臨床常用的腫瘤術(shù)語(yǔ)

1、中位生存期1 、起始事件與終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件又稱死亡事件、失效事件，它是研究者所關(guān)心的特定結(jié)局，而起始事件是反映研究對(duì)象的起始特征的事件。2 、生存時(shí)間生存時(shí)間：終點(diǎn)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔。3 、刪失值在隨訪研究中，由于某種原因未能明確地觀察到隨訪對(duì)象發(fā)生事先定義的終點(diǎn)事件，無(wú)法得知隨訪對(duì)象的確切生存時(shí)間，這種現(xiàn)象稱為刪失。右刪失：從時(shí)間軸上看，終點(diǎn)事件發(fā)生在最后一次隨訪觀察時(shí)刻的右方。4、生存概率和生存率生存概率（P）指單位時(shí)間開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)間段結(jié)束時(shí)仍然存活的可能性。生存率S（t）指0時(shí)刻存活的個(gè)體在t時(shí)刻仍存活的概率。生存概率是針對(duì)單位時(shí)間而言的，生存率是針對(duì)某個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間段

2、的，它是生存概率的累積結(jié)果。有以上基本概念我們引出生存曲線及中位生存期的概念：生存曲線：以隨訪時(shí)間作橫坐標(biāo)、生存率作縱坐標(biāo)繪制的曲線。中位生存期：也稱半數(shù)生存期，表示恰好有50個(gè)體活過(guò)此時(shí)間（生存率50所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間）。生存時(shí)間并非正態(tài)分布，故常用中位生存期作為某個(gè)人群生存過(guò)程的概括性描述指標(biāo)。中位生存期越長(zhǎng)，表示疾病預(yù)后越好；中位生存期越短，表示疾病預(yù)后越差。其數(shù)值就是借助生存曲線進(jìn)行圖標(biāo)法估計(jì)。需要注意一點(diǎn)，當(dāng)刪失數(shù)據(jù)超過(guò)樣本量的50時(shí)，無(wú)法估計(jì)中位生存時(shí)間。在腫瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上FDA也認(rèn)可采用別的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)批準(zhǔn)藥物上市。在上個(gè)世紀(jì)70年代，F(xiàn)DA通常是基于

3、客觀應(yīng)答率（objectiveresponserateORR來(lái)決定是否批準(zhǔn)一個(gè)抗腫瘤藥物。到了80年代早期，經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，ODAC）討論后，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生存質(zhì)量（QualityOfLife,QOL）、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其臨床獲益并非一直通過(guò)客觀應(yīng)答率（ORR來(lái)反映。此后的10多年，無(wú)病生存期（Dsease-FreeSrvivalDFS和持續(xù)的完全應(yīng)答作為終點(diǎn)指標(biāo)被認(rèn)可。本指導(dǎo)原則（草案所涉及的主要終點(diǎn)指標(biāo)討論包括整體生存期（OverallSurvival、基于腫瘤

4、評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)（如無(wú)病生存期、客觀應(yīng)答率、進(jìn)展時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、治療失敗時(shí)間以及基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)。具體見(jiàn)下表：表1.重要的腫瘤公認(rèn)終點(diǎn)指標(biāo)比較終點(diǎn)指標(biāo)證據(jù)的適用性評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)整體生存期（OS）臨床受益需要隨機(jī)研究盲法并非必須普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)容易觀察最佳指標(biāo)要求更大樣本的研究要求更長(zhǎng)時(shí)期的觀察受到交叉治療的潛在影響不能捕獲到癥狀受益包括了非腫瘤死亡無(wú)病生存期(DFS)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)隨機(jī)研究需要首選盲法研究一定程度上考慮到臨床受益相對(duì)于生存期而言需要更少的樣本和較短的研究周期多數(shù)情況下不是證實(shí)生存期的替代指標(biāo)不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚存在不同定義客觀應(yīng)

5、答率(ORR)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)常選用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法在單臂研究中可以作出評(píng)價(jià)不是一個(gè)臨床獲益的直接指標(biāo)通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率(CR)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)常用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法在一定條件下，持久的CR代表明顯的獲益在單臂研究中可被評(píng)價(jià)幾乎沒(méi)有一個(gè)藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)需要進(jìn)行隨機(jī)研究首選盲法推薦盲法復(fù)審?fù)ㄟ^(guò)觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來(lái)反映藥物活性在治療中通常評(píng)價(jià)先于變化與癥狀終點(diǎn)指標(biāo)相比缺失值較少與生存期比較可用于評(píng)價(jià)更早和小樣本

6、的研究存在不同的定義不是臨床獲益的直接指標(biāo)不是一個(gè)經(jīng)證實(shí)的生存期替代指標(biāo)與生存期相比不能被精確觀測(cè)易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚需要進(jìn)行頻繁的放射研究與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo)(SymptomEndpoints)臨床獲益通常需要隨機(jī)盲法研究(除非終點(diǎn)指標(biāo)有一個(gè)客觀成份，且效應(yīng)明顯見(jiàn)正文)臨床受益的直接觀察指標(biāo)在腫瘤臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施困難缺失值常見(jiàn)沒(méi)有一個(gè)專門用于觀測(cè)腫瘤具體癥狀的設(shè)備與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜1 、整體生存期(OverallSurviva)l整體生存期定義為隨機(jī)選擇的時(shí)間直到死于各種原因?yàn)橹?，適用于對(duì)意向性治療人群(IntentToTreat,ITT)進(jìn)行觀察。生存期是最可靠的腫瘤

7、終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)，它就是最佳的終點(diǎn)指標(biāo)。生存期的改善毫無(wú)疑問(wèn)反映臨床受益。一旦記錄有死亡時(shí)間，這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是精確的且容易觀察。作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個(gè)經(jīng)證實(shí)了的生存期獲益價(jià)值，而是難在采用大樣本和足夠長(zhǎng)時(shí)間來(lái)研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對(duì)生存期的影響，或者擔(dān)心藥物可能對(duì)接受過(guò)治療的人群僅有小部分有效，而難于觀察出對(duì)整個(gè)受試人群的生存期療效。2 、基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因?yàn)槟壳翱捎玫挠跋駥W(xué)檢查從形態(tài)特征上說(shuō)很難測(cè)量

8、這些腫瘤大小。當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點(diǎn)指標(biāo)是基于腫瘤大小時(shí)(如無(wú)進(jìn)展生存期或ORF),特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時(shí)，建議腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù)審者予以核實(shí)。2.1 、無(wú)病生存期（Disease-FreeSurviv，alDFS）無(wú)病生存期（DFS）通常定義為隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個(gè)重要的考慮是DFS延長(zhǎng)是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長(zhǎng)的一個(gè)潛在替代指標(biāo)。2003年12月，ODAC致認(rèn)為DFS延長(zhǎng)代表著臨床獲益，但是這個(gè)利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對(duì)患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如果某

9、些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個(gè)可接受的終點(diǎn)指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時(shí)間作出具體的規(guī)定。因?yàn)樵S多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時(shí)間表評(píng)價(jià)，由于不按時(shí)間表評(píng)價(jià)在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個(gè)潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對(duì)治療分配的雙盲來(lái)將其最小化。由于未按時(shí)間表評(píng)價(jià)所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪視頻率并通過(guò)對(duì)從不按時(shí)間訪視到下一個(gè)預(yù)定訪視的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來(lái)給予評(píng)價(jià)。DFS定義的另一個(gè)問(wèn)題是之前沒(méi)有腫瘤進(jìn)展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行審查。所有關(guān)

10、于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。這個(gè)方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計(jì)作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實(shí)地延長(zhǎng)了長(zhǎng)期無(wú)人觀察死亡患者的DFS評(píng)價(jià)。如果各研究組長(zhǎng)期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機(jī)脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個(gè)方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個(gè)審查患者的方法，無(wú)論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如

11、研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者），故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?.2 、客觀應(yīng)答率（ObjectiveResponseRateORRORR是指瘤體縮小達(dá)到預(yù)計(jì)值并能持續(xù)到預(yù)計(jì)的最低時(shí)限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開始直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時(shí)間。FDA般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請(qǐng)人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個(gè)組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個(gè)獨(dú)立的觀察指標(biāo)被提出來(lái)，實(shí)際表現(xiàn)為進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存期的一個(gè)組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點(diǎn)包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3、進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgressionTTP）和無(wú)進(jìn)

12、展生存期（Progression-FreeSurvivalPFS）過(guò)去，進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期很少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進(jìn)展時(shí)間很少被評(píng)價(jià)，但是在良好設(shè)計(jì)（通常是盲法）的試驗(yàn)中是一個(gè)可信的終點(diǎn)指標(biāo)。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對(duì)于TTP而言委員會(huì)更傾向于PFSODAC建議依靠這些終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)選擇臨床定位，例如完全應(yīng)答率很低的疾病或當(dāng)在臨床試驗(yàn)中證明生存期獲益很困難時(shí)。多數(shù)患者有明顯的癥狀時(shí)，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說(shuō)明。2.3.1 、PFS

13、作為支持藥物上市的終點(diǎn)指標(biāo)PFS作為支持抗腫瘤藥上市的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，其優(yōu)缺點(diǎn)在表1中已列出。PFS的優(yōu)點(diǎn)在于它能反映腫瘤的生長(zhǎng)（這個(gè)現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實(shí)前被評(píng)價(jià)，不會(huì)受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療）。而且，PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個(gè)特定的優(yōu)勢(shì)，說(shuō)3個(gè)月的平均改善代表一個(gè)比稍后發(fā)生的3個(gè)月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險(xiǎn)比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對(duì)生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不能充分進(jìn)行有力評(píng)價(jià)。腫瘤試驗(yàn)規(guī)模常常偏小，證實(shí)現(xiàn)有藥物的生

14、存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點(diǎn)指標(biāo)角色隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，PFS延長(zhǎng)可能是一個(gè)支持藥品常規(guī)批準(zhǔn)的可接受的臨床獲益替代終點(diǎn)指標(biāo)，在其它情況下，它可能作為加快通過(guò)的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。需重點(diǎn)考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點(diǎn)將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2 、PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題關(guān)于在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中加以細(xì)化PFS的評(píng)價(jià)、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。這里沒(méi)有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人用過(guò)許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開出版的PFS標(biāo)

15、準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中用其它細(xì)節(jié)加以補(bǔ)充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評(píng)價(jià)應(yīng)注意組間均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當(dāng)患者或研究者的評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的組成部分時(shí)，盲法研究尤為重要。FDA和申請(qǐng)人就方案、CRF表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個(gè)獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)審委員會(huì)操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預(yù)先達(dá)成一致是很重要的。反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭(zhēng)論過(guò)。頻繁定期的評(píng)價(jià)取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過(guò)放射掃描檢查出來(lái)，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費(fèi)用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床

16、操作標(biāo)準(zhǔn)。2.3.3 、PFS勺分析PFS分析因缺失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明制定每個(gè)患者恰當(dāng)評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計(jì)劃完成對(duì)腫瘤的全部評(píng)價(jià)）。分析計(jì)劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比較，并應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時(shí)應(yīng)如何處理。例如，如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪評(píng)價(jià)，進(jìn)展事件應(yīng)如何確定日期？分析計(jì)劃詳細(xì)說(shuō)明主要分析和一個(gè)或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀察到進(jìn)展的實(shí)際日期作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評(píng)價(jià)的訪視作為進(jìn)展日期。雖然兩種方法都存在問(wèn)題（最好的解決辦法是缺失值一個(gè)也沒(méi)有），如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的

17、支持，該結(jié)論仍可能是有效的。如果申請(qǐng)人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計(jì)劃應(yīng)評(píng)估超過(guò)預(yù)期固定的隨訪時(shí)間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的PFS人為延長(zhǎng)。因?yàn)檫M(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來(lái)源（包括未按時(shí)間計(jì)劃訪視時(shí)的體檢和不同型號(hào)的放射性掃描）和不同時(shí)間被收集，每次評(píng)價(jià)訪視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng)被限制在先于訪視的一個(gè)確定的短期間隔里很重要。當(dāng)超過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間收集數(shù)據(jù)時(shí)，問(wèn)題就會(huì)產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿掌?？一個(gè)普遍的方法是將最早觀察到進(jìn)展的時(shí)間作為進(jìn)展，當(dāng)最后一次放射性評(píng)價(jià)表明仍未進(jìn)展時(shí)作為審查時(shí)間。因?yàn)檫@個(gè)方法可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚，特別是在非盲法試驗(yàn)中，我們建議

18、進(jìn)展和審查時(shí)間（censoringtime）s應(yīng)為按計(jì)劃評(píng)價(jià)訪視的時(shí)間。如果采用盲法或很少按時(shí)間評(píng)價(jià)進(jìn)行研究，相反，癥狀進(jìn)展的時(shí)間研究應(yīng)用觀察到癥狀進(jìn)展的實(shí)際時(shí)間。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪視日期，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)死亡與訪視時(shí)間無(wú)關(guān)，且不能用其進(jìn)行解釋。2.3.4 、將來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)展的方法將來(lái)，其它進(jìn)展評(píng)價(jià)方法應(yīng)作為常規(guī)批準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)。其中一個(gè)提議的方法是（不用日期）單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)，有助于降低進(jìn)展評(píng)價(jià)的復(fù)雜性和消除時(shí)間依賴性評(píng)價(jià)偏倚。在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)分析中，進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的預(yù)先時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果患者先于這個(gè)具體時(shí)間出現(xiàn)進(jìn)展，且經(jīng)放射性掃描證實(shí)，患者應(yīng)從研究

19、中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪時(shí)間中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)比較每個(gè)研究組隨機(jī)化后預(yù)期或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個(gè)方法的潛在問(wèn)題是削弱了統(tǒng)計(jì)作用，與之前確定時(shí)間的不同在于同時(shí)丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析和為人熟知的如無(wú)進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點(diǎn)指標(biāo)的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點(diǎn)并減少了評(píng)價(jià)偏倚，先于進(jìn)展的脫落研究與代替所有的進(jìn)展終點(diǎn)指標(biāo)一樣困難。這個(gè)方法的未來(lái)評(píng)價(jià)看似合理的地方在于預(yù)測(cè)一個(gè)重要且持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期結(jié)果，和完整的無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實(shí)際。2.4、治療失敗時(shí)間（TimetoTreatmentFailure，TTF）治療失敗時(shí)間（TTF

20、）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到無(wú)論何種原因終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)指標(biāo)，因其包括有有效性和毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價(jià)，許多患者因其毒性過(guò)大而無(wú)法繼續(xù)治療。一個(gè)非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長(zhǎng)TTF,因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨(dú)的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈儾荒茏C明B藥的有效性。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實(shí)B藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。3 、包括癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益，許多FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評(píng)

21、價(jià)和/或認(rèn)為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-RelatedQualityofLife，HRQL量表）已不再扮演這個(gè)角色。HRQL在一個(gè)關(guān)于患者報(bào)告結(jié)果（patient-reportedoutcomesPRO）的獨(dú)立的FDA指導(dǎo)原則草案中會(huì)被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療、醫(yī)生對(duì)體力狀況的評(píng)價(jià)以及患者報(bào)告的對(duì)癥狀程度的評(píng)價(jià)）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)

22、抗腫瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來(lái)源，因此PRO量表看來(lái)非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計(jì)為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個(gè)廣泛的身體、情緒和活動(dòng)觀察。將體征和癥狀改善或QOL評(píng)價(jià)用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當(dāng)基于與有毒的陽(yáng)性藥對(duì)照比較的證據(jù)。這會(huì)引起普通HRQL量表的一些特別問(wèn)題，根據(jù)定義除了身體問(wèn)題外，這個(gè)量表包括別的內(nèi)容，是個(gè)多維量表。一個(gè)藥物優(yōu)于另一個(gè)經(jīng)全球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢(shì)，可能僅僅提示該制劑或其用法相對(duì)于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問(wèn)題的關(guān)鍵，但它不是一個(gè)有效性觀察指標(biāo)。為

23、批準(zhǔn)抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點(diǎn)指標(biāo)（MorbidityEndpoints表面上雖具有有效性（例如，基于功能評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)如吞咽固體、液體能力或無(wú)法吞咽對(duì)于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價(jià)值），但未觀察相同程度下的獲益和毒性。3.1 、特殊癥狀終點(diǎn)FDA給申請(qǐng)人建議的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn)展時(shí)間，一個(gè)類似與進(jìn)展時(shí)間的終點(diǎn)指標(biāo)。這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)將直接觀察臨床獲益而不是作為一個(gè)潛在的替代指標(biāo)。申請(qǐng)人用這個(gè)方法時(shí)曾經(jīng)遇到過(guò)幾個(gè)問(wèn)題。第一、由于很少的腫瘤試驗(yàn)采用盲法，因而評(píng)價(jià)帶有偏倚且不可靠。第二、腫瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗(yàn)中采用的

24、是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒(méi)有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時(shí)非常困難，這在討論治療失敗時(shí)間和HRQL提及過(guò)。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進(jìn)展時(shí)間和癥狀出現(xiàn)時(shí)間作為合理的終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時(shí)間采用有效手段來(lái)仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。當(dāng)一個(gè)藥物的益處是多方面時(shí)，復(fù)合的癥狀終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。重要的是構(gòu)成終點(diǎn)指標(biāo)的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個(gè)或更多骨相關(guān)事件（skeletal-relatedeventSRE所組成的獲益終點(diǎn)指標(biāo)，而骨相關(guān)事件（SRE被認(rèn)為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應(yīng)答，復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)包括有由患者報(bào)告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報(bào)告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時(shí)的患者癥狀可以和一個(gè)絕對(duì)的癥狀應(yīng)答分析一起被評(píng)價(jià)。這個(gè)方法對(duì)于像肺癌這類疾病是恰當(dāng)?shù)模鄶?shù)患者在診斷時(shí)即有癥狀。無(wú)癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時(shí)間進(jìn)行分