大孔吸附樹脂在藥品研發(fā)和生產中的應用(共73頁).ppt

1、大孔吸附樹脂在中藥新藥研發(fā)大孔吸附樹脂在中藥新藥研發(fā)和生產中的應用和生產中的應用屠鵬飛屠鵬飛北京大學藥學院北京大學藥學院目錄目錄 概述概述 第一章第一章 大孔吸附樹脂研究與應用進展大孔吸附樹脂研究與應用進展 第二章第二章 大孔吸附樹脂的預處理方法研究大孔吸附樹脂的預處理方法研究 第三章第三章 大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測方法大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測方法研究研究 第四章第四章 大孔吸附樹脂對中藥化學成分的吸附大孔吸附樹脂對中藥化學成分的吸附性能研究性能研究 第五章第五章 大孔吸附樹脂的再生方法研究大孔吸附樹脂的再生方法研究概概 述述 中藥有效成分的不斷說明中藥有效成分的不斷說明 中藥現(xiàn)代化的

2、要求中藥現(xiàn)代化的要求 當前用于中藥純化的主要技術：當前用于中藥純化的主要技術： 溶劑法：溶劑法： 沉淀法：沉淀法： 色譜法：大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、色譜法：大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、 聚酰胺、聚酰胺、葡聚糖凝膠等葡聚糖凝膠等 超臨界流體萃取法：超臨界流體萃取法： 結晶法：結晶法： 分子蒸餾：分子蒸餾： 超濾法：超濾法： 膜別離：膜別離： 第一章第一章 大孔吸附樹脂的研究與大孔吸附樹脂的研究與應用進展應用進展 一、大孔吸附樹脂簡介一、大孔吸附樹脂簡介CHCH2CHCH2CHCH2mnCHCH2CHCH2CHCH2CHCH2CH2CHCH1、大孔吸附樹脂的合成與根本骨架、大孔吸附樹脂的合成與

3、根本骨架2、國產樹脂的主要類型、國產樹脂的主要類型骨架結構：骨架結構：苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯腈、異丁烯等苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯腈、異丁烯等交聯(lián)劑：交聯(lián)劑：二乙烯苯等二乙烯苯等 致孔劑：致孔劑：甲苯、石蠟、汽油、煤油、碳醇、聚乙烯醇等甲苯、石蠟、汽油、煤油、碳醇、聚乙烯醇等 分散劑：分散劑：明膠等明膠等 CHCH2COCN或或CCOCH3CH2CH3O聚合聚合CHCH2CHCH2CHCH2弱極性和弱極性和極性樹脂極性樹脂聚合聚合CHCH2CHCH2CHCH2非極性樹脂非極性樹脂3、三菱化成的大孔吸附樹脂、三菱化成的大孔吸附樹脂聚苯乙烯系列合成樹脂：聚苯乙烯系列合成樹脂： Diaion: HP20

4、, HP21 Sepabeads: SP825, SP850 Sepabeads: SP70, SP700修飾的聚苯乙烯系列合成樹修飾的聚苯乙烯系列合成樹脂脂: Sepabeads: SP207異丁烯系列合成樹脂異丁烯系列合成樹脂: Diaion: HP2MGBrBrBrBrBrBrCH3CCOCH3OOOCH3CH3COOCH3CH2CH2OCOCH3CH3COOCH3COOCH3CH3 3、主要理化性質、主要理化性質 大孔吸附樹脂是一種具有大孔網狀結構大孔吸附樹脂是一種具有大孔網狀結構的高分子吸附劑。的高分子吸附劑。 性狀：性狀：白色、乳白色至微黃色顆粒白色、乳白色至微黃色顆粒 粒度：粒度

5、：2060目。目。 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：不溶于水、酸、堿及有機溶劑，不溶于水、酸、堿及有機溶劑，加熱不溶，可在加熱不溶，可在150以下使用。以下使用。 含水量：含水量：4075%。 4、大孔吸附樹脂的主要特點、大孔吸附樹脂的主要特點1、對有機物的選擇性良好，無機鹽存在非但不干、對有機物的選擇性良好，無機鹽存在非但不干擾吸附反而有利于吸附。擾吸附反而有利于吸附。2、吸附劑的物理、化學穩(wěn)定性高，機械強度好，、吸附劑的物理、化學穩(wěn)定性高，機械強度好，經久耐用。經久耐用。3、再生容易，一般用水、稀酸、稀堿加低碳醇、再生容易，一般用水、稀酸、稀堿加低碳醇、酮等有機溶劑洗脫即可。酮等有機溶劑洗脫即可。4、根據

6、不同要求，選擇不同樹脂品種，可適用多、根據不同要求，選擇不同樹脂品種，可適用多種化合物。種化合物。5、一般系小球狀，液體阻力較小，使用方便。、一般系小球狀，液體阻力較小，使用方便。6、樹脂脫色能力強，效果接近活性炭。、樹脂脫色能力強，效果接近活性炭。5、國產大孔吸附樹脂的主要型號及生產企業(yè)、國產大孔吸附樹脂的主要型號及生產企業(yè)型號型號生產企業(yè)生產企業(yè)樹脂骨架樹脂骨架極性極性比表面積比表面積（m2/g）孔徑孔徑HPD100滄州寶恩化工滄州寶恩化工有限公司有限公司苯乙烯苯乙烯非極性非極性55035HPD300滄州寶恩化工滄州寶恩化工有限公司有限公司苯乙烯苯乙烯非極性非極性65027HPD400滄州

7、寶恩化工滄州寶恩化工有限公司有限公司苯乙烯苯乙烯弱極性弱極性55083HPD500滄州寶恩化工滄州寶恩化工有限公司有限公司苯乙烯苯乙烯弱極性弱極性52048HPD600滄州寶恩化工滄州寶恩化工有限公司有限公司苯乙烯苯乙烯極性極性61028型號型號生產企業(yè)生產企業(yè)樹脂骨架樹脂骨架極性極性比表面積比表面積（m2/g）孔徑孔徑D101天津農藥廠天津農藥廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 D201天津農藥廠天津農藥廠苯乙烯苯乙烯弱極性弱極性 D301天津農藥廠天津農藥廠苯乙烯苯乙烯弱極性弱極性 GDX-104天津試劑二廠天津試劑二廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性590 GDX-401天津試劑二廠天津試劑二廠乙烯、吡

8、啶乙烯、吡啶強極性強極性370 GDX-501天津試劑二廠天津試劑二廠含氮含氮極性極性80 GDX-601天津試劑二廠天津試劑二廠強極性基團強極性基團強極性強極性90 型號型號生產企業(yè)生產企業(yè)樹脂骨架樹脂骨架極性極性比表面積比表面積（m2/g）孔徑孔徑SIP-1100上海醫(yī)藥工業(yè)上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究院 非極性非極性450-55090SIP-1200上海醫(yī)藥工業(yè)上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究院 非極性非極性500-600120SIP-1300上海醫(yī)藥工業(yè)上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究院 非極性非極性550-58060SIP-1400上海醫(yī)藥工業(yè)上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究院 非極性非極性600-65070上試上試1

9、01上海試劑廠上海試劑廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 上試上試102上海試劑廠上海試劑廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 上試上試401上海試劑廠上海試劑廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 上試上試402上海試劑廠上海試劑廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 型號型號生產企業(yè)生產企業(yè)樹脂骨架樹脂骨架極性極性比表面積比表面積（m2/g）孔徑孔徑南大南大3520南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性 D1南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性 D2南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性382133D3南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性 D4南開

10、大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性 D5南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性 D6南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性46673D8南開大學化工廠南開大學化工廠乙基苯乙烯乙基苯乙烯非極性非極性71266Ds2南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性64259Ds5南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性415104型號型號生產企業(yè)生產企業(yè)樹脂骨架樹脂骨架極性極性比表面積比表面積（m2/g）孔徑孔徑Dm2南開大學化工廠南開大學化工廠-甲基甲基苯乙烯苯乙烯非極性非極性26624Dm5南開大學化工廠南開大學

11、化工廠-甲基甲基苯乙烯苯乙烯非極性非極性41332X-5南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性500-600290D-3520南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性480-52085-90D-4006南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性400-44065-75H-107南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯非極性非極性1000-1300 AB-8南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯弱極性弱極性480-520130-140NKA-9南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯極性極性250-290155-165NKA-南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙

12、烯苯乙烯極性極性 S-8南開大學化工廠南開大學化工廠苯乙烯苯乙烯極性極性100-120280-3006 6、大孔吸附樹脂對有機成分的別離、大孔吸附樹脂對有機成分的別離、純化原理純化原理 別離原理：主要為吸附作用；其次為分子篩作別離原理：主要為吸附作用；其次為分子篩作用。用。不同極性、不同孔徑的樹脂對不同種類的化合不同極性、不同孔徑的樹脂對不同種類的化合物的選擇性不同物的選擇性不同對于分子量相似的化合物：極性越小，吸附能對于分子量相似的化合物：極性越小，吸附能力越強，那么越難洗脫下來；極性越大，吸附力越強，那么越難洗脫下來；極性越大，吸附能力越弱，那么越易洗脫下來。能力越弱，那么越易洗脫下來。對

13、于極性相似的化合物：分子量越大，越易洗對于極性相似的化合物：分子量越大，越易洗脫下來。脫下來。7 7、當前國產樹脂存在的主要問題、當前國產樹脂存在的主要問題 (1)商品樹脂的有機殘留物高，預處理難度大；商品樹脂的有機殘留物高，預處理難度大；(2)樹脂強度差，使用過程中破碎嚴重，使用壽命樹脂強度差，使用過程中破碎嚴重，使用壽命短；短；(3)樹脂粒徑分布廣，別離效果差；樹脂粒徑分布廣，別離效果差；(4)同一生產企業(yè)生產的同一型號樹脂，各批之間同一生產企業(yè)生產的同一型號樹脂，各批之間比外表積和功能基團含量差異大，在中藥成分比外表積和功能基團含量差異大，在中藥成分純化中重現(xiàn)性差。純化中重現(xiàn)性差。 二、

14、大孔吸附樹脂的預處理、再生及有二、大孔吸附樹脂的預處理、再生及有機殘留物的檢測機殘留物的檢測 1 1、樹脂的預處理、樹脂的預處理 預處理的方法：預處理的方法：回流法、回流法、滲漉法滲漉法和水蒸和水蒸氣蒸餾法等氣蒸餾法等 預處理溶劑：預處理溶劑：乙醇乙醇、甲醇、甲醇、丙酮丙酮、異丙異丙醇醇及及稀酸、稀堿稀酸、稀堿溶液溶液 傳統(tǒng)滲漉法：傳統(tǒng)滲漉法： 有機溶劑浸泡有機溶劑浸泡1212小時小時洗脫洗脫2323倍柱體積倍柱體積BVBV浸泡浸泡3535小時，洗脫小時，洗脫浸泡，洗脫浸泡，洗脫加加25%25%鹽酸浸泡，洗脫鹽酸浸泡，洗脫水洗至水洗至PHPH值中性值中性加加25%25%氫氧化鈉浸泡，洗脫氫氧化

15、鈉浸泡，洗脫水洗至水洗至PHPH值中性。值中性。 缺點：缺點： 溶劑用量大：溶劑用量大：202030BV30BV 樹脂預處理時間長：樹脂預處理時間長：2 23 3天天 環(huán)境污染較大環(huán)境污染較大 ：2、大孔吸附樹脂的再生、大孔吸附樹脂的再生 簡單再生：簡單再生：用不同濃度的溶劑按極性從用不同濃度的溶劑按極性從大到小梯度洗脫，再用大到小梯度洗脫，再用23 BV的稀酸和的稀酸和稀堿溶液浸泡洗脫，水洗至稀堿溶液浸泡洗脫，水洗至pH值中性即值中性即可使用。可使用。 強化再生：強化再生：先用不同濃度的有機溶劑洗先用不同濃度的有機溶劑洗脫后，再反復用大體積稀酸、稀堿溶液脫后，再反復用大體積稀酸、稀堿溶液交替

16、強化洗脫后水洗至交替強化洗脫后水洗至pH值中性，即可值中性，即可使用。使用。 3、大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測、大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測 檢測方法：檢測方法：GC、UV 限量標準：限量標準：SDA規(guī)定苯乙烯骨架型大孔規(guī)定苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂殘留物檢查工程暫定為：苯不吸附樹脂殘留物檢查工程暫定為：苯不得超過得超過2ppm、甲苯、二甲苯、苯乙烯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烴類、二乙基苯類二乙烯基等不烷烴類、二乙基苯類二乙烯基等不得超過得超過20ppm。 三、大孔樹脂在三、大孔樹脂在醫(yī)藥領域中的應用醫(yī)藥領域中的應用 食品工業(yè)：番茄紅素、紫草色素、甜菊糖等食品工業(yè)：番茄紅素、紫草色素、甜菊糖等

17、抗生素類生產：內酰胺類、大環(huán)內酯類、林可抗生素類生產：內酰胺類、大環(huán)內酯類、林可霉素類、氨基糖苷類、肽類、博萊霉素類、含霉素類、氨基糖苷類、肽類、博萊霉素類、含氮雜環(huán)類及其它新抗生素的別離、提純氮雜環(huán)類及其它新抗生素的別離、提純 中藥新藥研發(fā)：丹參總酚酸中藥新藥研發(fā)：丹參總酚酸 、紅花總黃色素、紅花總黃色素、管花肉蓯蓉總苯乙醇苷等管花肉蓯蓉總苯乙醇苷等 中藥和天然藥物生產：人參總皂苷、三七總皂中藥和天然藥物生產：人參總皂苷、三七總皂苷、銀杏葉總黃酮、喜樹堿、苦參堿等苷、銀杏葉總黃酮、喜樹堿、苦參堿等第二章第二章 大孔吸附樹脂的預處理大孔吸附樹脂的預處理方法研究方法研究一、九種大孔吸附樹脂有機殘

18、留物的定性分析一、九種大孔吸附樹脂有機殘留物的定性分析1 1、大孔吸附樹脂型號：、大孔吸附樹脂型號：D101、D201、D301、HPD100、HPD400、HPD500、HPD600、AB-8、NKA-92、實驗方法：、實驗方法：樹脂裝柱，樹脂裝柱，95%乙醇洗脫，洗脫液乙醇洗脫，洗脫液GC-MSGC-MS分析分析3 3、分析結果：、分析結果：D101：甲苯、二乙苯、萘、甲苯、二乙苯、萘、二乙烯苯二乙烯苯D201：二乙苯、萘二乙苯、萘D301：二乙苯、萘二乙苯、萘HPD100：甲苯、二乙苯、萘、甲苯、二乙苯、萘、二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯HPD400：甲苯、二乙苯、萘、

19、甲苯、二乙苯、萘、二甲苯、二乙烯苯二甲苯、二乙烯苯HPD500：甲苯、二乙苯、萘、甲苯、二乙苯、萘、二甲苯二甲苯HPD600：甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、二甲苯、苯乙烯、二二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯、三甲苯、三乙苯、十七烷等乙烯苯、三甲苯、三乙苯、十七烷等AB-8：甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、十二烷、甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、十二烷、二甲苯、苯乙二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯、三甲苯、三乙苯及大量烷烴烯、二乙烯苯、三甲苯、三乙苯及大量烷烴NKA-9：甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、十二烷、甲苯、二乙苯、萘、癸烷、十一烷、十二烷、二甲苯、苯二甲苯、苯乙烯、二

20、乙烯苯、三甲苯、三乙苯及大量烷烴乙烯、二乙烯苯、三甲苯、三乙苯及大量烷烴 二、樹脂預處理工藝研究二、樹脂預處理工藝研究1、不同有機溶劑對樹脂不同有機溶劑對樹脂D101的洗脫效果的洗脫效果 乙醇洗脫024681012345678910111213141516171819202122BVAD-101異丙醇洗脫曲線012341234567891011121314151617BVAD101丙酮洗脫曲線00.20.40.6123456BVA2、酸堿洗脫后乙醇對樹脂、酸堿洗脫后乙醇對樹脂D101的洗脫效果比較的洗脫效果比較 D-101乙醇洗脫曲線024681012345678910111213141516

21、17181920酸洗乙醇洗堿洗乙醇洗3、用堿洗脫和未用堿洗脫乙醇對、用堿洗脫和未用堿洗脫乙醇對D101樹脂的洗脫效果比較樹脂的洗脫效果比較 堿處理與未處理乙醇洗脫曲線對比02468101234567891011121314151617乙醇堿、乙醇4、回流法對樹脂回流法對樹脂D101的預處理效果的預處理效果 回流后乙醇洗脫02468101234567891011BVA1：回流提取液：回流提取液2、3、4、5：為樹脂連續(xù)回流：為樹脂連續(xù)回流10小時后乙醇洗脫液的最大紫外吸收小時后乙醇洗脫液的最大紫外吸收值，說明還殘留有較大量的有機殘留物；值，說明還殘留有較大量的有機殘留物；6、7、8、9、10：堿

22、洗脫液的最大紫外吸收值：堿洗脫液的最大紫外吸收值11：酸洗脫液的最大紫外吸收值。：酸洗脫液的最大紫外吸收值。說明經長時間連續(xù)回流后，樹脂中仍然殘留有大量的有機殘留物；說明經長時間連續(xù)回流后，樹脂中仍然殘留有大量的有機殘留物；但經堿液和酸液洗脫后樹脂中的有機殘留物可根本除去。但經堿液和酸液洗脫后樹脂中的有機殘留物可根本除去。 5、溫浸滲漉法預處理大孔吸附樹脂溫浸滲漉法預處理大孔吸附樹脂 表表 正交設計因子、水平表正交設計因子、水平表 因子因子 水平水平ABCD溶劑溶劑洗脫溫度洗脫溫度洗脫流速洗脫流速mL/min乙醇浸泡乙醇浸泡時間時間(h)1甲醇甲醇602.002異丙醇異丙醇401.66395%

23、乙醇乙醇30(室溫室溫)1.012表頭表頭試驗號試驗號ABCD試驗結果（試驗結果（ppm）1234甲苯甲苯萘萘111111.56.0212223.144.4313333.747.7421234.88.4522314.725.26231221.830.67313217.643.68321343.652.79332174.274甲苯甲苯K18.323.966.980.4 K231.351.482.142.5 K3135.499.72652.1 R42.425.318.712.7 萘萘K198.15889.3105.2 K264.2122.3126.8118.6 K3170.3152.3116.51

24、08.8 R35.431.49.14.5 最正確工藝確定最正確工藝確定 溶劑和溫度是顯著因子，洗脫流速對洗溶劑和溫度是顯著因子，洗脫流速對洗脫效果有一定影響，乙醇浸泡時間作用脫效果有一定影響，乙醇浸泡時間作用不明顯，因此，根據實驗結果選定的最不明顯，因此，根據實驗結果選定的最正確洗脫條件是正確洗脫條件是A1B1C3D1A1B1C3D1。 實際生產中樹脂的預處理方法：溶劑為實際生產中樹脂的預處理方法：溶劑為乙醇、洗脫溫度為乙醇、洗脫溫度為6060、洗脫流速為、洗脫流速為1.0ml/1.0ml/分鐘、浸泡時間為分鐘、浸泡時間為1 1小時。小時。 新型大孔吸附樹脂色譜柱新型大孔吸附樹脂色譜柱樹樹 脂

25、脂裝裝 柱柱堿洗液用堿洗液用酸中和酸中和2%NaOH浸 泡 、 洗浸 泡 、 洗脫脫水洗至水洗至pH值中性值中性有機溶劑有機溶劑浸 泡 、 洗浸 泡 、 洗脫脫藥用樹脂藥用樹脂氣 相 或 紫氣 相 或 紫外檢測外檢測加熱加熱藥用樹脂預處理工藝流程圖藥用樹脂預處理工藝流程圖三、樹脂有機殘留物檢查中三、樹脂有機殘留物檢查中GC與與UV的相關性考察的相關性考察D-1011BV3.5BVD-101樹 脂2 % 氫 氧 化 鈉浸 泡3 h 后 9 5 % 乙 醇每 0. 5 BV收 集 洗脫 曲線00.511.522.533.51234567min0510152025Norm.0102030405060

26、 FID1 A, (SHUZHIC2082809.D) 5.558 6.239 6.384 6.510 9.000 9.496 9.869 10.690 14.645 15.139 15.466 15.996 16.241 16.453 16.768 17.137 17.373 17.504 17.651 18.122 18.322 18.534 19.277 19.415 19.541 19.887 20.283 20.730 20.858 21.276 21.582 21.682 21.874 22.180 22.271 22.764 23.019 24.077 24.738 26.803

27、 27.122 27.438 27.788min0510152025Norm.0510152025 FID1 A, (SHUZHIC2082811.D) 5.580 6.408 6.547 6.670 9.597 9.889 14.649 18.076 19.201 23.028D-2011BV2BVD-201樹 脂2 % 氫 氧 化 鈉浸 泡1 2 h 后9 5 % 乙醇 60 C 0.5B V流 速: 1 .0ml/min洗 脫 曲 線00.20.40.60.811.21.41.61.8212345678910min0510152025Norm.10203040506070 FID1 A,

28、 (SHUZHIC2082901.D) 5.567 6.619 7.055 7.393 7.465 14.641 15.459 16.969 17.495 18.107 18.307 18.518 18.928 19.268 19.407 19.526 20.272 20.719 23.018min0510152025Norm.1012.51517.52022.52527.5 FID1 A, (SHUZHIC2082902.D) 5.558 6.954 7.380 7.685 7.984 16.072 17.541 18.051 18.253 18.465 18.996 22.022 22.8

29、93 23.029 23.964 25.585HPD-1001BV4BVHPD-100樹 脂2 % 氫 氧 化 鈉浸 泡1 2 h 9 5 % 乙 醇流 速 1.0ml / m i n 5 B V 洗 脫 曲 線00.511.522.533.512345678910min0510152025pA0102030405060708090 FID1 A, (SHUZHIC2082600.D) 6.339 6.423 6.586 6.759 10.002 13.383 13.494 14.521 15.416 15.484 15.630 16.112 16.481 17.164 17.372 17.5

30、07 17.591 18.122 18.321 18.530 19.016 19.262 19.405 19.547 20.284 20.909 21.670 21.813 23.012 24.062min0510152025pA024681012141618 FID1 A, (SHUZHIC2082603.D) 6.363 6.626 9.884 19.195 19.335 23.022HPD4001BV3BVmin0510152025Norm.05101520253035 FID1 A, (SHUZHIC2082700.D) 6.287 6.559 6.770 9.040 9.592 9.

31、907 10.810 12.712 13.449 15.499 16.480 17.415 18.147 18.347 18.559 19.305 19.441 19.568 20.329 21.707 22.162 22.298 22.782 23.040 24.099 24.756 25.371 25.622min0510152025Norm.05101520253035 FID1 A, (SHUZHIC2082909.D) 5.578 6.364 6.503 6.628 9.585 9.880 23.047 24.166 25.680HPD-400樹 脂第 二次 直接 用9 5 % 乙醇

32、 洗脫 曲線00.511.522.533.512345678910HPD-500 1BV 3.5BVmin0510152025Norm.05101520253035 FID1 A, (SHUZHIC2082703.D) 6.192 6.699 6.754 7.074 9.890 18.133 18.333 18.544 19.295 19.424 19.553 20.299 20.525 22.284 22.776 23.025 24.086 24.745min0510152025Norm.0510152025 FID1 A, (SHUZHIC2082705.D) 6.086 6.617 6.

33、999 18.547 23.041HPD-500樹 脂2 % 氫 氧 化 鈉浸 泡1 2h 95 %乙 醇流速1. 0ml /m in 洗脫 曲線00.511.522.533.512345678910第三章第三章 大孔吸附樹脂有機殘留大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測方法研究物的檢測方法研究 一、檢測方法的建立一、檢測方法的建立1、氣相色譜柱和溶劑的選擇及色譜條件優(yōu)化、氣相色譜柱和溶劑的選擇及色譜條件優(yōu)化 色譜柱的考察：色譜柱的考察：HP-1、HP-5、DB-WAX、 DB-624 進樣方法的考察：分別比較了頂空進樣法和溶劑進樣方法的考察：分別比較了頂空進樣法和溶劑法法溶劑的考察：分別考察了丙酮、氯

34、仿、二氯甲烷溶劑的考察：分別考察了丙酮、氯仿、二氯甲烷min05101520pA050100150 FID1 A, (JIACUN1SHUZHIC2080504.D)min05101520pA050100150 FID1 A, (JIACUN1SHUZHIC2080505.D)min05101520pA050100150 FID1 A, (JIACUN1SHUZHIC2080507.D)min05101520pA050100150 FID1 A, (JIACUN1SHUZHIC2080508.D)110 120 140150 甲苯甲苯 二二乙乙苯苯 萘萘不同溫度頂空進樣考察色譜圖不同溫度頂空進

35、樣考察色譜圖優(yōu)選色譜條件優(yōu)選色譜條件色 譜 柱 ：色 譜 柱 ： D B - 6 2 4 彈 性 石 英 毛 細 管 柱彈 性 石 英 毛 細 管 柱30m*0.32mm*1.8m；進樣口：溫度進樣口：溫度220，不分流；，不分流；程序升溫：程序升溫：40以以14/分鐘升溫至分鐘升溫至190保持保持1分鐘；分鐘；載氣：氮氣載氣：氮氣99.999%,流量：流量：2.5mL/分鐘；分鐘；檢測器：氫火焰離子化檢測器檢測器：氫火焰離子化檢測器FID,溫度：溫度：250；氫氣；氫氣30mL/分鐘，空氣分鐘，空氣300 mL/分鐘，分鐘，尾吹尾吹30mL/分鐘；分鐘；進樣方式：溶液直接進樣；進樣量：進樣方

36、式：溶液直接進樣；進樣量：1L。混合對照品色譜圖混合對照品色譜圖min246810pA020406080100 FID1 A, (U:03042204.D) 2.468 4.118 5.450 6.697 6.796 7.167 8.045 9.025 9.109 9.232 9.550 9.656 9.967 10.121 10.346 11.056苯苯甲苯甲苯二二甲甲苯苯苯苯乙乙烯烯癸癸烷烷二二乙乙苯苯十十一一烷烷二二乙乙烯烯苯苯十十二二烷烷萘萘2、方法學考察、方法學考察(1) 標準曲線與線性范圍考察標準曲線與線性范圍考察 苯：苯： 1-5ppm, r=0.9979, Y=26.96X+1

37、.94 甲苯：甲苯： 2-15ppm 二甲苯：二甲苯： 2-15ppm 苯乙烯：苯乙烯： 2-15ppm 二乙苯：二乙苯： 2-15ppm 二乙烯苯：二乙烯苯：2-15ppm 萘：萘： 2-15ppm 十烷：十烷： 1.5-30ppm 十一烷：十一烷： 1.5-30ppm 十二烷：十二烷： 1.5-30ppm(2) 最低檢測限考察最低檢測限考察 苯：苯： 0.01ppm 甲苯：甲苯： 0.008ppm 二甲苯：二甲苯：0.015ppm 苯乙烯：苯乙烯：0.007ppm 二乙苯：二乙苯：0.015ppm 二乙烯苯：二乙烯苯：0.03ppm 萘：萘： 0.01ppm 十烷：十烷： 0.01ppm

38、十一烷：十一烷： 0.01ppm 十二烷：十二烷： 0.01ppm(2) 精密度考察精密度考察試驗號試驗號12345RSD%峰峰 高高甲苯甲苯46.10345.87146.18542.98743.63.4二甲苯二甲苯31.15130.74532.00229.0729.7113.8苯乙烯苯乙烯55.60654.56156.29452.40853.143.0二乙烯苯二乙烯苯35.71537.62137.51734.22634.6454.4二乙苯二乙苯30.19630.38832.61129.46730.133.9萘萘37.27637.28439.36637.27437.7572.4苯苯20.376

39、20.64020.57120.32220.9811.3十烷十烷22.96722.45122.87622.68923.2851.4十一烷十一烷21.53521.12720.84920.65421.1741.6十二烷十二烷20.16919.80119.118.58218.9753.3(3) 樹脂樣品提取方法樹脂樣品提取方法溶劑比例試驗：溶劑比例試驗：分別稱取分別稱取0.2、0.3、0.5g HPD500樹脂加樹脂加5ml二氯甲烷超聲提取二氯甲烷超聲提取10分鐘，過濾，檢測。分鐘，過濾，檢測。編號編號重量重量（g）甲苯甲苯ppm二乙苯二乙苯ppm萘萘ppm10.2120146.2292.596.72

40、0.2955138.7289.398.130.5875130.2271.586.8(4) 提取時間選擇考察提取時間選擇考察 稱取三份樹脂稱取三份樹脂0.2克加克加5ml二氯甲烷分別超聲提取二氯甲烷分別超聲提取5min、10min、20min后過濾，檢測后過濾，檢測編號編號重量重量（g）提取提取時間時間甲苯甲苯ppm二乙苯二乙苯ppm萘萘ppm10.21535137.0288.0102.220.217810135.4282.496.430.223420136.5284.2100.7(5) 穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性試驗編號編號進樣時進樣時間間(h)甲苯甲苯ppm二乙苯二乙苯ppm萘萘ppm10146.22

41、92.596.722146.2292.599.133148.6313.7106.145148.6313.7110.859148.6290.199.1RSD（%） 0.94.05.8(6) 重現(xiàn)性試驗重現(xiàn)性試驗 分別稱取五份分別稱取五份HPD500樹脂樹脂0.2g加加5ml二氯甲烷，二氯甲烷，超聲提取超聲提取10分鐘，濾過，檢測。分鐘，濾過，檢測。 編號編號重量重量(g)甲苯甲苯ppm二乙苯二乙苯ppm萘萘ppm10.212146.2292.596.720.2178146.3282.496.430.2955138.7289.398.140.2107144.8284.897.350.2089138

42、.8299.2107.7RSD（%） 2.42.34.8(7) 回收率試驗回收率試驗稱取稱取1克預處理的樹脂克預處理的樹脂NKA五份，分別加五份，分別加70ul500ppm甲苯和甲苯和60ul500ppm萘萘標準溶液，參加標準溶液，參加4.9ml的二氯甲烷超聲提取的二氯甲烷超聲提取10min，濾過，檢測，結果如下：，濾過，檢測，結果如下： 12345AVERSD重量（重量（g）1.03731.01051.06131.00291.0381 甲甲苯苯檢測量檢測量42.539.539.538.039.5 回收量回收量39.036.135.934.636.036.3 回收率回收率（%）111.3510

43、3.04102.5598.83102.77103.714.44萘萘檢測量檢測量37.037.537.035.537.0 回收量回收量32.933.532.831.532.832.7回收率回收率（%）109.5111.53109.18104.96109.49108.932.21二、大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測結果二、大孔吸附樹脂有機殘留物的檢測結果 苯苯甲苯甲苯二甲二甲苯苯苯乙苯乙烯烯二乙二乙苯苯二乙二乙烯苯烯苯萘萘癸烷癸烷十一十一烷烷十二十二烷烷D101235.5266.442.5189.2D201225.4179.4D301HPD40079.414.28.5124.770.9130.4HPD

44、500143.528735.989.7HPD60033.812.3107.4365.3 HPD100199.819261.771.4285.4AB8146186124.21433767.5647.7319447001464NKA689.999.8216.11579.41188.7114339036774864HPD5001211479596.3292.31、九種樹脂預處理前有機殘留物檢測結果、九種樹脂預處理前有機殘留物檢測結果2、九種大孔吸附樹脂預處理后有機殘留物檢測結果、九種大孔吸附樹脂預處理后有機殘留物檢測結果 苯苯甲苯甲苯二甲苯二甲苯苯乙烯苯乙烯二乙苯二乙苯二乙烯二乙烯苯苯萘萘溶劑用溶劑

45、用量量溶溶劑劑D1011.63.24.94BV乙乙醇醇D2014.84.92BVD3013BVHPD4003.93BVHPD5001.63.23.5BVHPD6002.16.43BVHPD1006.64.49.91112.14BVAB87BV丙丙酮酮NKA3.43.01.94.07BVmin0510152025Norm.0510152025 FID1 A, (SHUZHIC2082705.D) 6.086 6.617 6.999 18.547 23.041HPD500min0510152025Norm.05101520253035 FID1 A, (SHUZHIC2082909.D) 5.57

46、8 6.364 6.503 6.628 9.585 9.880 23.047 24.166 25.680HPD400min0510152025Norm.0510152025 FID1 A, (SHUZHIC2082811.D) 5.580 6.408 6.547 6.670 9.597 9.889 14.649 18.076 19.201 23.028D101不同型號藥用樹脂有機殘留物檢測結果不同型號藥用樹脂有機殘留物檢測結果三、藥品中大孔吸附樹脂有機殘三、藥品中大孔吸附樹脂有機殘留物的限量檢測留物的限量檢測min0246810pA0102030405060 FID1 A, (SHUZHI03

47、123102.D)min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03111404.D)min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03111403.D)min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03111405.D)min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03092706.D)min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03092703.D)蓯

48、蓉總苷膠囊蓯蓉總苷膠囊二氯甲烷溶劑對照二氯甲烷溶劑對照020716020805020818020825020907min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03092712.D) 5.618 6.780 7.154 9.192 10.302min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03092713.D) 5.616 6.779 7.153 9.192 10.303min02.557.510pA0510152025303540 FID1 A, (SHUZHI03092714.D) 5.618

49、6.781 7.154 8.705 9.192 10.307乙肝清膠囊乙肝清膠囊030301030302030303第四章第四章 大孔吸附樹脂對中藥化學大孔吸附樹脂對中藥化學成分成分的吸附性能研究的吸附性能研究 概述樹脂適用的新藥類型樹脂適用的新藥類型 適用的新藥類別有四種：適用的新藥類別有四種： (1)中藥有效成分的粗分與精制；中藥有效成分的粗分與精制； (2)單味中藥有效部位的制備；單味中藥有效部位的制備； (3)中藥復方有效部位的制備；中藥復方有效部位的制備； (4)中藥復方制劑中除去糖、氨基酸、多中藥復方制劑中除去糖、氨基酸、多肽等水溶性雜質，以降低服用劑量或吸肽等水溶性雜質，以降低服

50、用劑量或吸濕性。濕性。 使用大孔吸附樹脂純化中藥應該注意的問題：使用大孔吸附樹脂純化中藥應該注意的問題：(1)(1)中藥復方中各味藥所含成分性質相似，可混中藥復方中各味藥所含成分性質相似，可混煎后一起純化；煎后一起純化；(2)(2)中藥復方中各味藥所含成分性質差異較大的，中藥復方中各味藥所含成分性質差異較大的，應單獨提取后再分別純化；應單獨提取后再分別純化；(3)(3)單味藥中含有多類有效成分、且性質差異較單味藥中含有多類有效成分、且性質差異較大的，各類成分應分別純化。大的，各類成分應分別純化。 成分類型與樹脂的選擇成分類型與樹脂的選擇 脂溶性成分包括甾體類、二萜、三萜、黃酮、木脂素、脂溶性成

51、分包括甾體類、二萜、三萜、黃酮、木脂素、香豆素、生物堿等香豆素、生物堿等應選擇非極性或弱極性樹脂，如應選擇非極性或弱極性樹脂，如D101、AB-8、HPD100等；等； 皂苷和生物堿苷類成分皂苷和生物堿苷類成分應選擇弱極性或極性樹脂，如應選擇弱極性或極性樹脂，如D201、D301、HPD300、HPD600、AB-8、NKA-9等；等； 黃酮苷、蒽醌苷、木脂素苷、香豆素苷等黃酮苷、蒽醌苷、木脂素苷、香豆素苷等應選擇合成應選擇合成原料中加有甲基丙烯酸甲酯或丙烯腈的樹脂，如原料中加有甲基丙烯酸甲酯或丙烯腈的樹脂，如D201、D301、HPD600、NKA-9等；等； 環(huán)烯醚萜苷類成分環(huán)烯醚萜苷類成

52、分在樹脂上吸附能力較差，應選擇極在樹脂上吸附能力較差，應選擇極性或弱極性樹脂，如性或弱極性樹脂，如HPD600、AB-8、NKA-9等。等。 一、研究方法的建立一、研究方法的建立研究實例：肉蓯蓉總苷的別離純化研究實例：肉蓯蓉總苷的別離純化 肉蓯蓉的主要成分：肉蓯蓉的主要成分：苯乙醇苷類、環(huán)烯醚苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜及其苷類、木脂素及其苷類、多元醇、萜及其苷類、木脂素及其苷類、多元醇、水溶性生物堿、單糖、雙糖、氨基酸等水溶性生物堿、單糖、雙糖、氨基酸等1、樹脂最大靜態(tài)吸附量的考察、樹脂最大靜態(tài)吸附量的考察0.001.002.003.004.005.006.007.00D101D201D301HPD100HPD400HPD500HPD600AB8NKAH103D3520SP207SP700SP825HP20HP2MG2、別離度與洗脫溶劑考察、別離度與洗脫溶劑考察 蓯蓉總苷樹脂分離度考察0246810121416180123456乙醇濃度洗脫總量D101D201HPD500D35203、樹脂最大動態(tài)吸附量考察、樹脂最大動態(tài)吸附量考察8.91mg/g動態(tài)最大吸附量020406080100120140160123456789101112接收量峰高4、優(yōu)選工藝參數(shù)的考察、優(yōu)選工藝參數(shù)的考察(正交試驗正交試驗)編號編號濃度濃度A A吸附流速吸附流速B B（ml/minml/min）