性差異長(zhǎng)于不常見(jiàn)突變，但無(wú)顯著性差異 中位PFS: 18.07 vs. 12.9個(gè)月；P=0.056?？颂婺嶂委煙o(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位?？颂婺嶂委煙o(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于有腦轉(zhuǎn)移患者顯著長(zhǎng)于有腦轉(zhuǎn)移患者 中位PFS: 18.07 vs. 13.17個(gè)月；P=0.038錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪錦上添花：長(zhǎng)江后浪推前浪 3、2代代EGF

21、R TKI優(yōu)于優(yōu)于1代：如何排兵布陣？代：如何排兵布陣？雪中送炭：逆境生存雪中送炭：逆境生存 血管生成微環(huán)境血管生成微環(huán)境 免疫微環(huán)境免疫微環(huán)境 EGFR突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因：突變伴隨其他驅(qū)動(dòng)基因或抑癌基因： 聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？聯(lián)合治療精準(zhǔn)嗎？NEJ009：研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)非鱗NSCLC既往未治療IIIB/IV期，復(fù)發(fā)20-75歲PS 0-1EGFR突變陽(yáng)性隨機(jī)1:1吉非替尼 (每日)卡鉑+培美曲塞(4-6周期, q21d)吉非替尼 (每日)培美曲塞(q21d)含鉑方案*吉非替尼 (每日)持續(xù)至PD*根據(jù)方案推薦重復(fù)至PD維持階段維持階段誘導(dǎo)階段誘導(dǎo)階段根據(jù)性別，分期, EGFR突變

22、類(lèi)型和吸煙史分層吉非替尼+卡鉑+培美曲塞(推薦)卡鉑+培美曲塞吉非替尼PFS1 (=PFS2*)PFS2PFS1PD1PD2PD12011.10初始計(jì)劃初始計(jì)劃 主要終點(diǎn)：OS 次要終點(diǎn)：PFS、PFS2*、ORR、安全性，生活質(zhì)量期中分析前期中分析前2016.2計(jì)劃計(jì)劃 主要終點(diǎn)：PFS、PFS2*、OS 次要終點(diǎn)：ORR、安全性、生活質(zhì)量自2011.10-2014.9，該研究共從日本47個(gè)機(jī)構(gòu)入組345例患者；2017.10，該研究觀(guān)察到一系列分析主要終點(diǎn)的計(jì)劃前事件*研究中的PFS2指對(duì)照組中PD2和實(shí)驗(yàn)組中PD1的比較。Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abst

23、ract 9005.無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)進(jìn)展生存率 & 腫瘤緩解情況腫瘤緩解情況01224364860時(shí)間(月)020406080100PFS(%)01224364860時(shí)間(月)020406080100PFS(%)吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡鉑+培美曲塞(n=169)中位(95%CI),月11.2(9.0-13.4)20.9(18.0-24.0)HR(95%CI)0.494 (0.391-0.625)P0.001吉非替尼(n=172)吉非替尼+卡鉑+培美曲塞(n=169)中位(95%CI), 月20.7 (17.9-24.9)20.9(18.0-24.0)HR(95%CI)0.966

24、 (0.766-1.220)P=0.774PFS1PFS2Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.腫瘤緩解情況 (%)吉非替尼聯(lián)合治療CR3.54.7PR64.079.3SD25.013.6PD4.71.2ORR67.484.0PD1和和PD2時(shí)患者的臨床狀態(tài)時(shí)患者的臨床狀態(tài)Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.吉非替尼 (n=172)吉非替尼+CBDCA+PEM (n=169)PD1n=153n=135ECOG PS，n(%) 0-1/2/3-4134 (87.6) / 8 (5.2)/ 3 (2.

25、0)116 (85.9) / 12 (8.9)/ 4 (2.9)轉(zhuǎn)移器官數(shù) 中位(范圍)1 (0-5)1 (0-7)腦轉(zhuǎn)移，n(%)38 (24.8)48 (35.6)PD2n=128ECOG PS，n(%) 0-1/2/3-488 (68.8) / 19 (14.8)/ 11 (8.6)轉(zhuǎn)移器官數(shù) 中位(范圍)2 (0-6)腦轉(zhuǎn)移，n(%)38 (29.7)腫瘤負(fù)荷100%0時(shí)間PD1PD1PD2聯(lián)合治療吉非替尼鉑類(lèi)研究結(jié)論研究結(jié)論與吉非替尼單藥相比，吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞與吉非替尼單藥相比，吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞 獲得更好的獲得更好的PFS (HR=0.492) 獲得更好的獲得更好

26、的OS (HR=0.695)，盡管在，盡管在PFS2分析中沒(méi)有看到差異分析中沒(méi)有看到差異PD1時(shí)兩組間的臨床狀態(tài)相似，盡管絕大多數(shù)吉非替尼單藥組患者自PD1后接受卡鉑方案治療，但自PD1起兩組間的生存率無(wú)差別 EGFR突變型患者延長(zhǎng)PD1是關(guān)鍵，PFS一個(gè)良好的OS替代標(biāo)志物雖然兩組患者很少因毒性停藥，但聯(lián)合治療組的血液學(xué)毒性更常見(jiàn)雖然兩組患者很少因毒性停藥，但聯(lián)合治療組的血液學(xué)毒性更常見(jiàn)吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞或可成為一線(xiàn)治療晚期吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞或可成為一線(xiàn)治療晚期EGFR突變型突變型NSCLC的有效治療選擇的有效治療選擇Nakamura A, et al. 2018 ASCO

27、Abstract 9005.NEJ026：研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)分層因素：性別、吸煙狀態(tài)、臨床分期、EGFR突變類(lèi)型主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)估)次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解狀況(RR/DCR/DOR)、安全性、QOL(EORTC QLQ-C30或QLQ-LC13)探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物分析(包括組織與血漿樣本PNA-LNA PCR Clamp法；合并OS分析(NEJ026+JO25567研究)未接受化療非鱗NSCLCIIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)EGFR活化突變 Ex19 del, Ex21 L858R允許無(wú)癥狀CNS轉(zhuǎn)移BE 聯(lián)合治療貝伐珠單抗 15mg/kg q3w +厄洛替尼150mg qd(n=1

28、07) E 單藥治療厄洛替尼150mg qd(n=107) 鉑類(lèi)+培美曲塞 (PEM)隨后PEM維持治療鉑類(lèi)+培美曲塞 (PEM)+ 貝伐珠單抗 (BEV)隨后PEM+BEV維持治療樣本采集組織組織治療前PD1(研究治療進(jìn)展)PD2(二線(xiàn)治療進(jìn)展)PD2(二線(xiàn)治療進(jìn)展)二線(xiàn)治療開(kāi)始6周后PD1(研究治療進(jìn)展)研究治療開(kāi)始6周后治療前血漿血漿RPD1PD2PD2PD1UMIN000017069研究期研究期觀(guān)察期觀(guān)察期統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定：目標(biāo)PFS HR=0.63；期望得到單藥組和聯(lián)合組的中位PFS分別為10和16個(gè)月，雙側(cè)顯著性水平0.05，效力80%需要事件：147個(gè)，計(jì)劃樣本量：214例，基于18個(gè)

29、月的入組時(shí)間和18個(gè)月的觀(guān)察時(shí)間發(fā)生67%的最終事件時(shí)計(jì)劃進(jìn)行療效的中期分析Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) PFS (獨(dú)立評(píng)估獨(dú)立評(píng)估)Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.BEE中位PFS (月)16.913.3HR0.605 (95% CI 0.417-0.877)P值0.01537中期分析: 117個(gè)事件*log-rank檢驗(yàn), 雙側(cè)名義顯著性水平 0.023980246810121416182022242628時(shí)間 (月)020406080100PFS (%)13.316.9

30、BEEPFS (研究者評(píng)估研究者評(píng)估)BEE中位PFS (月)16.612.4HR0.563 (95% CI 0.394-0.804)P值*0.00057中期分析: 128例事件0246810121416182022242628時(shí)間 (月)020406080100PFS (%)12.416.6BEE中位隨訪(fǎng)：12.5個(gè)月；*log-rank雙側(cè)P值Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.研究結(jié)論研究結(jié)論NEJ026是首個(gè)評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療初治是首個(gè)評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療初治EGFR突變突變NSCLC患者的患者的III期研究期研究預(yù)設(shè)

31、中期分析時(shí)，預(yù)設(shè)中期分析時(shí)，NEJ026達(dá)到主要終點(diǎn)達(dá)到主要終點(diǎn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗證明顯著延長(zhǎng)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗證明顯著延長(zhǎng)PFS且耐受性良好且耐受性良好該方案是該方案是EGFR突變型突變型NSCLC患者的全新標(biāo)準(zhǔn)治療患者的全新標(biāo)準(zhǔn)治療Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.IMpower150：Atezolizumab+/-貝伐珠單抗貝伐珠單抗治療晚期非鱗治療晚期非鱗NSCLC的的III期研究期研究主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：-研究者評(píng)估的研究者評(píng)估的PFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：-研究者評(píng)估的研究者評(píng)估的ORR、-OS、-獨(dú)立評(píng)審的獨(dú)立評(píng)審的PFS、-

32、1年年/2年年OS、-安全性等安全性等研究時(shí)間：研究時(shí)間：2015年年3月月2022年年11月月預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)2017年報(bào)道主要終點(diǎn)年報(bào)道主要終點(diǎn)PFSNCT02366143Atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇紫杉醇/卡鉑卡鉑(4-6周期周期)21天天/周期周期A(yíng)tezolizumab 1200mg d1+貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15mg/kg+紫杉醇紫杉醇/卡鉑卡鉑(4-6周期周期) 21天天/周期周期既往未接受治療的既往未接受治療的IV期期NSCLC基于基于RECIST 1.1具有可測(cè)量病灶具有可測(cè)量病灶ECOG PS 0-1排除未治療排除未治療CNS轉(zhuǎn)移，自身免疫轉(zhuǎn)移，自身免疫性

33、疾病或者既往接受過(guò)免疫治療性疾病或者既往接受過(guò)免疫治療的患者的患者N=1200貝伐珠單抗貝伐珠單抗15mg/kg+紫杉醇紫杉醇/卡鉑卡鉑(4-6周期周期)21天天/周期周期RAtezolizumab維持維持Atezolizumab+貝伐珠單抗貝伐珠單抗維持維持貝伐珠單抗貝伐珠單抗維持維持IMpower150研究人群和研究終點(diǎn)研究人群和研究終點(diǎn)ITT所有隨機(jī)患者Teff-高表達(dá)高表達(dá) WTa（效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽高表達(dá)）Teff-低表達(dá)低表達(dá) WTa（效應(yīng)T細(xì)胞基因標(biāo)簽低表達(dá)）共同主要研究終點(diǎn)共同主要研究終點(diǎn) ITT-WT人群研究者評(píng)估的PFS Teff高表達(dá)高表達(dá)WT人群研究者評(píng)估的PFS IT

34、T-WT人群的人群的OS1EGFR/ALK +（13%患者） ITT-WTa（占87%患者）關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)ITT人群研究者評(píng)估的人群研究者評(píng)估的PFS和和OSPD-L1 IHC亞組研究者評(píng)估的PFS 獨(dú)立評(píng)估機(jī)構(gòu)（IRF）評(píng)估的PFS按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR和和DORITT人群的安全性安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改變的患者效應(yīng)T細(xì)胞 (Teff) 基因標(biāo)簽定義為 PD-L1，CXCL9 和IFN表達(dá)，它可以代表PD-L1 IHC表達(dá)和預(yù)先免疫狀態(tài) (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017). 研究者評(píng)估研究者評(píng)估ITT-WT的的PFS（B組組 vs C組）組）33 數(shù)據(jù)截止日期：2017年9月15日6.8月月(95% CI: 6.0, 7.1) 8.3月月(95% CI: 7.7, 9.8) HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737)P 0.0001至少隨訪(fǎng)至少隨訪(fǎng): 9.5月月中位隨訪(fǎng)中位隨訪(fǎng): 15月月里程碑PFS, %B組: atezo + bev + CPC組: bev + CP6個(gè)月67%56%12個(gè)月37%18% 數(shù)據(jù)截止日期：2017年9月15日研究者評(píng)估研究者評(píng)估Te