9組胺H1受體拮抗劑

1、第9章 抗過(guò)敏藥物第一節(jié) 組胺H1受體拮抗劑變態(tài)反應(yīng)也稱過(guò)敏反應(yīng)，是機(jī)體受同一抗原物質(zhì)再次刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂的異常免疫反應(yīng)。一些外源性物質(zhì)（如食物、動(dòng)物毛發(fā)、花粉、灰塵和某些多糖或蛋白質(zhì)類的抗原或變應(yīng)原）對(duì)人體能引起過(guò)敏反應(yīng)（常見(jiàn)的有枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎以及過(guò)敏性哮喘和休克等）。現(xiàn)已證明過(guò)敏性疾病與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺(Histamine)有關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)組胺受體有H1受體、H2受體、H3 、H4受體四種亞型，H1受體拮抗劑臨床上用作抗過(guò)敏藥，H2受體拮抗劑臨床上用作抗?jié)兯?。臨床使用的抗過(guò)敏藥主要是H1受體拮抗劑，其他較新的類型有過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑、白三烯拮抗劑以及激肽拮抗劑

2、。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類和哌啶類等。一、乙二胺類乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為ArAr-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一個(gè)用于臨床的藥物是安體根(Antergen)。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的H1受體拮抗劑，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，將乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子再用一個(gè)乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物,也具有抗過(guò)敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用強(qiáng)而持久，且無(wú)鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉(Antazoline)。二、氨基醚類用ArAr-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的ArAr-N-得氨基醚類藥

3、物，例如苯海拉明(Diphenhydramine)。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過(guò)敏藥外，也用于抗暈動(dòng)病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate，乘暈寧)是常用的抗暈動(dòng)病藥物。鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)化學(xué)名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽性質(zhì)： 1.苯海拉明為醚類化合物，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和-二甲氨基乙醇；2.苯海拉明純品對(duì)光穩(wěn)定。當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)時(shí)遇光可被氧化變色；二苯甲醇等雜質(zhì)可從合成過(guò)程帶入，也可能因貯存時(shí)分解產(chǎn)

4、生；3.叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)；4.能被酸性重鉻酸鉀、高錳酸鉀、過(guò)氧化氫等氧化，均生成二苯甲酮；遇硫酸初顯黃色，繼變橙紅色，稀釋變?yōu)榘咨闈嵋?；用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑，用作抗過(guò)敏藥；也用于暈動(dòng)病的治療。三、丙胺類 用ArAr-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的ArAr- N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。馬來(lái)酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate)化學(xué)名：N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。性質(zhì)：1.氯苯那敏分子結(jié)

5、構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，有一對(duì)旋光異構(gòu)體，S構(gòu)型右旋體的活性強(qiáng)于R構(gòu)性左旋體，供藥用為其消旋體；2.氯苯那敏結(jié)構(gòu)中有叔胺結(jié)構(gòu)，當(dāng)與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，呈紅紫色；3.馬來(lái)酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，馬來(lái)酸氯苯那敏加稀硫酸，加高錳酸鉀試液，紅色褪去。用途：馬來(lái)酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過(guò)敏藥。六、三環(huán)類 將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個(gè)芳雜環(huán)通過(guò)一個(gè)或二個(gè)原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗H1受體活性，從而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等。不過(guò)這類藥物往往還有其它藥理作用，異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氯丙嗪類

6、似，有明顯的鎮(zhèn)靜副作用。賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類似物。氯雷他定對(duì)外周H1受體有很高的親和力，而對(duì)中樞受體的作用很低，為三環(huán)類無(wú)嗜睡作用的抗組胺藥物。酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療。1.鹽酸賽庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）化學(xué)名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物；鹽酸賽庚啶為三環(huán)類H1受體拮抗劑，作用強(qiáng)于馬來(lái)酸氯苯那敏，并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用；臨床用作抗過(guò)敏藥。性質(zhì)及

7、代謝：含有結(jié)晶水，有機(jī)溶劑中溶解過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)乳濁現(xiàn)象；為含氮生物堿，與生物顯色劑反應(yīng)，如與甲醛-硫酸反應(yīng)為灰綠色；代謝產(chǎn)物為N-脫甲基、芳環(huán)羥基化、雜環(huán)氧化及形成相應(yīng)的葡萄糖醛酸結(jié)合物。2.富馬酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）化學(xué)名：4,9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-苯并4,5環(huán)庚1,2-a噻吩-10-酮反丁烯二酸鹽酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑；多用于哮喘的預(yù)防和治療。五、哌嗪類把乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子環(huán)合成哌嗪環(huán)即成為哌嗪類藥物，仍保持抗組胺活性。這類藥物主要以西替利嗪為代表。西替利嗪實(shí)際上是羥嗪的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。西替利嗪對(duì)組胺H1受

8、體選擇性高，對(duì)膽堿受體和5-羥色胺受體的作用小，分子中的羧基易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，因此中樞副作用較小，幾乎無(wú)鎮(zhèn)靜作用，是臨床常用的抗過(guò)敏藥，臨床常用其鹽酸鹽；其光學(xué)純異構(gòu)體左西替利嗪也已于2001年在德國(guó)上市。六、哌啶類 哌啶類是無(wú)嗜睡作用H1受體拮抗劑的主要類型。例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)抗組胺作用強(qiáng)，選擇性阻斷H1受體，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹等過(guò)敏性疾病的治療。七、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系H1受體拮抗劑屬競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)： Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 1.Ar1和A

9、r2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，XN(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)，n通常為2。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代，兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過(guò)敏藥物；2.芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6 nm ，即大約為兩個(gè)碳原子的距離，縮短或延長(zhǎng)這個(gè)長(zhǎng)度都將引起話性的降低；3.藥物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳雜環(huán)不共面時(shí)才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個(gè)要求；4.許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順?lè)串悩?gòu)體；不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。第二節(jié) 其它抗過(guò)敏藥一、皮質(zhì)激素類藥物強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎藥物；用于變態(tài)反應(yīng)引起的慢性皮膚炎癥，慢性或中度花粉癥等；不良反應(yīng)有：長(zhǎng)期使用可引起皮膚變薄和色素沉著，兒童長(zhǎng)期使用可影響生長(zhǎng)發(fā)育。二、調(diào)節(jié)免疫類OPC葡多安：是一種強(qiáng)抗氧化劑 ,可有效預(yù)防過(guò)敏體質(zhì)，本品無(wú)副作用；維生素：當(dāng)人體接觸過(guò)敏物質(zhì)時(shí)，維生素C可發(fā)揮抗組胺作用，從而減輕或避免過(guò)敏反應(yīng)；該藥不能過(guò)量服用。三、過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑