由三價(jià)鐵和水催化酰胺的轉(zhuǎn)酰胺作用

1、由三價(jià)鐵和水催化酰胺的轉(zhuǎn)酰胺作用摘要：在此主要描述脂肪胺和芳香胺（一級(jí)和二級(jí)）和一些一級(jí)，二級(jí)，三級(jí)酰胺之間的高效轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)在多少量的不同三價(jià)鐵水合鹽存在下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)果表明水的存在是至關(guān)重要的。這一方法學(xué)也可應(yīng)用于尿素和鄰苯二甲酰亞胺，以此證明該反應(yīng)廣泛且多樣的底物范圍。該反應(yīng)的實(shí)例是合成名稱(chēng)的分子內(nèi)應(yīng)用，該物質(zhì)是地爾硫卓及其結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物的雙環(huán)核心。提出這個(gè)解釋水作用的合理機(jī)理是基于對(duì)由過(guò)渡金屬如銅和鋁催化的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)觀察和之前的機(jī)理構(gòu)想。該方法學(xué)對(duì)其他已有方法有明顯改善。該反應(yīng)可以在空氣中進(jìn)行，使用。引用氨基存在于大量自然存在的復(fù)雜結(jié)構(gòu)中，比如多肽、蛋白質(zhì)、生物堿。而且，酰胺在有機(jī)

2、合成中是極其重要的構(gòu)筑體。對(duì)于許多重要化合物，包括醫(yī)藥，農(nóng)藥和有機(jī)材料，他們作為先驅(qū)者。我們掌握了許多合成酰胺的方法，這些方法在文獻(xiàn)中也有記載，除了一些特殊的人名反應(yīng)，還包括羧酸衍生物（除酰胺）和胺類(lèi)或氨反應(yīng)，腈的水合作用，胺和醛或醇反應(yīng)。然而，由于酰胺羰基的弱親電特性，與親核試劑的反應(yīng)通常需要強(qiáng)烈的反應(yīng)條件，使轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)成為非典型合成酰胺的方法。酰胺的胺基交換是一個(gè)概念簡(jiǎn)單但是罕見(jiàn)的有機(jī)轉(zhuǎn)換，主要由于酰胺溫和的反應(yīng)條件。一些文獻(xiàn)報(bào)道了最新的聰明的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)，包括其他用多相和均相催化。然而，即使這些方法有效，這些方法也存在一些特定的實(shí)驗(yàn)問(wèn)題。比如？。在該論文的準(zhǔn)備期間，我們發(fā)表了第一個(gè)由三價(jià)鐵

3、催化的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)。然而，該方法限制使用一級(jí)酰胺和一級(jí)胺，至少使用一種液體試劑溶解反應(yīng)混合物，否則，試劑不能接觸到多孔固體催化劑。由于受到一些出乎意料結(jié)果的啟發(fā)，我們因此提出一種高效，高選擇，實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)便，易于操作的轉(zhuǎn)酰胺方法。另外，該方法可用鄰苯二甲酰亞胺制備一級(jí)胺，對(duì)于對(duì)稱(chēng)和非對(duì)稱(chēng)尿素的構(gòu)造，該方法可能用于有機(jī)催化劑的合成。結(jié)果與討論：在我們用斯克洛浦法合成喹啉的研究中，為了避免使用路線一中的硝基苯，我們探索使用了許多不同的氧化劑。當(dāng)我們希望從硫酸鹽和氧化劑中取得聯(lián)合效果，我們的第一選擇是硫酸鐵。奇怪的是，一個(gè)小時(shí)之后，苯胺已被完全消耗，但是產(chǎn)物是N-苯基甲酰胺。甘油 B(OH)3 FeSO4H

4、2SO4 硝基苯 H2SO4 硝基苯 路線一：用DMF處理，苯胺意料之外的甲?；?。24h 回流甘油 B(OH)3 FeSO4H2SO4 H2SO4 硝基苯 DMF 1h 回流這一偶然的結(jié)果促使我們小心地研究轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)。文獻(xiàn)記載硼酸作為轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)的催化劑，因此，我們決定完成同樣的反應(yīng)，卻避免使用甘油，硫酸，硫酸鐵。回流三天之后，只有部分的苯胺得以轉(zhuǎn)化（表一）。因此，我們用30mol %的硫酸鐵替代硼酸。反應(yīng)8小時(shí)之后，我們觀察到完全的轉(zhuǎn)化，并且甲?；a(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)60%。表1：催化劑的確定DMF 回流條件序 號(hào) 條 件 時(shí) 間 (h) 產(chǎn) 率 1 B(OH)3 (0.3) 72 NDa2 Fe2(

5、SO4)3 (0.3) 8 60雖然產(chǎn)物由TLC檢測(cè)，但是轉(zhuǎn)化量非常少。這一初步的結(jié)果表明三價(jià)鐵有助于轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)的發(fā)生。然而，甘油中硫酸鐵，硼酸，硫酸的結(jié)合是更有效的催化體系?；谝陨辖Y(jié)果，我們決定使用其他酰胺作為反應(yīng)物而不是溶劑，使用其他三價(jià)鐵鹽，觀察該反應(yīng)是否發(fā)生。相應(yīng)地，在六水合三氯化鐵存在下，我們完成了苯胺和反應(yīng)活性高的甲酰胺之間的反應(yīng)。該反應(yīng)采用不同溶劑以確定最佳反應(yīng)條件。表二的結(jié)果表明，該反應(yīng)采用任何三價(jià)鐵鹽都能作用，一級(jí)酰胺效果更佳。關(guān)于溶劑方面，有一點(diǎn)是很明確的，就反應(yīng)時(shí)間而言，芳香族的非極性溶劑可以達(dá)到更好的效果。盡管如此，如果必要的話（由于反應(yīng)試劑的溶解性），該反應(yīng)可以在極

6、性質(zhì)子溶劑中進(jìn)行（序號(hào)7），極性非質(zhì)子溶劑，比如乙腈（序號(hào)2），以及未失活的醚類(lèi)（序號(hào)2），但是長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)是必需的。使用高沸點(diǎn)的溶劑所得產(chǎn)物產(chǎn)率很低，也會(huì)產(chǎn)生一些未確定的極性產(chǎn)物（序號(hào)6和8）。序號(hào)3和5表明在反應(yīng)過(guò)程中水扮演重要的角色，并且短時(shí)間內(nèi)，對(duì)于產(chǎn)物的完全轉(zhuǎn)化，水的存在是必要的。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中（路線一中的第二個(gè)反應(yīng)），甘油和硫酸的存在確保水的存在。因此，我們決定用水合氯化鐵和未經(jīng)純化的商業(yè)甲苯。表2：最佳反應(yīng)溶劑序 號(hào) 溶 劑 時(shí) 間（h） 產(chǎn) 率(%) 1 CH3CN 38 97 2 THF 38 94 3 甲苯 6.5 定量 4 對(duì)二甲苯 12 97 5 甲苯 60 50 6

7、DMSO 18 48 7 乙醇 24 93 8 異戊醇 24 37 9 1,2-二氯乙烷 60 80所有這些實(shí)驗(yàn)都是使用5mol %的催化劑，使用2和1mol %催化劑也達(dá)很好的效果，但是反應(yīng)時(shí)間會(huì)長(zhǎng)一點(diǎn)。？這一反應(yīng)使用無(wú)水甲苯和無(wú)水氯化鐵。最佳過(guò)程的另一步是找到最佳的三價(jià)鐵來(lái)源。相應(yīng)地，我們決定使用一些活性弱的酰胺（乙酰胺）和一種脂肪族的伯胺（芐胺）反應(yīng)。因?yàn)槲墨I(xiàn)中通常將該反應(yīng)描述為更有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)。表三說(shuō)明，水合硝酸鐵和氯化鐵（序號(hào)1和2）所得產(chǎn)率更，所需反應(yīng)時(shí)間更短。然而，當(dāng)使用硝酸鐵時(shí)，產(chǎn)物易純化。因此，我們決定在隨后的研究中使用水合硝酸鐵。表3：轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)中最佳三價(jià)鐵鹽的確定序

8、 號(hào) 催 化 劑 時(shí) 間（h） 產(chǎn) 率（%）1 Fe(NO3)3·9H2O 8.5 902 FeCl3·9H2O 6.5 803 Fe2(SO4)3 24 614 60 NDb反應(yīng)混合物中加入aA 30 mol %的水。b反應(yīng)產(chǎn)物不能通過(guò)原料混合物的1H NMR檢測(cè)。但是，通過(guò)TLC分析可見(jiàn)。轉(zhuǎn)酰胺和其他交換反應(yīng)是平衡反應(yīng)，需要一個(gè)驅(qū)動(dòng)力推動(dòng)反應(yīng)朝目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行。以上例子表明，在反應(yīng)過(guò)程中，低沸點(diǎn)的胺或氨交換并釋放，這些物質(zhì)的釋放促進(jìn)平衡并使得最初原料完全轉(zhuǎn)化。當(dāng)我們使用能產(chǎn)生大量液體胺的酰胺，人們預(yù)想反應(yīng)試劑中一種物質(zhì)過(guò)量是必需的。關(guān)于轉(zhuǎn)酰胺過(guò)程中三價(jià)鐵使用的報(bào)告中提到，將

9、酰胺和胺的摩爾比從1:1.1變?yōu)?.1:1會(huì)造成產(chǎn)率下降。在我們的實(shí)驗(yàn)中，無(wú)論過(guò)量的酰胺還是過(guò)量的胺，都不會(huì)對(duì)產(chǎn)率產(chǎn)生較大的影響（詳見(jiàn)表4和表5）。然而，大大過(guò)量的原料會(huì)縮短反應(yīng)時(shí)間?；瘜W(xué)計(jì)量的反應(yīng)試劑僅用于同高活性酰胺的反應(yīng)，否則，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，產(chǎn)率太低（詳見(jiàn)表5的序號(hào)1和6）。為縮短反應(yīng)時(shí)間，我們決定使用1.7當(dāng)量的酰胺和1當(dāng)量的胺。雖然酰胺通常比胺昂貴，由于當(dāng)?shù)亓⒎?，酰胺比胺更易獲得。因此，我們通常使用過(guò)量的酰胺。實(shí)驗(yàn)在氬氣保護(hù)中進(jìn)行證明了氧氣對(duì)于反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有影響，也不會(huì)參與反應(yīng)過(guò)程。表4：酰胺和胺的最佳摩爾比選擇序 號(hào) 胺的含量（當(dāng)量） 酰胺的含量（當(dāng)量） 時(shí) 間a（h） 1

10、 1.0 1.7 2b 2 1.0 1.5 2.5 3 1.0 1.2 3.5 4 1.0 1.0 24b 5 1.2 1.0 4 6 1.5 1.0 4 7 1.7 1.0 3.5a所有產(chǎn)物的產(chǎn)率都大于98%，經(jīng)純化和確定純度后，這些物質(zhì)通過(guò)1H NMR得以確定。b在氬氣保護(hù)下反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)率都無(wú)改變。表5：芐胺和不同酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物序 號(hào) 酰 胺 產(chǎn) 物 時(shí) 間（h） 產(chǎn) 率(%)這些產(chǎn)物的a產(chǎn)率是在化學(xué)計(jì)量的反應(yīng)試劑存在下反應(yīng)6天得到的。那些產(chǎn)物的b產(chǎn)率和時(shí)間是使用1.7當(dāng)量的酰胺和1.0當(dāng)量的胺反應(yīng)得到的. 在這一階段，我們想要證明這類(lèi)反應(yīng)的普遍性。因此，我們?cè)诩妆街屑尤? mol % F

11、e(NO3)3·9H2O（詳見(jiàn)表2，表3），1.0當(dāng)量的芐胺，1.7當(dāng)量的酰胺。如表5所示，在該反應(yīng)條件下，所有酰胺都很活潑。使用更加活潑的一級(jí)酰胺，甲酰胺（序號(hào)2），2小時(shí)后，可得到定量的甲?；a(chǎn)物。相反，使用活性較低的芐胺（序號(hào)1）需要38小時(shí)得到產(chǎn)率為66%的離析純物質(zhì)。當(dāng)使用過(guò)量的胺時(shí)，產(chǎn)率和時(shí)間都差不多。當(dāng)使用化學(xué)計(jì)量的反應(yīng)試劑，產(chǎn)率會(huì)略微降低。大概是因?yàn)槌酸尫诺陌返恼舭l(fā)，沒(méi)有其他驅(qū)動(dòng)力促使達(dá)到化學(xué)平衡。二級(jí)胺（序號(hào)3）和三級(jí)胺，DMF(序號(hào)4)活性相當(dāng)。因?yàn)镹,N-Methylenediacetamide可以從乙酰胺11大量制備，故我們可以選擇使用N,N-Methyle

12、nediacetamide。尿素的活性普遍比酰胺低，通過(guò)上述所有轉(zhuǎn)酰胺方法也可以得到高產(chǎn)率的物質(zhì)。對(duì)于該轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)，只有Cu(AcO)2才能起催化作用。值得強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，鄰苯二甲酰亞胺同樣很活潑，這一結(jié)果正如文獻(xiàn)報(bào)道一樣，代表一種保護(hù)伯胺的有效方法。 如表2和表5，作為甲?；椒ǎ@一方法學(xué)是很有吸引力的。表6代表芳香族和脂肪族的一級(jí)和二級(jí)胺甲?；姆磻?yīng)結(jié)果。芳香族的伯胺（形成化合物3,13a和13b）和芳雜環(huán)的伯胺（形成化合物13d和13e）也可以反應(yīng)得很好。一個(gè)特殊的反應(yīng)是用鄰氨基苯硫醇作親核試劑合成化合物13c。奇怪的是，所得的產(chǎn)物是苯并噻唑（83%），表明最初的甲?；a(chǎn)物已經(jīng)脫水生成單

13、獨(dú)的雜環(huán)。正如預(yù)料一樣，無(wú)阻礙的二級(jí)胺極易發(fā)生甲?；饔茫ㄉ?3f, 13g, 13h, 和13i）。然而，使用有阻礙的胺，如二環(huán)己基胺，會(huì)造成產(chǎn)率(化合物13j)略微下降。獲得化合物13k的反應(yīng)表明在醇存在時(shí)對(duì)胺表現(xiàn)出完全選擇性。游離的氨基酸不會(huì)發(fā)生反應(yīng)，然而，優(yōu)先的酯化反應(yīng)和使用1.0當(dāng)量能產(chǎn)生游離酯的三乙胺都能得到期望的高產(chǎn)率甲?；a(chǎn)物（化合物13l和13m)。 就反應(yīng)時(shí)間而言，使用乙酰胺的乙?；磻?yīng)稍微不那么有效，這一方法對(duì)于同各種各樣的胺的反應(yīng)仍然是有效的，同樣也能得到良好收益（表7）。 根據(jù)文獻(xiàn)，以金屬為中心和芳香酰胺為酰胺配體的配合物比那些由脂肪族酰胺形成的配合物更穩(wěn)定。先不討

14、論其穩(wěn)定性，有文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于使用均相過(guò)渡金屬的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)，使用芳香胺時(shí)產(chǎn)率僅達(dá)到大約30%9j。在我們的實(shí)驗(yàn)中，我們使用伯胺（表5序號(hào)1）和聯(lián)氨（路線二）得到產(chǎn)率良好的產(chǎn)物。但是，使用二級(jí)胺時(shí)，所得產(chǎn)物的產(chǎn)率極低。 雖然人們已經(jīng)證明這一方法的普遍性，但是一些問(wèn)題仍然是未知的。能夠使用相對(duì)分子質(zhì)量更大的酰胺嗎？很明顯，當(dāng)一些氣體胺產(chǎn)生，則很容易促進(jìn)反應(yīng)平衡。然而，為了使這一反應(yīng)更通用和普遍，我們需要證明當(dāng)更大的液態(tài)胺發(fā)生交換時(shí)，這類(lèi)催化劑仍然起作用。因此，我們決定探究甲酰吡咯烷(13f)和芐胺（5）的反應(yīng)。為了促使平衡移動(dòng)，我們使用過(guò)量胺（1.7當(dāng)量）。令人滿意的是，我們分離得到了收益良好的

15、目標(biāo)產(chǎn)物（路線三）。 基于表5的結(jié)果，我們決定用鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)伯胺來(lái)研究該類(lèi)反應(yīng)。當(dāng)需要雙官能團(tuán)的胺且必須保護(hù)一級(jí)氮時(shí)，該類(lèi)反應(yīng)是極其有用的。例如，對(duì)于乙醇胺的情況，有文獻(xiàn)報(bào)道，使用摩爾比為1:1的鄰苯二甲酸酐和胺可得到產(chǎn)物的產(chǎn)率大約為85%。在我們的實(shí)驗(yàn)中，我們使用便宜的鄰苯二甲酰亞胺得到收益為95%的目標(biāo)產(chǎn)物20a(表8)，它也可以同含支鏈的胺（化合物20b）,含氮的胺（化合物20c），和氨基酸酯（化合物20d）反應(yīng)。表6：使用三價(jià)鐵，胺的甲酰化。使用aDMF做甲酰化試劑。因?yàn)榈孜镌诩妆街械娜芙庑圆?，故該反?yīng)在CH3CN中進(jìn)行。 我們正在探究用該反應(yīng)合成對(duì)稱(chēng)和非對(duì)稱(chēng)脲。相比于其他轉(zhuǎn)酰胺

16、反應(yīng)，尿素同一級(jí)芳胺和脂肪伯胺的反應(yīng)能取得極好的結(jié)果（表4, 序號(hào)5和化合物 22a)。奇怪的是，即使存在大大過(guò)量的胺或大量的催化劑，尿素同二級(jí)脂肪胺反應(yīng)只生成單取代產(chǎn)物22c。使用該方案利用一鍋法合成非對(duì)稱(chēng)脲，生成產(chǎn)物22c。在這種情況下，我們加入1.3當(dāng)量的哌啶和1.0當(dāng)量的尿素，當(dāng)根據(jù)TLC檢測(cè)到反應(yīng)完成后，我們又加入1.0當(dāng)量的芐胺和5 mol %額外的催化劑。有趣的是，首先尿素同伯胺的反應(yīng)得到相同產(chǎn)率的非對(duì)稱(chēng)胺（表9）。表7：胺同乙酰胺和三價(jià)鐵的乙?；磻?yīng)a該反應(yīng)在對(duì)二甲苯中進(jìn)行。最后，我們決定利用該反應(yīng)使2-aminothiophenol2-氨基硫代苯酚（23）和丙烯酰胺（24）發(fā)

17、生分子內(nèi)反應(yīng)。兩組分的直接反應(yīng)得到產(chǎn)率僅為11%的雜環(huán)化合物26。然而，產(chǎn)率為14%的the open substrate（邁克爾加成的產(chǎn)物）25孤立存在。這一結(jié)果表明含硫的親核試劑的邁克爾加成反應(yīng)比轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)快。根據(jù)相應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)告，由三價(jià)鐵誘導(dǎo)，硫和氮通過(guò)邁克爾加成相互反應(yīng)。然而，任何由氮加成生成的產(chǎn)物都不是獨(dú)立存在的。路線二：苯甲酰胺和聯(lián)氨的轉(zhuǎn)酰胺反應(yīng)。路線三：造成這一反常結(jié)果的因素主要有兩個(gè)。第一，在該反應(yīng)條件下，2-氨基硫代苯酚(23)不穩(wěn)定。三價(jià)鐵的催化使之在空氣中被氧化。然而，當(dāng)我們將2-氨基硫代苯酚和三價(jià)鐵鹽混合時(shí)，我們無(wú)法鑒別產(chǎn)物。第二，在該條件下，丙烯酰胺早已聚合。為了解決這些問(wèn)題并在分子內(nèi)