朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床病理

1、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床病理    朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床病理    臨床與實驗病理學(xué)雜志 2000年第2期第16卷 外科病理系列講座    作者：紀(jì)小龍尹彤申明識    單位：（解放軍總醫(yī)院病理科，北京100853）    關(guān)鍵詞：組織細(xì)胞增多癥；朗格漢斯細(xì)胞    中圖分類號文獻(xiàn)標(biāo)識碼A    文

2、章編號1001-7399(2000)02-0154-02    近年來，對朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)及其起源的朗格漢斯細(xì)胞的認(rèn)識有些進(jìn)展，現(xiàn)介紹如下。    1朗格漢斯細(xì)胞    正常情況下，朗格漢斯細(xì)胞在體內(nèi)的分布很局限，主要見于復(fù)層鱗狀上皮。但是在電鏡的觀察下，還可見于淋巴結(jié)、胸腺上皮、支氣管粘膜內(nèi)。現(xiàn)在普遍認(rèn)同的觀點是朗格漢斯細(xì)胞為指突狀細(xì)胞(interdigitating dendritic ce

3、lls, IDCS)發(fā)生過程中的不成熟階段。    對朗格漢斯細(xì)胞免疫組化及細(xì)胞化學(xué)的分析結(jié)果支持朗格漢斯細(xì)胞屬于樹突狀細(xì)胞譜系的觀點，其特征為出現(xiàn)MHC類分子的高表達(dá)和S-100蛋白強陽性，CD14和CD63呈陰性染色。CD1a的強表達(dá)是活體組織中朗格漢斯細(xì)胞的特征，通過細(xì)胞培養(yǎng)后，CD1a表達(dá)會逐漸消失，而CD1a表達(dá)的消失正好與樹突狀細(xì)胞的情況極為相似1。    盡管朗格漢斯細(xì)胞可能屬于不成熟的樹突狀細(xì)胞，但關(guān)于其起源的證據(jù)表明朗格漢斯細(xì)胞可能來源于原始的單核細(xì)胞前體。有人發(fā)現(xiàn)在再生障礙性貧血中，朗格漢斯細(xì)胞

4、的數(shù)量明顯減少，而在骨髓移植后又恢復(fù)正常，于是首次提出朗格漢斯細(xì)胞起源于骨髓的觀點2。在某些情況下，成熟的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可轉(zhuǎn)化成樹突狀/朗格漢斯細(xì)胞。目前無論具體的發(fā)生過程如何，都可以建立這樣的觀點，即巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞和樹突狀/朗格漢斯細(xì)胞系之間存在著密切的關(guān)系。Foucar提出了“單核吞噬細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)作用者”(mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector, M-PIRE)系統(tǒng)，該名詞包括了具有共同起源的細(xì)胞系3。    2朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥   &#

5、160;2.1臨床特點LCH可呈單灶狀或彌漫狀，常累及骨，而很少累及皮膚、肺、淋巴結(jié)。在多系統(tǒng)的LCH中，偶爾還會累及其它組織。以前對具有特殊臨床表現(xiàn)的多灶狀LCH常用人名命名法(如Hand-Schuller-Christian病，Letterer-Siwe病)，現(xiàn)在為了強調(diào)這類疾病共同的病理過程，而根據(jù)其疾病的范圍將LCH分為局限型和廣泛型兩大類4。    局限型朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：(1)活檢證實皮膚疹的病變，無其它任何部位受累；(2)單骨性病變，伴或不伴尿崩癥，附近淋巴結(jié)受累，或出現(xiàn)皮膚疹；(3)多骨性病變，包括存在于多個骨上的病變或在單個骨

6、上存在兩個以上的病變，伴或不伴尿崩癥，附近淋巴結(jié)受累，或出現(xiàn)皮膚疹。    廣泛型朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：內(nèi)臟器官受累伴或不伴骨病變，尿崩癥，附近淋巴結(jié)受累，有或無皮膚疹，但無下列任何臟器功能障礙的征兆：肺、肝或造血系統(tǒng)。    在一些大宗病例的研究中顯示，多器官受累的LCH與復(fù)發(fā)成正相關(guān)，但與疾病的進(jìn)展無關(guān)5。但是造血系統(tǒng)、肝臟、肺功能障礙的出現(xiàn)及程度預(yù)示著死亡危險性的增加。    2.2病理組織學(xué)光鏡下，LCH的特征性改變?yōu)長CH細(xì)胞與不同數(shù)量的嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中

7、性粒細(xì)胞及多核裂巨細(xì)胞混雜在一起。主要表現(xiàn)為淋巴竇的高度擴(kuò)張，竇腔內(nèi)充以大量增生的LCH細(xì)胞，LCH細(xì)胞的典型特征為直徑1012 m,含中等量的嗜酸性細(xì)胞漿，核呈空泡狀，含顆粒狀的染色質(zhì)，可見到1個或多個明顯的核仁，大多數(shù)的核呈典型的溝槽狀或卷曲狀外觀，核分裂象少見。病變中可見到廣泛的壞死及纖維化，后者尤其多見于時間長的病變中。電鏡下，在LCH細(xì)胞中可見到Birbeck或朗格漢斯顆粒，本質(zhì)上為質(zhì)膜的內(nèi)陷。Birbeck顆粒的功能尚不清楚，但它們的出現(xiàn)可能提示朗格漢斯細(xì)胞是LCH細(xì)胞的前體。    免疫表型上，LCH細(xì)胞的表型與靜止和活化的朗格漢斯細(xì)胞相似

8、，病變細(xì)胞內(nèi)可出現(xiàn)CD1a的彌漫的強陽性反應(yīng)，而且還可見Birbeck顆粒。另外LCH細(xì)胞還出現(xiàn)CD4及許多細(xì)胞粘附抗原的強表達(dá)，這與活化的朗格漢斯細(xì)胞相似。在少數(shù)病例中還會出現(xiàn)S-100蛋白陽性以及巨噬細(xì)胞標(biāo)記物CD68和HAM-56的異常表達(dá)。CD1a用于LCH與非樹突狀細(xì)胞的反應(yīng)性病變和腫瘤的鑒別診斷還是很令人滿意的。唯一可能與LCH混淆的，并且出現(xiàn)CD1a染色陽性的病變是幼年黃色肉芽腫，該腫瘤S-100蛋白染色呈陰性。遺憾的是常規(guī)獲得的針對CD1a的單克隆抗體(例如OKT6)在以前只能用于新鮮的冷凍組織，這使得其診斷性應(yīng)用很不方便，有時甚至不可能。目前，人們發(fā)現(xiàn)了可用于固定組織中的CD

9、1a單抗，例如MAb O10可使先前用OKT6染色的16個病例中的15例出現(xiàn)陽性染色，而且能使用傳統(tǒng)的CD1a單抗無法染色的18例染色6。用MAb O10陰性染色的有痣3例、惡性黑色素瘤2例、神經(jīng)纖維瘤2例、Rosai-Dorfman淋巴結(jié)病2例、幼年黃色肉芽腫3例。上述結(jié)果使得目前對LCH的診斷更容易、更廣泛，而且大大有益于該領(lǐng)域的研究及患此病患者的診斷和治療。    3分類    1987年開始對這類疾病進(jìn)行分類，并將它統(tǒng)稱為“組織細(xì)胞增生綜合征”7，目的在于使該疾病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)化，從而有利于對該疾病的治療

10、及研究。盡管對其標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，但仍廣為接受并被應(yīng)用。由于對該病認(rèn)識的不斷深入，分類系統(tǒng)也進(jìn)行了相應(yīng)的修正(1997年，表1)8。    表1組織細(xì)胞病變的新分類            不同生物學(xué)行為的病變    與樹突狀細(xì)胞有關(guān)的病變    朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥    繼發(fā)性樹突狀細(xì)胞病變  

11、  幼年黃色肉芽腫及相關(guān)病變    具有各種樹突狀細(xì)胞表型的單發(fā)的組織細(xì)胞瘤    與巨噬細(xì)胞有關(guān)的病變    噬紅細(xì)胞綜合征    原發(fā)性噬紅細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(常由病毒感染引起)    繼發(fā)性噬紅細(xì)胞綜合征    與感染有關(guān)    與惡性病變有關(guān)    

12、;其它    Rosai-Dorfman病(竇組織細(xì)胞增生癥伴大范圍的淋巴腺病)    單發(fā)的組織細(xì)胞瘤伴巨噬細(xì)胞表型    惡性病變    單核細(xì)胞相關(guān)的惡性病變    白血病(FAB及修正的FAB分類)    單核細(xì)胞白血病M5A和B    急性髓單細(xì)胞白血病M4    慢性

13、髓單細(xì)胞白血病    髓外單核細(xì)胞腫瘤或肉瘤(粒細(xì)胞肉瘤中與單核細(xì)胞有關(guān)的部位)    與樹突狀細(xì)胞有關(guān)的組織細(xì)胞肉瘤(局灶或彌漫的)    特殊表型：濾泡中的樹突狀細(xì)胞交錯排列等    與巨噬細(xì)胞有關(guān)的組織細(xì)胞肉瘤(局灶的或彌漫的)            新分類中繼續(xù)把樹突狀/朗格漢斯細(xì)胞系以及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系引

14、起的病變結(jié)合在一起。諸多研究已表明，上兩個細(xì)胞系之間在發(fā)生學(xué)上存在密切的關(guān)系，因此把它們放在一起分類是合理的。朗格漢斯細(xì)胞增生癥在新的分類系統(tǒng)中被劃分為“具有不同生物學(xué)行為的與樹突狀細(xì)胞相關(guān)的疾病”。LCH的明確診斷仍然需要具有Birbeck顆?；駽D1a的陽性免疫染色的特征，后者在石蠟包埋的組織中可通過采用O10抗體顯色。對于常規(guī)染色的組織切片只要出現(xiàn)典型的組織學(xué)特征就能作出診斷。由于幼年黃色肉芽腫及相關(guān)病變在免疫表型上與真皮樹突狀細(xì)胞相似，因此把這些疾病也和LCH一起進(jìn)行分類。其它無法準(zhǔn)確分類并出現(xiàn)樹突狀細(xì)胞表型的單發(fā)的組織細(xì)胞瘤也包括在上述分類系統(tǒng)中。最后，發(fā)生在惡性腫瘤背景下的樹突狀細(xì)

15、胞的病變與LCH分開進(jìn)行了分類。這些少見的病變在組織學(xué)與免疫表型上與LCH相同，但當(dāng)原發(fā)病變治愈后，該病變可自行消退。4治療    關(guān)于LCH的治療問題仍存在爭議，治療的選擇主要決定于病變的范圍以及受累部位的特征。單發(fā)的LCH治療一般只需手術(shù)切除，對骨受累者，在活檢診斷后行刮除術(shù)處理。對于重要部位的LCH，例如頸椎，可在病變區(qū)注入皮質(zhì)類固醇或小劑量、分次局部放療(300600 CGy)，局部氮芥治療對于皮膚病變的LCH效果好。對于某些復(fù)發(fā)或進(jìn)展性病變，單獨采用強的松或與長春新堿和阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的治療效果比較滿意。最近，有人建議采用環(huán)孢霉素(單獨或與其它

16、傳統(tǒng)方法合用)進(jìn)行治療。目前，尚沒有一種治療方案被證明是完全有效的，而且許多藥物有嚴(yán)重的副作用。由于多系統(tǒng)疾病可繼續(xù)發(fā)展，也可能偶爾完全消失，所以有人建議在臟器受累及全身癥狀出現(xiàn)后再進(jìn)行藥物治療，否則可不予任何處理。有人還對少量嚴(yán)重的頑固性LCH患者采取了自體或同種的骨髓移植，繼之以高劑量化療及放療。在6例患者中除1例外均為同種骨髓移植，他們在移植后平均29個月內(nèi)仍然存活，并且沒有任何疾病征象9。    LCH的病因及發(fā)病機制尚不清楚，用于決定該疾病臨床行為的參數(shù)也不得而知。由于缺少LCH的動物模型以及無法培養(yǎng)LCH細(xì)胞，使這一領(lǐng)域的研究大大受到阻礙。不

17、過，最近研究者們通過采用分子技術(shù)提高了我們對病變的認(rèn)識，并獲得了關(guān)于該疾病發(fā)病學(xué)方面的重要線索10。至于該疾病生物學(xué)方面的問題以及如何獲得更好的治療方案還有待于進(jìn)一步的研究。    作者簡介：紀(jì)小龍，男，48歲，教授。    參考文獻(xiàn)    1，Romani N, Lenz A, Glassel H et al. Cultured human Langerhans cells resemble lymphoid dendritic cells in phenotype and

18、 function. J Invest Dermatol, 1989;93:600609    2，Perreault C, Pelletier M, Landry D, Gyeger M. Study of Langerhans cells after allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 1984;63:807811    3，F(xiàn)oucar K, Foucar E. The mononuclear phagocyte and immunoregulator

19、y effector(M-PIRE) system: Evolving concepts. Semin Diagn Pathol, 1990;7:418    4，Egeler RM, D Angio GJ. Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr, 1995;127:111    5，Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, Luetolf U, Follath F. langerhans cell histiocytosi

20、s in adults. Med Pediatr Oncol, 1997;28:914    6，Emile JF, Wechsler J, Brousse N et al. Langerhans cell histiocytosis: Definitive diagnosis with the use of monoclonal antibody O10 on routinely paraffin-embedded samples. Am J Surg Pathol, 1995;19:636644    7，The Writiing Group of the Histiocyte Soci