水飛薊素治療脂肪肝的作用機制

1、水飛薊素治療脂肪肝的作用機制    【關(guān)鍵詞】 脂肪肝系 脂肪肝系指各種原因所致的肝臟脂肪(主要為三酰甘油)蓄積過多、代謝平衡失調(diào)的病理態(tài)。臨床上常根據(jù)飲酒與否，將其分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。盡管病因不同，二者卻具有相似的病理學(xué)變化。目前對脂肪肝的治療尚缺乏針對性的特效藥，主要是祛除原發(fā)病因及戒酒、減肥、飲食運動等綜合治療，適當(dāng)應(yīng)用降脂保肝藥物治療。水飛薊素（silymarin）是菊科草本植物水飛薊種子中提取的類黃酮的有效活性成分，據(jù)現(xiàn)代藥理研究水飛薊素可直接清除自由基、對抗脂質(zhì)過氧化、促進被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等

2、藥理活性，是經(jīng)典的肝損傷修復(fù)藥物，在當(dāng)前尚缺乏其他有效的治療脂肪肝藥物的情況下，它在這方面的作用令人矚目。本文就此進行綜述。 1 脂肪肝的形成 1.1 酒精性脂肪肝 飲酒后，乙醇在胃腸很快被吸收,肝臟是乙醇代謝的唯一器官。90的乙醇經(jīng)過肝臟作用變?yōu)橐胰?乙醛再變成乙酸。酒精性脂肪肝發(fā)生的機制可能有以下幾個因素的參與1。 1.1.1 酒精對肝損害導(dǎo)致脂肪肝的主要原因 酒精是通過ADH和ALDH氧化，在此過程中產(chǎn)生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶(NADH)，使NADH與尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比值高。這就抑制了線粒體三羧酸循環(huán)，使脂肪酸代謝發(fā)生障礙，氧化減弱；同時促進脂肪酸合成，從而使

3、脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆積而發(fā)生脂肪變性，最終導(dǎo)致脂肪肝形成，這是酒精對肝損害導(dǎo)致脂肪肝的主要原因。 1.1.2 酒精所致的肝損害中P450 2E1誘導(dǎo)和激活的巨噬細(xì)胞是氧自由基的重要來源 由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促進脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生線粒體損害，使還原型谷胱甘肽(GSH)減少，并增加膠原合成。乙醛和另一些脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反應(yīng)，損害細(xì)胞骨架功能和細(xì)胞與間質(zhì)的相互作用，從而抑制重要的代謝通路。在慢性酗酒者中，細(xì)胞色素P450 2E1能高度誘導(dǎo)ADH。P450 2E1能產(chǎn)生大量的OH-，O2-和H2O2等自由基，這些氧自由基可使DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化。在

4、酒精所致的肝損害中P450 2E1誘導(dǎo)和激活的巨噬細(xì)胞是氧自由基的重要來源。 1.1.3 炎癥因子的過度表達造成肝臟的進一步損傷 酒精可使腸道對內(nèi)毒素的通透性升高，腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖(LPS)增高，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。乙醇可導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞對LPS的反應(yīng)增強，使重要的轉(zhuǎn)錄因子如NFB活化增強，引起炎癥因子的大量產(chǎn)生,包括腫瘤壞死因子(TNF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、血小板衍生生長因子(PDGF)和白介素1(IL-1)；促進纖維合成的細(xì)胞因子有白介素-6(IL-6)和轉(zhuǎn)化生長因子-1(TGF-1)，同時Kupffer細(xì)胞也釋放化學(xué)因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和

5、單核細(xì)胞炎性因子-1、2(MIP-1、2)和血栓素A。這些炎癥因子的過度表達造成肝臟的進一步損傷。 1.1.4 其他 大量飲酒可刺激腎上腺及垂體-腎上腺軸,動員周圍脂肪組織的分解,釋放出大量的脂肪酸,進入肝臟,使肝內(nèi)TG合成增加；又因VLDL缺乏載脂蛋白使其分泌排出障礙,而促使脂肪肝的形成。 1.2 非酒精性脂肪肝 目前的研究認(rèn)為,非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗、瘦素抵抗、氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷、Kupffer細(xì)胞與細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、脂質(zhì)代謝紊亂、鐵超載和基因及遺傳因素等有關(guān)24。 1.2.1 胰島素抵抗和瘦素抵抗 NAFLD發(fā)病中IR的形成原因與游離脂肪酸(FFA)增多、TNF產(chǎn)生增多、解偶聯(lián)蛋

6、白2(UCP2)表達上調(diào)和脂聯(lián)素表達減少有關(guān)，而這些因素均可誘發(fā)肝細(xì)胞脂肪變，并可誘發(fā)肝內(nèi)炎癥。胰島素抵抗時胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，使脂肪組織分解釋放FFA增多，導(dǎo)致血循環(huán)中FFA增加；FFA還可直接經(jīng)由門靜脈排至肝臟；胰島素也可通過抑制FFA的氧化使肝臟內(nèi)FFA利用減少而增加肝臟內(nèi)FFA的蓄積。瘦素(leptin)是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，是調(diào)節(jié)能量平衡的重要因子，瘦素的缺乏將導(dǎo)致血中胰島素水平的提高，同時可導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸的生成增加。在基因敲除瘦素受體的小鼠試驗中5，即便血清中瘦素水平升高，小鼠仍表現(xiàn)出胰島素抵抗和脂肪肝形成。因此，胰島素抵抗和瘦素抵抗是肝內(nèi)脂肪聚積的重要原因。

7、 1.2.2 氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化 氧應(yīng)激是因為前氧化物和抗氧化劑之間失平衡造成，前氧化物產(chǎn)生過多，而拮抗其作用的抗氧化劑不足以發(fā)揮其抗損傷作用，而導(dǎo)致需氧細(xì)胞損傷。前氧化物的主要來源是線粒體產(chǎn)生的反應(yīng)性氧(ROS)。肝攝取脂肪酸過多，產(chǎn)生大量的ROS，可通過傳遞電子直接氧化細(xì)胞大分子物質(zhì)，破壞細(xì)胞功能及其完整性，損傷線粒體并導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙，從而產(chǎn)生更多的ROS，使脂質(zhì)過氧化進一步增強，形成惡性循環(huán)6。另一個反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)生的場所是微粒體，脂肪酸在微粒體氧化產(chǎn)生二羥基脂肪酸,進一步被過氧化物酶降解,抑制肝細(xì)胞凋亡,增加肝細(xì)胞對內(nèi)毒素或TNF的易感性。 1.2.3 Kupffer細(xì)胞與細(xì)胞因子

8、、內(nèi)毒素 脂多糖LPS對肝臟的損害受TNF的調(diào)節(jié)，而Kupffer細(xì)胞是TNF產(chǎn)生的主要來源。一些能增加TNF活性的因子，如白細(xì)胞介素IL-12、IL-18和干擾素等，通常加重肝臟損害。也有研究表明，LPS對肝臟的損害不是TNF活性的增加，而是肝臟受LPS作用后，對TNF敏感性的增加7。Kupffer細(xì)胞功能紊亂后則其吞噬功能異常，對炎癥的局限化功能減退。內(nèi)毒素不僅對肝細(xì)胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝臟Kupffer細(xì)胞，進而活化NFB及其他轉(zhuǎn)錄因子，促進各種細(xì)胞因子和化學(xué)因子的轉(zhuǎn)錄、合成和釋放，引起肝損傷。 1.2.4 遺傳及基因因素 導(dǎo)致脂肪在肝臟中沉積的第一次打擊因素中，肥胖、高脂血

9、癥和胰島素抵抗多有一定的遺傳背景，可能存在一些小基因的多形性的相互作用或疊加效應(yīng)，基因的多態(tài)性對肝臟的脂類代謝和貯存功能也可能有著重要的影響。 1.2.5 鐵超載 鐵是氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強而有效的催化劑，可能通過促進氧化應(yīng)激反應(yīng)而在發(fā)病過程中充當(dāng)了一定的角色。但鐵超載在NAFLD的發(fā)病機制中的作用尚存在爭議。 1.2.6 其他因素 如內(nèi)源性乙醇產(chǎn)生過多及微循環(huán)障礙等可能均參與了NAFLD的發(fā)病過程。    2 水飛薊素治療脂肪肝的作用機制 研究表明，水飛薊素具有下述多方面的藥理學(xué)活性，這些效應(yīng)均或多或少的阻抑了脂肪肝發(fā)生的相應(yīng)環(huán)節(jié)，從而在整體

10、上產(chǎn)生比較好的療效。其抗脂肪肝的具體機制包括。    2.1 抗自由基活性、清除活性氧和對抗脂質(zhì)過氧化 水飛薊素對于由CCl4、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素(如Amanita phalleodes)造成的肝損害有保護作用，為抗氧自由基活性物質(zhì),對抗HSC的激活，阻止Kupffer細(xì)胞活化，抑制ECM的合成，其抗脂質(zhì)過氧化作用已經(jīng)被許多實驗證實。1990年Lotteron8等學(xué)者報道了在小鼠肝微粒體內(nèi),水飛薊素能減少CCl4代謝物引起的體外脂質(zhì)過氧化及由還原型輔酶(NADPH)單獨引起的過氧化作用。Tasduq等9的研究發(fā)現(xiàn),服用抗結(jié)核藥物(利福平、異煙肼、

11、吡嗪酰胺)可引起肝損害,ALT、AST、AKP和BIL均升高,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞色素P450 2E1活性增強,谷胱甘肽含量、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶活性下降，水飛薊素可以使以上指標(biāo)得到恢復(fù)。Ramadan等10使用水飛薊素治療射線造成的肝損傷,結(jié)果顯示,由于水飛薊素的抗氧化性和清除自由基的作用而取得了良好的治療效果。Masini11等的研究顯示水飛薊素對鐵導(dǎo)致的氧化應(yīng)激有明顯的抑制作用。鄧銀泉等12研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素不僅能改善NASH患者肝功能的損傷，降低血脂水平，而且能顯著降低血漿MDA含量，升高SOD，GSHPx活性，改善NASH患者的脂質(zhì)過氧化狀態(tài)，減輕或阻止NASH的進展。這些都

12、表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑，其抗氧化作用在保護肝臟方面起了重要作用。 2.2 抑制一氧化氮的產(chǎn)生 一氧化氮又稱血管內(nèi)皮衍生性松弛因子,由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生,在脂肪肝等病理狀態(tài)下,一氧化氮產(chǎn)生過多,是引起高動力循環(huán)和低氧血癥的主要介質(zhì),具有細(xì)胞作用,并使活化的單核巨噬細(xì)胞毒性增強,水飛薊素抑制活化Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生NO，進而使其與O- 2等的相互作用減弱。 2.3 降低磷脂酶活性，保護肝細(xì)胞膜在花生四烯酸代謝過程中,優(yōu)先抑制5-脂氧合酶 細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下代謝為花生四烯酸,后者通過5-脂氧合酶轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹?LTs),或通過環(huán)氧合酶轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?PG)

13、和血栓素（TX)。LTs主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生,是強大的趨化因子,使白細(xì)胞趨附、聚集,能介導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓形成等。PGE2可擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán),對抗TXA2強烈收縮血管和促進血小板聚集，抑制T細(xì)胞毒反應(yīng)和腫瘤壞死因子(TNF)的生成,提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,從而降低磷脂酶活性,保護肝細(xì)胞膜。 2.4 保護肝細(xì)胞膜 水飛薊素可通過抗脂質(zhì)氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動性、保護肝細(xì)胞膜。阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽（phalloidine）和-鵝膏菌堿（amanitine）等與肝細(xì)胞膜上特異受體的結(jié)合,抑制其對肝細(xì)胞膜的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運,中斷其腸肝循環(huán)。吳東方等13研究顯示水

14、飛薊素能調(diào)節(jié)肝微粒體及線粒體膜流動性，使膜流動性處于合適的運動狀態(tài)。一方面，通過恢復(fù)膜脂質(zhì)淺層流動性緩解脂質(zhì)過氧化造成的膜脆性增大，使柔順性增加，從而減輕膜損傷；另一方面，通過恢復(fù)膜深層流動性增加膜屏障作用，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等毒性物質(zhì)進入膜內(nèi)對細(xì)胞造成損傷。 2.5 促進肝細(xì)胞修復(fù)、再生 水飛薊素進入肝細(xì)胞后可與雌二醇受體結(jié)合并使之激活,活化的受體則可增強肝細(xì)胞核內(nèi)RNA聚合酶的活性,使核糖體RNA(rRNA)轉(zhuǎn)錄增強,胞漿內(nèi)核糖體數(shù)目增多,促進酶及結(jié)構(gòu)蛋白等的合成,并間接促進細(xì)胞DNA的合成,有利于肝細(xì)胞的修復(fù)、再生。 2.6 免疫調(diào)節(jié)作用 對酒精性肝病的研究表明，乙醇代謝過程中產(chǎn)生的乙醛

15、加合物可以作為外來抗原刺激機體的免疫系統(tǒng)，使體內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK)等數(shù)目增多、活性增高，使肝細(xì)胞的免疫性損害加重。應(yīng)用水飛薊素治療后，血中CTL和NK細(xì)胞數(shù)目及活性下降，因此推測該藥還具有相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)功能14。 綜上所述，水飛薊素具有廣泛的藥理學(xué)效應(yīng)，是目前治療脂肪性肝病的一個比較理想的藥物，而且它還具有不良反應(yīng)少，患者耐受好的特點。由于肝損傷的病理生理過程有不同程度的相似之處，因此水飛薊素也可以用于治療病毒性肝炎、肝纖維化、藥物、有機化學(xué)物質(zhì)及其他中毒代謝性肝損害。但是，要積極結(jié)合病因治療才能更好地發(fā)揮水飛薊素的臨床療效。 參考文獻 1 吳勤，成軍，李莉.酒

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