海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、第二類海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（試行）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的研究開發(fā)、產(chǎn)品注冊申報資料撰寫和技術(shù)審評。本指導(dǎo)原則是對海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品的一般要求，制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以

2、及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械分類目錄中第二類海藻酸鹽類產(chǎn)品，分類代號現(xiàn)為6846。海藻酸鹽類產(chǎn)品根據(jù)作用機理不同，主要分兩大類：1、表面用海藻酸鹽敷料一般由非織造布工藝制成。2、海藻酸鹽傷口填充物把非織造布切割成狹長的條子而制成，或在梳棉后把纖維加工成毛條，經(jīng)切割包裝而形成最終產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于國家食品藥品監(jiān)督管理局確定為三類醫(yī)療器械或不按醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品,如清創(chuàng)膠。二、技術(shù)審查要點（一）產(chǎn)品名稱的要求海藻酸鹽類產(chǎn)品的命名應(yīng)采用醫(yī)療器械分類目錄或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的

3、通用名稱；也可按“主要成份+用途+劑型”的方法命名，例如：海藻酸鹽敷料。（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成海藻酸鹽類產(chǎn)品基本結(jié)構(gòu)是由一定比例的海藻酸鹽和水混合攪拌后通過濕法紡絲得到的海藻酸鹽纖維經(jīng)無紡工藝制成的無紡布或毛束條。（三）產(chǎn)品工作原理主要通過海藻酸鹽敷料幫助傷口凝血、吸除傷口過多的分泌物、保持傷口維持一定的濕度，繼而達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的預(yù)期用途。（四）產(chǎn)品作用機理1高吸濕性海藻酸鹽作為一種親水的多糖物質(zhì)，可以吸收大量的傷口滲出液，使敷料在傷口上使用時間延長，減少更換次數(shù)和護理時間，降低護理費用。2、易去除性海藻酸鹽纖維與滲出液接觸后，通過離子交換形式形成柔軟的凝膠。高M(jìn)海藻酸鹽敷料可以用溫?zé)岬柠}水

4、溶液淋洗去除，高G海藻酸鹽敷料在治愈過程中，膨化較小，可以整片拿掉，這對傷口新生的嬌嫩組織有保護作用。3、高透氧性海藻酸纖維吸濕后形成親水性凝膠，與親水基團結(jié)合的“自由水”成為氧氣傳遞的通道，氧氣通過吸附-擴散-解吸的原理從外界環(huán)境進(jìn)入傷口內(nèi)環(huán)境，有利于傷口愈合。4、凝膠阻塞性質(zhì)海藻酸鹽敷料與傷口滲出液接觸時，纖維吸濕后膨化，大量的滲出液保持在處于凝膠狀的纖維中。此外，單個纖維的膨化，減少了纖維之間的細(xì)孔，液體的擴散被停止。海藻酸鹽敷料所具有的“凝膠阻塞”性質(zhì)，限制了傷口滲出液的擴散。5、生物降解性和相容性海藻酸鹽纖維是一種生物可降解的纖維，對環(huán)境無污染，另外，其生物相容性使其在作為手術(shù)線時可

5、不經(jīng)二次拆線，減少了病人的痛苦。（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)目前與海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品相關(guān)的常用標(biāo)準(zhǔn)舉例如下：表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2008包裝儲運圖示標(biāo)志GB/T 9969-2008工業(yè)產(chǎn)品使用說明書 總則GB/T 16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗GB/T 16886.5-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗GB/T 16886.10-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗GB/T 14233.1-2008醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法GB 159792002一次性使

6、用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T 0466.1-2009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求YYT 0471.1-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法 第1部分 液體吸收性YYT 0471.2-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法 第2部分 透氣膜敷料水蒸氣透過率YYT 0471.3-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法 第3部分 阻水性YY/T 0471.5-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法 第5部分 阻菌性中華人民共和國藥典（2010版）上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點

7、引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號。注意“規(guī)范性應(yīng)用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直

8、接引用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。如有新版強制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（六） 產(chǎn)品的預(yù)期用途海藻酸鹽產(chǎn)品具有吸收傷口滲出液，促進(jìn)傷口愈合的作用，用于體表創(chuàng)面的護理。（七） 產(chǎn)品的主要風(fēng)險海藻酸鹽類產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用的有關(guān)要求，審查要點包括：1.與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C；2.危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316-2008附錄E、I；3.風(fēng)險控制的方案與實施、綜

9、合剩余風(fēng)險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2008附錄F、G、J；4.風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。以下依據(jù)YY/T 0316-2008的附錄E（表E.1）列舉了海藻酸鹽類產(chǎn)品產(chǎn)品的危害因素，提示審查人員從以下方面考慮。表2 危害清單危害類型形成因素生物學(xué)和化學(xué)危害生物學(xué)和化學(xué)危害產(chǎn)品清潔或消毒不完全海藻酸鹽制備過程中溶劑（酸/堿）殘留海藻酸鹽制備過程中重金屬殘留，主要是鐵鹽、砷鹽，導(dǎo)致的危害被人體非預(yù)期吸收后帶來的風(fēng)險包裝不符合要求或老化超過有效期使用未按要求對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制未能按運輸儲存要求對產(chǎn)品進(jìn)行防護

10、，造成產(chǎn)品破損滅菌未確認(rèn)或未按已確認(rèn)的參數(shù)滅菌污染產(chǎn)品生物相容性產(chǎn)品直接與患者接觸的組件，接觸材料未進(jìn)行生物相容性評價原輔料變化后未進(jìn)行生物相容性評價操作危害使用錯誤未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用信息危害不適當(dāng)?shù)臉?biāo)記標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認(rèn)等不完整的說明書說明書中對產(chǎn)品性能特征、預(yù)期用途、使用限制等描述不規(guī)范、不完整，導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期或超范圍使用不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明未注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用警告未對一次性使用附件可能再次使用的危害作出適當(dāng)?shù)木妫ò耍┊a(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品產(chǎn)品主要技

11、術(shù)性能指標(biāo)可以分解為技術(shù)性能要求和安全要求兩部分。其中有些技術(shù)性能要求和安全要求又是相關(guān)聯(lián)的。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求部分是否齊全，可以通過對是否具有以下主要內(nèi)容來進(jìn)行審評：1.外觀和結(jié)構(gòu)要求l 外觀l 尺寸2. 海藻酸鹽原料技術(shù)參數(shù)要求應(yīng)參考YY/T 0606.8的的方法檢測。其中，至少應(yīng)包括l 海藻酸鹽鑒別采用傅里葉變換紅外光譜(FI-IR)l 海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成采用1H-核磁共振光譜（1H-NMR）l 海藻酸鹽平均分子量及其分子量分布l 干燥失重l 灰分l 蛋白質(zhì)含量3.最終產(chǎn)品的性能要求：l 產(chǎn)品的重金屬含量l 產(chǎn)品的pH值l 產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量l 產(chǎn)品中其他輔料（如有）的含量l 產(chǎn)品中添加劑

12、（如有）的限度。4敷料的附加要求l 液體吸收性l 透氣膜敷料水蒸氣透過率5.生物性能：l 無菌（接觸創(chuàng)面或創(chuàng)口）l 環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）l 生物學(xué)性能：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、全身急性毒性、遺傳毒性6.其他：如產(chǎn)品具有其它功能或特點，也應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中明確。如有不適用的項目，應(yīng)予以說明。（九）產(chǎn)品的檢測要求產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。出廠檢驗應(yīng)至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：外觀、含量、尺寸、重金屬含量、pH、無菌、環(huán)氧乙烷殘留。型式檢驗為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗。海藻酸鹽原料應(yīng)每批檢測：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量。（十）產(chǎn)品的臨床要求按照醫(yī)療器械注冊管理辦法附件12的規(guī)定，企業(yè)可

13、進(jìn)行臨床試驗或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行實質(zhì)性等同對比。對提交的臨床資料的審查應(yīng)注意以下要求：1.申報產(chǎn)品屬境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類產(chǎn)品上市的，根據(jù)醫(yī)療器械注冊管理辦法的規(guī)定，可提交同類產(chǎn)品對比說明和臨床試驗資料：（1）提供與上市同類產(chǎn)品進(jìn)行實質(zhì)性等同對比的綜述和數(shù)據(jù)。進(jìn)行對比并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括但不限于：預(yù)期用途、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、生產(chǎn)工藝、主要技術(shù)指標(biāo)等。對比的主要技術(shù)指標(biāo)至少應(yīng)包括：海藻酸鹽鑒別、海藻酸鹽結(jié)構(gòu)組成、蛋白質(zhì)含量、產(chǎn)品中海藻酸鹽的含量、產(chǎn)品中其他輔料（如有）的含量、產(chǎn)品中添加劑（如有）的限度。申請產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)一致，并須提供相應(yīng)的證明材料。（2）提供同類產(chǎn)品臨床試驗的資料

14、。同類產(chǎn)品臨床試驗資料包括：該同類產(chǎn)品原始的臨床試驗方案和臨床試驗報告（如果是外文資料，需要譯文和原文同時提交）；或者省級以上核心醫(yī)學(xué)刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù)論文、專著以及文獻(xiàn)綜述。2.境內(nèi)未有同類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的，或與已上市同類產(chǎn)品非實質(zhì)等同的，或預(yù)期用于治療或輔助治療的產(chǎn)品，需進(jìn)行臨床試驗：（1）臨床試驗方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。（2）臨床試驗報告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗結(jié)果應(yīng)明確，計量或計數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；試驗效

15、果分析應(yīng)明確統(tǒng)計結(jié)果的臨床意義；臨床試驗結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗?zāi)康摹?、臨床試驗基本要求（1）受試對象 受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除。 受試者情況描述應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容對受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗組人數(shù)、性別及年齡分布、預(yù)期使用的部位、病損類型及程度、受試者狀況、使用輔助材料情況等。 確定樣本含量的基本原則應(yīng)給出具體的計算公式和公式的出處，并根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即a. 擬采取的試驗設(shè)計類型：常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)

16、計、重復(fù)測量設(shè)計等；b. 擬采取的比較類型：常分為差異性檢驗（分為單、雙側(cè)檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗；c. 允許犯假陽性錯誤的概率a和犯假陰性錯誤的概率b；d. 主要評價指標(biāo)的性質(zhì)和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；e. 病例脫落率。注：a通常不超過0.05，b通常不超過0.2，病例脫落率通常不超過20%。每病種每中心不得少于30例。（2）觀測指標(biāo) 應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)； 應(yīng)明確主要安全性指標(biāo)與次要安全性指標(biāo)。2、臨床試驗設(shè)計類型和比較類型應(yīng)明確臨床試驗設(shè)計類型和比較類型。若屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。海藻酸鹽

17、敷料類產(chǎn)品的臨床試驗可考慮采用單組目標(biāo)值法，不設(shè)置對照組；如有需要，亦可考慮設(shè)置對照組進(jìn)行對比。3、臨床觀察（1）治療前評估臨床方案中治療前評估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者狀況，預(yù)治療的部位，病損類型及程度等。（2）臨床操作步驟應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如使用方法及頻次。（3）治療后評估依據(jù)臨床公認(rèn)的評價標(biāo)準(zhǔn)對海藻酸鹽類產(chǎn)品進(jìn)行評價，并記錄評價的結(jié)果。（4）臨床跟蹤隨訪海藻酸鹽敷料類產(chǎn)品，臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于1個月。4、評價標(biāo)準(zhǔn)（1）有效性評價指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國內(nèi)或國際相應(yīng)病證的診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，評估產(chǎn)品使用后及跟蹤隨訪，受試者病證治愈、好轉(zhuǎn)或未愈情況。（2

18、）安全性評價指標(biāo)安全性評價指標(biāo)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應(yīng)對每例副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并提供詳細(xì)完備的事件分析報告，還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及失訪時間。5、臨床試驗報告（1）概述臨床試驗報告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗方法、評價方法、評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進(jìn)意見等。（2）數(shù)據(jù)集應(yīng)對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義。（3）計算方法與軟件應(yīng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選

19、擇統(tǒng)計分析方法，對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進(jìn)行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計分析軟件對臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。（4）結(jié)果報告統(tǒng)計分析結(jié)果的報告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗統(tǒng)計量的值和具體的P值，給出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計學(xué)和專業(yè)知識，給出明確的統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論。（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄 企業(yè)應(yīng)根據(jù)同類型產(chǎn)品上市質(zhì)量跟蹤情況，如實上報。（十二） 產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理辦法及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。1.說明書的內(nèi)容使用說明書至少應(yīng)包含下列主要內(nèi)容：（1） 產(chǎn)

20、品名稱、型號、規(guī)格。（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位。（3）生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、注冊證編號。（4）標(biāo)準(zhǔn)編號。（5）產(chǎn)品的性能、主要結(jié)構(gòu)、適用范圍。（6）禁忌癥、注意事項以及其他警示、提示的內(nèi)容：禁忌癥:對本品材料過敏患者。注意事項：（7）對醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋。（8）使用說明。（9）產(chǎn)品儲存條件、方法。（10）使用年限或推薦更換年限。（11）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說明書中標(biāo)明的其他內(nèi)容。（12）運輸和貯存限制條件。技術(shù)說明書內(nèi)容：產(chǎn)品組份及含量。2.標(biāo)簽和包裝標(biāo)識至少應(yīng)包括以下信息：（1） 生產(chǎn)企業(yè)名稱；（2） 產(chǎn)品名稱和型號；（3） 產(chǎn)

21、品編號或生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號；（4） 儲存環(huán)境及有效期。（十三）注冊單元劃分的原則和實例組成成份相同、預(yù)期用途相同、性能指標(biāo)、性狀相同的海藻酸鹽類產(chǎn)品，若用于不同部位，可考慮作為同一注冊單元。舉例：各種類別的海藻酸鹽創(chuàng)面、創(chuàng)傷敷料，可作為同一單元注冊“海藻酸鹽敷料”。（十四）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品,應(yīng)考慮功能到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。對于安全結(jié)構(gòu)相同或相近的，一般情況下，較為復(fù)雜的可以替代簡單的。實施檢測時可以針對差異部分和由其引起產(chǎn)品其他相關(guān)安全性、有效性變化的部分進(jìn)行檢測。但是不同型號的產(chǎn)品不能

22、覆蓋。對海藻酸鹽產(chǎn)品，不同型號規(guī)格的區(qū)別僅限于尺寸或裝量的差異，同一注冊的產(chǎn)品組成成份應(yīng)完全一致。同一單元中不同型號的產(chǎn)品應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中明確各型號間在主要技術(shù)性能指標(biāo)、功能配置、外觀等方面的區(qū)別。三、審查關(guān)注點（一）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)1、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。制定注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，建議在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。2、產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T 16886

23、和YY/T 0268、YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)要求。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評價項目外，海藻酸鹽類產(chǎn)品建議進(jìn)行急性全身毒性、遺傳毒性試驗。3、注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求。4、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報的產(chǎn)品型號劃分，應(yīng)盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料1、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料來源、原材料制備方法、原材料質(zhì)量控制指標(biāo)、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、配方、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。2、與已上市產(chǎn)品比較主要有：1）海藻酸鹽來源及制

24、備方法2）輔料3）工藝參數(shù)、中間過程的檢驗項目和指標(biāo)要求。4）最終產(chǎn)品形式，如：無紡布敷料，傷口填充物等。5）產(chǎn)品的預(yù)期用途。3、產(chǎn)品名稱產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。4、原材料提交全部組成材料（包括海藻酸鹽、所有輔料（如有）、防腐劑（如有）的基本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確所使用的海藻酸鹽、輔料和添加的防腐劑是否已有應(yīng)用于醫(yī)藥的應(yīng)用史，提供海藻酸鹽生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對輔料及防腐

25、劑也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。海藻酸鹽、輔料及防腐劑均應(yīng)達(dá)到藥用級標(biāo)準(zhǔn)。5、產(chǎn)品設(shè)計驗證設(shè)計驗證的重點建議放在產(chǎn)品是否會非預(yù)期的被人體吸收和預(yù)期的臨床使用效果上。6、與包裝材料的相容性試驗與包裝材料的相容性試驗是研究在包裝材料內(nèi)儲存的海藻酸鹽與包裝材料之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。7、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（三）使用說明書使用說明書中必須告知用戶的信息是否完整。（四）產(chǎn)品安全風(fēng)險分析產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、風(fēng)險分析方法的描述

26、在產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告中應(yīng)描述所采用的評估產(chǎn)品風(fēng)險的分析方法，若選用某一替代法來解決本指導(dǎo)原則中指出的風(fēng)險，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來支持采用這種解決風(fēng)險的替代方法。2、風(fēng)險分析報告應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險分析，指出擬申報產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險以及風(fēng)險分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險的建議措施及產(chǎn)生的效果與評估。 （五）出廠檢測能力包括外觀、裝量、尺寸、重金屬含量、pH、無菌、環(huán)氧乙烷殘留要求等，這些指標(biāo)企業(yè)是否已具備自測能力。（六）與與患者接觸部件要關(guān)注企業(yè)是否對產(chǎn)品中與人體接觸的材料是否進(jìn)行過生物相容性的評價。（七）產(chǎn)品的特殊功能企業(yè)宣稱產(chǎn)品具有的特殊功能，是否采用了合理的方法進(jìn)行驗證（如第三方檢測）或確認(rèn)（如臨床試驗）。（

27、八）產(chǎn)品檢測檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，應(yīng)當(dāng)按材料及組件分類分別選取典型性型號進(jìn)行檢測，選取檢測的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性檢測的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說明和申請。（九）臨床試驗 考慮到海藻酸鹽材料，在使用過程中很難避免非預(yù)期的人體吸收，為了保障產(chǎn)品安全可靠，一般需進(jìn)行臨床試驗。附錄A 海藻酸鹽含量檢測方法（規(guī)范性附錄）1 材料1.1 樣品：含鈣/鈉比例不同的敷料或纖維；1.2 69硝酸- 分析純；1.3 1M硝酸（體積比5%的硝酸/水約1.0M）；1.4 氯化鑭-

28、分析純 或氧化鑭- 分析純；1.5 37鹽酸- 分析純（如果使用氧化鑭則使用）；1.6 去離子水/蒸餾水 。1.7 氯化鈣水合物 - 分析純1.8 氯化鈉 - 分析純 1.9 1000ppm鈣儲備液1.10 1000ppm鈉儲備液 2 儀器2.1 原子吸收分光光度計（AAS）2.2 萬分之一實驗室天平2.3 通風(fēng)櫥2.4 電熱爐2.5 250ml錐形瓶2.6 250ml耐熱燒杯2.7 150ml耐熱燒杯 2.8 50mm玻璃漏斗2.9 移液管1ml， 2ml， 4ml， 5ml， 10ml， 15ml， 20ml， 25ml ， 50ml2.10 玻璃容量瓶100ml，200ml, 250ml

29、 ， 1000ml2.11 聚乙烯瓶2.12 橡膠手套2.13 玻璃棒2.14 洗耳球2.15 耐熱手套2.16 濾紙3 測試前準(zhǔn)備3.1 氯化鑭備用液配制0.4% La3+3.1.1 稱取17.1g氯化鑭，用蒸餾水溶解，并定容于1L容量瓶中，搖勻。3.1.2 將溶液轉(zhuǎn)移到貼標(biāo)簽的聚乙烯瓶子中。4 玻璃器皿清洗步驟4.1 用水徹底沖洗玻璃器皿（3次適宜）；4.2 用清潔劑清洗，然后再沖洗。4.3 用吸液管或其他量具添加69硝酸到每個玻璃器皿中，體積量大約是5，并加入自來水在通風(fēng)櫥中放置過夜。4.4 用自來水沖洗3次，然后用去離子水洗，洗完讓其干燥。5 樣品溶液制備5.1 確保樣品消化階段是在通

30、風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行的（開啟狀態(tài)）。實驗全程要戴安全鏡，手套和穿實驗服。在拿熱的錐形燒瓶時要戴抗熱手套。5.2 （低鈉樣品）抽取三個樣品，質(zhì)量約為 0.5000g ± 0.01g，放入標(biāo)記號的錐形瓶內(nèi)。5.3 （高鈉樣品）如果樣品是高鈉含量，則需抽取三個樣品，質(zhì)量約為0.1000g ± 0.01g，放入標(biāo)記好的錐形瓶內(nèi)。5.4 在實驗記錄本上記錄每一個抽取樣品的重量。5.5 用吸液管或吸液槍移取10ml69硝酸到樣品所在的錐形瓶，確保樣品被酸充分浸潤。將錐形瓶加熱（在消化完成之前，若硝酸蒸發(fā)干，任何熱源都會引起危險）消化，樣品約消化30分鐘直到敷料/纖維溶解完全。此反應(yīng)典型現(xiàn)象有硝酸

31、的棕色煙霧和體積變小。不要讓樣品完全煮干或一直沸騰。5.6 停止加熱并使樣品溶液/殘渣冷卻。5.7 用50ml去離子水小心稀釋殘余物，沖洗用過的漏斗（溶液應(yīng)該保持無色透明），再加入40ml氯化鑭儲備液。5.8 將樣品溶液定量轉(zhuǎn)移到500ml的容量瓶并用去離子水定容。5.9 其他平行樣也重復(fù)5.2-5.8的步驟。（安全起見，不可使加熱器過載）6 標(biāo)準(zhǔn)液的配置6.1 鈣標(biāo)準(zhǔn)液：6.1.1 1000ppm儲備液：用萬分之一的天平稱取3.6755g±0.001g的二水氯化鈣。溶解在250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的容量瓶并定容。精確紀(jì)錄在標(biāo)準(zhǔn)液配制中用去的重量。6.1.2 100pp

32、m的鈣儲備液：移取20ml的1000ppm的鈣儲備液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。6.1.3 8ppm 移取8ml的100ppm的鈣儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.1.4 10ppm 移取10ml的100ppm的鈣儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.1.5 15ppm 移取15ml的100ppm的鈣儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.1.6 20ppm 移取20ml的100ppm的鈣

33、儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.1.7 25ppm 移取25ml的100ppm的鈣儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.1.8 轉(zhuǎn)移入已標(biāo)記的聚乙烯瓶。6.2 鈉標(biāo)準(zhǔn)液：6.2.1 1000ppm 儲備液：用萬分之一的天平稱取2.5435g±0.001g的干燥氯化鈉。溶解在250ml去離子水中。轉(zhuǎn)移入1000ml的容量瓶并定容。精確紀(jì)錄在標(biāo)準(zhǔn)液配制中用去的重量。6.2.2 100ppm的鈉儲備液：移取20ml的1000ppm的鈉儲備液到200ml的容量

34、瓶，去離子水定容至刻度。6.2.3 1ppm 移取1ml的100ppm的鈉儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.2.4 3ppm 移取3ml的100ppm的鈉儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.2.5 5ppm 移取5ml的100ppm的鈉儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.2.6 7ppm 移取7ml的100ppm的鈉儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離

35、子水定容至刻度。6.2.7 9ppm 移取9ml的100ppm的鈉儲備液到100ml的容量瓶，加入10ml的氯化鑭儲備液和5ml的69%的硝酸，去離子水定容至刻度。6.2.8 轉(zhuǎn)移入已標(biāo)記的聚乙烯瓶。7 控制溶液的配置7.1 分別用1000ppm的鈣鈉儲備液制作5ppm鈉含量和15ppm鈣含量的鈣鈉混合標(biāo)準(zhǔn)液。7.2 100ppm的鈣鈉儲備液：移取20ml的1000ppm的鈣儲備液到200ml的容量瓶，去離子水定容至刻度。7.3 吸取5ml的鈉儲備液和15ml的鈣儲備液到100ml容量瓶中，加入5ml的硝酸溶液和10ml的氯化鑭溶液，去離子水定容。7.4 儲存于標(biāo)記的聚乙烯瓶中。（保質(zhì)期兩周）

36、。8 空白溶液8.1 250ml錐形燒瓶中加入25ml的去離子水。8.2 再加入69%的硝酸加熱直到體積減小，但是不要煮干。由于不存在有機物，不會出現(xiàn)棕色煙霧。8.3 冷卻后加入25ml的氯化鑭儲存液，然后移入250ml容量瓶（去離子水沖洗三次）。8.4 定容后震蕩均勻。8.5 儲存于標(biāo)記的聚乙烯瓶中。9 儀器分析9.1 按照操作規(guī)范開機。鈉和鈣的測試順序不分先后。確保儀器參數(shù)：9.2 鈣火焰類型：乙炔，貧燃化學(xué)計量燃?xì)饬髁浚?.0 L/min燈電流：10毫安波長：422.7nm帶寬：0.7nm燃燒器高度7mm9.3 鈉火焰類型：乙炔，貧燃化學(xué)計量燃?xì)饬髁浚?.8升每分鐘。燈電流：12毫安波長：589.0nm帶寬：0.2nm燃燒器高度7mm9.4 按照AAS的操作規(guī)程作出鈣/鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并測出控制溶液和樣品溶液的濃度。9.5 輸入樣品重量因子，定容因子和稀釋因子，得出樣品中鈣/鈉(mg)的含量。9.6 將數(shù)據(jù)保存并打印結(jié)果。9.7 測試完畢按照操作規(guī)程關(guān)閉AAS。10 計算10.1 樣品中實際的鈣鈉含量Rs（mg）=（樣品溶液中Ca/Na 濃度）/2樣品重量 =