他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A改善腎移植后新發(fā)糖尿病

1、他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A改善腎移植后新發(fā)糖尿病馮小芳1，閔 敏1，左富姐1，周梅生2，王立明2 (1上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院(長征醫(yī)院閘北分院)腎移植康復(fù)科，上海市 200070；2解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院器官移植中心，上海市 200070)文章亮點(diǎn)：1 移植后新發(fā)糖尿病是實(shí)體器官移植后一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，可直接或間接導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果。2 采用前瞻性的隨機(jī)研究，在移植后新發(fā)糖尿病患者中將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A，觀察移植后新發(fā)糖尿病患者的血糖改善狀況，同時(shí)觀察急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、人/腎存活率、腎功能、血壓及血脂、尿酸等的情況，明確研究的安全性，希望能為腎移植后糖代謝異常提供一種有效、經(jīng)濟(jì)的治療方

2、法。關(guān)鍵詞：器官移植；腎移植；糖尿?。凰四?；環(huán)孢素A；空腹血糖；糖化血紅蛋白；排斥反應(yīng)主題詞：器官移植；腎移植；糖尿??；降血糖藥；環(huán)孢素A；他克莫司結(jié)合蛋白質(zhì)類；血糖基金資助：上海市閘北區(qū)衛(wèi)生局(2013QN02)*摘要背景：腎移植后糖尿病的發(fā)生原因目前尚不明確，一般認(rèn)為與患者種族、年齡、體質(zhì)量、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制劑方案有關(guān)目的：探討將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A改善移植后新發(fā)糖尿病的有效性和安全性。方法：將42例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腎移植受者隨機(jī)分為轉(zhuǎn)換組(n=20)和對(duì)照組(n=22)；轉(zhuǎn)換組將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A，對(duì)照組不轉(zhuǎn)換。從對(duì)照組確診為新發(fā)糖尿病、轉(zhuǎn)換組他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A

3、的時(shí)間開始隨訪1年，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的血糖狀況，同時(shí)監(jiān)測患者體質(zhì)量指數(shù)、血清肌酐、尿素氮、尿酸、肝功能、血脂、免疫抑制劑用量及濃度范圍、尿微量白蛋白、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率、丙肝感染率、人/腎存活率等直至隨訪終點(diǎn)。結(jié)果與結(jié)論：隨著時(shí)間的增長，轉(zhuǎn)換組的空腹血糖及糖化血紅蛋白逐漸改善，需要接受降糖治療的患者例數(shù)逐漸減少，轉(zhuǎn)換1年后，有11例(55%)新發(fā)糖尿病完全緩解，不需接受降糖藥物治療；而對(duì)照組，需要接受降糖藥物治療的患者例數(shù)逐漸增多，1年后所有患者均需接受治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如轉(zhuǎn)換組。同時(shí)，轉(zhuǎn)換組與對(duì)照組相比，血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油、膽固醇、尿酸等均無明顯

4、差異，而尿微量白蛋白在轉(zhuǎn)換后6個(gè)月開始則明顯少于對(duì)照組；兩組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率及人/腎存活率均無明顯差異。將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A，短期內(nèi)(1年內(nèi))改善腎移植后新發(fā)糖尿病是安全而有效的。Conversion from tacrolimus to cyclosporine A improves new-onset diabetes mellitus after transplantation Feng Xiao-fang1, Min Min1, Zuo Fu-jie1, Zhou Mei-sheng2, Wang Li-ming2 (1Department of Kidney Tr

5、ansplant Rehabilitation, Central Hospital of Zhabei District in Shanghai (Changzheng Hospital Zhabei Branch), Shanghai 200070, China; 2Organ Transplantation Center, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200070, China)馮小芳，女，1980年生，湖北省荊州市人，漢族，2009年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)畢業(yè)，碩士，主治醫(yī)師，從事腎移植術(shù)后

6、康復(fù)研究。fengxiaofang1980通訊作者：王立明，博士，主任醫(yī)師，上海長征醫(yī)院器官移植中心，上海市 200070wt2530中圖分類號(hào):R318文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):2095-4344(2013)53-09176-06修回日期：2013-09-07(201307059/D·Y)Feng Xiao-fang, Master, Attending physician, Department of Kidney Transplant Rehabilitation, Central Hospital of Zhabei District in Shanghai (Changzhe

7、ng Hospital Zhabei Branch), Shanghai 200070, Chinafengxiaofang1980Corresponding author: Wang Li-ming, M.D., Chief physician, Organ Transplantation Center, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200070, Chinawt2530Accepted: 2013-09-07AbstractBACKGROUND: The pathogenesis of

8、new-onset diabetes mellitus after transplantation remains unclear. It is generally recognized that the onset is associated with patients ethnics, age, body weight, familial history, hepatitis C virus and immunosuppressant scheme.OBJECTIVE: To discuss the efficiency and safety of conversion from tacr

9、olimus to cyclosporine A in renal transplant recipients with new-onset diabetes mellitus after transplantation. METHODS: Forty-two renal transplant recipients, who met the inclusion criteria, were divided into two groups randomly: conversion group (n=20; tacrolimus was converted to cyclosporine A) a

10、nd control group (n=22; tacrolimus was given contrinuously). All the involved patients were followed up for 1 year after the diagnosis of new-onset diabetes mellitus after transplantation in control group and conversion from tacrolimus to cyclosporine A conversion group. The blood glucose levels of

11、patients were dynamically monitored. Meanwhile body mass index, serum creatinine, urea nitrogen, serum uric acid, liver function, blood lipid, the dose and concentration range of immunosuppressants, urinary albumin, the incidence of acute rejection, infection rate of hepatitis C virus, the survival

12、rate of patients and renal graft were all recorded.RESULTS AND CONCLUSION: With the time going, fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin were improved gradually in conversion group and the number of cases needing glucose-lowering treatment was gradually decreased. Eleven cases (55%) present

13、ed a complete remission after one year and needed no glucose-lowering treatment. In the control group, the cases needing glucose-lowering treatment were increased gradually, and all cases still needed glucose-lowering treatment after one year. Fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels

14、 were higher than those in conversion group. Meanwhile, serum creatinine, alanine aminotransferase, triacylglycerol, cholesterol and serum uric acid showed no differences between two groups, but urinary albumin level in control group was higher than conversion group at 6 months. The incidence of acu

15、te rejection, the rate of infection, the survival rate of patient and renal graft also showed no differences between the two groups. Our findings indicate that, conversion from tacrolimus to cyclosporine A is an effective and safe strategy to improve new-onset diabetes mellitus after transplantation

16、 within a short time (less than one year).Subject headings: organ transplantation; kidney transplantation; diabetes mellitus; hypoglycemic agents; cyclophilin A; tacrolimus binding proteins; blood glucoseFunding: a grant from Shanghai Municipal Zhabei District Health Department, No. 2013QN02*Feng XF

17、, Min M, Zuo FJ, Zhou MS, Wang LM. Conversion from tacrolimus to cyclosporine A improves new-onset diabetes mellitus after transplantation. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(53):9176-9181.0 引言 Introduction鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合酶酚酸酯及潑尼松是腎移植受者常用的三聯(lián)抗排斥療法，他克莫司及環(huán)孢素均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要用于預(yù)防實(shí)體器官移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。環(huán)孢素A是1971年瑞士S

18、andoz公司從真菌分離提取出來的一種天然的親脂性環(huán)形11肽，1976年Borel等1首先發(fā)表了環(huán)孢素A具有強(qiáng)免疫抑制作用的報(bào)道，1978年劍橋大學(xué)Calne等2進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后開始將其應(yīng)用于臨床腎移植。他克莫司是從鏈霉菌的代謝物中分離得到的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，于1989年用于臨床。他克莫司的結(jié)構(gòu)雖然與環(huán)孢素A大不相同，但其作用的機(jī)制基本相似，主要是通過特異性抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶活性，從而阻滯T細(xì)胞激活過程，屬于治療窗較窄的藥物，在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上存在著明顯的個(gè)體差異，腸道P-糖蛋白和肝臟CYP3A4/A5酶是決定他克莫司吸收和代謝的重要環(huán)節(jié)3-7。移植后新發(fā)糖尿病是腎移植后一種常見的代謝并

19、發(fā)癥，由于以往對(duì)移植后新發(fā)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、免疫抑制藥物治療方案不同及隨訪時(shí)間不一致等多種因素，致使各中心報(bào)告移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率存在明顯差異，如Montori等8、Hur 等9、Shah等10報(bào)告腎移植后1年移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)病率從2%至50%不等。近年來，隨著移植后新發(fā)糖尿病治療和管理指南的制定，移植后新發(fā)糖尿病的定義得到了統(tǒng)一。移植后新發(fā)糖尿病患者心血管疾病和感染性疾病的發(fā)生率、患者死亡率以及移植物功能喪失的的發(fā)生率都明顯提高11-12。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫(USRD)的數(shù)據(jù)顯示，移植2年后，使用他克莫司的患者中新發(fā)糖尿病的發(fā)病率為30%，而使用環(huán)孢素A的僅18%發(fā)生新發(fā)糖尿病13

20、。另有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示腎移植后6個(gè)月，新發(fā)糖尿病的發(fā)生率在應(yīng)用環(huán)孢素A組為8.9%，他克莫司組為16.8%14。作者采用將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A的前瞻性研究，觀察此方法對(duì)糖代謝的影響，并進(jìn)行安全性評(píng)估。1 對(duì)象和方法 Subjects and methods設(shè)計(jì)：回顧性病例分析。時(shí)間及地點(diǎn)：于2008年1月至2011年1月在上海長征醫(yī)院完成。對(duì)象：行首次同種異體腎移植，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松進(jìn)行免疫抑制治療的腎移植受者共302例，其中移植后1年內(nèi)發(fā)生新發(fā)糖尿病42例，男28例，女14例；年齡20-63歲，平均42.5歲；供受者的ABO血型相合，移植前PRA(群體反應(yīng)性抗體)

21、和CDC(淋巴細(xì)胞毒交叉配型試驗(yàn))均<10%。42例患者隨機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：轉(zhuǎn)換組20例及對(duì)照組22例。兩組患者基線資料無顯著差異，具有可比性。 新發(fā)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：移植前無糖尿病的患者在移植后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，并達(dá)到世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)15，即空腹血糖7 mmol/L；或存在糖尿病癥狀，且隨機(jī)血糖11.1 mmol/L；或口服葡糖糖耐量試驗(yàn)檢查2 h血糖11.1 mmol/L；如果沒有明確的高血糖病史卻出現(xiàn)急性糖代謝失調(diào)者，應(yīng)擇日復(fù)查以明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次同種異體腎移植。移植后口服以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松。移植腎功

22、能正常、穩(wěn)定，血肌酐< 133 µmol/L。移植后發(fā)生新發(fā)糖尿病，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡>18歲。腎移植時(shí)間超過3個(gè)月，少于1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎移植后發(fā)生嚴(yán)重感染。移植前有糖尿病史。移植后發(fā)生腎功能延遲恢復(fù)。隨訪依從性差。藥品來源：環(huán)孢素A和嗎替麥考酚酯購于中美華東制藥；他克莫司購于上海羅氏制藥，潑尼松為中美史克制藥。方法：移植后給藥方案：兩組患者腎移植后他克莫司起始劑量為0.15 mg/(kgd)，血他克莫司濃度3個(gè)月內(nèi)維持于8-12 µg/L，3個(gè)月后維持于5-8 µg/L；嗎替麥考酚酯用量為0.75-1.5 g/d；移植后皮質(zhì)激素快速減量，移植后 1

23、個(gè)月10-15 mg/d維持，移植后3個(gè)月5-10 mg/d維持。分組干預(yù)措施：兩組一樣的給藥方案施行3個(gè)月-1年，轉(zhuǎn)換組診斷為移植后新發(fā)糖尿病后1個(gè)月開始轉(zhuǎn)換，用量根據(jù)血藥濃度調(diào)整。轉(zhuǎn)換組環(huán)孢素A起始劑量為 6-8 mg/(kgd)，濃度維持于100-150 µg/L，嗎替麥考酚酯用量及皮質(zhì)激素劑量與對(duì)照組相同。但對(duì)照組不轉(zhuǎn)換。主要觀察指標(biāo)：從觀察起點(diǎn)，對(duì)照組：確診為新發(fā)糖尿病的時(shí)間點(diǎn)；轉(zhuǎn)換組：他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A的時(shí)間開始，隨訪1年，每3個(gè)月記錄1次，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的血糖狀況(包括空腹血糖、糖化血紅蛋白HbA1c)，同時(shí)監(jiān)測患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、血壓及血清肌酐、尿素氮、尿素、肝

24、功能、血脂、免疫抑制劑用量及濃度范圍、尿微量白蛋白、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率、丙肝感染率、人/腎存活率等直至隨訪終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以 表示，兩組均數(shù)的比較采用兩樣本t 檢驗(yàn)；同組治療前后均數(shù)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)；P < 0.05為差異有顯著性意義。 2 結(jié)果 Results2.1 納入患者一般基線資料分析 入組時(shí)兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、丙肝感染例數(shù)、潑尼松劑量、空腹血糖、糖化血紅蛋白及血糖控制方案等均無顯著差異，兩組具有可比性，見表1。表1 納入腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案的兩組患者基線資料Table

25、 1 Baseline data of patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in two groups of different treatment protocols 組別轉(zhuǎn)換組(n=20)對(duì)照組(n=22)P男/女(n/n)13/715/7> 0.05年齡(±s，歲)43.3±6.841.8±7.9> 0.05體質(zhì)量指數(shù)(±s, kg/m2)23.4±5.622.8±4.7> 0.05丙肝(n)22> 0.05潑尼松

26、劑量(±s, mg/d) 6.8±1.77.0±1.6> 0.05患者空腹血糖(±s，mmol/L)8.3±1.88.4±1.3> 0.05患者糖化血紅蛋白(±s，%)7.1±1.37.0±2.4> 0.05控制血糖方案(n/%)未接受任何治療口服降糖藥物注射胰島素5/258/407/356/27.28/36.48/36.4> 0.05> 0.05> 0.05注：兩組患者一般資料比較，差異無顯著性意義。2.2 納入患者數(shù)量分析 納入42例患者，隨訪1年，按照意向性分析原

27、則，隨訪過程中無脫落，均進(jìn)入結(jié)果分析。2.3 他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A對(duì)新發(fā)糖尿病患者的血糖改善情況 所有新發(fā)糖尿病患者一旦明確診斷，均予改善生活方式(控制體質(zhì)量、改善飲食、適量運(yùn)動(dòng)等)，隨著時(shí)間的增長，可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換組的空腹血糖及糖化血紅蛋白逐漸改善，需要接受降糖治療的患者例數(shù)逐漸減少，轉(zhuǎn)換1年后，即有11例(55%)新發(fā)糖尿病完全緩解，不需接受降糖藥物治療；而對(duì)照組，在改善生活方式的同時(shí)，需要接受降糖藥物治療的患者例數(shù)逐漸增多，1年后所有患者均需接受治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如轉(zhuǎn)換組，見表2-4。表2 納入腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案的兩組患者接受降糖治療比例Table

28、 2 Proportion of accepting glucose-lowering treatment in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation in two groups of different treatment protocols (n/%)時(shí)間點(diǎn) 轉(zhuǎn)換組 對(duì)照組入組時(shí)移植后3個(gè)月 移植后6個(gè)月移植后9個(gè)月移植后12個(gè)月 15/75 15/75 12/60a 10/50a 9/45a 16/7318/8220/9121/96 22/100與對(duì)照組比較，aP < 0.05。時(shí)間點(diǎn) 轉(zhuǎn)換組

29、 對(duì)照組入組時(shí)移植后3個(gè)月 移植后6個(gè)月移植后9個(gè)月移植后12個(gè)月 8.3±1.8 7.5±2.1a 7.0±1.6a 6.1±2.0a 6.0±3.2a 8.4±1.38.3±1.97.8±2.27.8±1.77.0±1.6與對(duì)照組比較，aP < 0.05。表3 納入腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案兩組患者的空腹血糖Table 3 Fasting blood glucose of patients with new-onset diabetes mellitus after trans

30、plantation in two groups of different treatment protocols (±s, mmol/L)2.4 他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A的安全性評(píng)價(jià) 轉(zhuǎn)換組與對(duì)照組相比，血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油、膽固醇、尿酸等均無明顯差異，而尿微量白蛋白在轉(zhuǎn)換后6個(gè)月開始則明顯少于對(duì)照組；1年內(nèi)兩組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率及人/腎存活率均無明顯差異，見表5，6。表4 納入腎移植后新發(fā)糖尿病患者不同治療方案兩組患者的糖化血紅蛋白Table 4 The glycosylated hemoglobin level of patients with new-o

31、nset diabetes mellitus after transplantation in two groups of different treatment protocols (±s, %)時(shí)間點(diǎn) 轉(zhuǎn)換組 對(duì)照組入組時(shí)移植后3個(gè)月 移植后6個(gè)月移植后9個(gè)月移植后12個(gè)月 7.1±1.3 6.7±1.4a 6.2±2.3a 6.2±1.3a 6.0±2.5a 7.0±2.47.0±2.37.0±1.76.9±2.06.5±2.1與對(duì)照組比較，aP < 0.05。表5 納入腎

32、移植后新發(fā)糖尿病患者的血肌酐、尿酸、肝功能、尿微量白蛋白Table 5 The serum creatinine, uric acid, liver function and urinary microalbumin in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation (±s)與對(duì)照組比較，aP < 0.05。組別入組時(shí)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月轉(zhuǎn)換組血清肌酐(µmol/L)尿酸(µmol/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)尿微量白蛋白(mg/L)三酰甘油(mmol/L)膽固醇(mmol

33、/L)108±14375±6735±1149±191.79±0.94.73±1.3118±18378±74 40±13 53±211.81±1.04.92±1.1115±13386±83 29±14 56±17a1.83±0.75.46±1.2109±17377±6437±9 54±20a1.85±0.65.79±1.0117±14391±

34、;81 41±15 60±14a1.87±1.05.88±1.4對(duì)照組血清肌酐(µmol/L)尿酸(µmol/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)尿微量白蛋白(mg/L)三酰甘油(mmol/L)膽固醇(mmol/L)108±21368±64 32±10 48±171.78±0.94.81±0.8107±19360±71 29±11 59±141.80±1.14.87±1.9112±14372±66 37

35、77;12 69±191.82±0.85.24±1.4109±17364±78 32±11 79±261.82±0.95.48±1.2107±22379±7340±9 90±251.85±1.05.63±1.2組別轉(zhuǎn)換組(n=20)對(duì)照組(n=22)P急性排斥反應(yīng)發(fā)生率2023> 0.05感染發(fā)生次率3032> 0.05人/腎存活率100100> 0.05表6 納入腎移植后新發(fā)糖尿病采用不同給藥方案患者的急性排斥、感染發(fā)生情況及

36、人/腎存活率Table 6 The incidence of acute rejection, infection rate of hepatitis C virus, the survival rate of patients and renal graft in patients with new-onset diabetes mellitus after transplantation (%)3 討論 Discussion糖尿病對(duì)腎移植患者的危害極大，是患者移植后發(fā)生心腦血管疾病的高危因素16，可造成移植腎功能下降甚至喪失，直接影響患者的長期存活率17，并可因糖尿病控制不佳增加發(fā)生代謝綜

37、合征及全身和局部感染的風(fēng)險(xiǎn)，增加醫(yī)療費(fèi)用13，18-19，而且新發(fā)糖尿病患者比非移植的糖尿病患者更易發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫(USRD)報(bào)告了4 105例腎移植后3年內(nèi)發(fā)生新發(fā)糖尿病的患者，其主要臨床表現(xiàn)包括：神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(16.2%)、眼部并發(fā)癥(8.3%)、酮癥酸中毒(8.1%)、低血糖/休克(7.3%)和高滲性酸中毒(3.2%)等，他們發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病早期，即平均中位時(shí)間1.8年就可以出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥20。然而英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)對(duì)非移植的糖尿病患者隨訪觀察后證實(shí)，隨訪9年僅8.9%的患者發(fā)生致命或非致命的微血管并發(fā)癥(包括腎臟、眼部和周圍神經(jīng)病變)21。另外，美

38、國USRDS數(shù)據(jù)也表明，新發(fā)糖尿病是移植腎衰竭和受者死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素16。Cole等22根據(jù)USRDS提供的數(shù)據(jù)對(duì)27 707例腎移植患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示新發(fā)糖尿病與腎移植患者移植物功能正常時(shí)死亡密切相關(guān)。腎移植后糖尿病的發(fā)生原因目前尚不明確，一般認(rèn)為與患者種族、年齡、體重、家族史、丙肝病毒感染及免疫抑制劑方案有關(guān)13。除在普通人群可導(dǎo)致糖尿病的危險(xiǎn)因素外，移植后糖代謝紊亂主要?dú)w因于免疫抑制劑的應(yīng)用。大多數(shù)研究表明，在鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中，皮質(zhì)激素以及他克莫司同新發(fā)糖尿病具有明顯的相關(guān)性13，23-24。實(shí)驗(yàn)中移植后皮質(zhì)激素快速減量，3個(gè)月

39、后均予5-10 mg/d維持，他克莫司濃度3個(gè)月后均維持于5-8 µg/L。目前絕大多數(shù)的報(bào)道認(rèn)為他克莫司比環(huán)孢素A更易引起糖代謝異常，造成這一差別的原因可能由于他克莫司抑制胰島素分泌的程度較環(huán)孢素A大25。對(duì)于腎移植后新發(fā)糖尿病的治療，除了參考有關(guān)2型糖尿病治療的指南外，調(diào)整免疫抑制方案尤為重要，除了將激素減量，部分學(xué)者建議將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素，許曉婷等26也做了單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)是安全而有效地，而且轉(zhuǎn)換組中有51.3%的新發(fā)糖尿病顯著改善了糖代謝異常，停用降糖藥物，達(dá)到臨床治愈，但目前缺乏隨機(jī)的前瞻性的研究來支持此成果。本實(shí)驗(yàn)中將符合條件的患者隨機(jī)分為兩組，兩組患者年齡、體質(zhì)

40、量指數(shù)、丙肝感染率及服用皮質(zhì)激素量等基線治療無明顯差別，具有可比性。轉(zhuǎn)換組中有11例(55%)在轉(zhuǎn)換1年后即不再需要降糖治療，達(dá)到臨床緩解，這說明新發(fā)糖尿病早期發(fā)生約有一半的風(fēng)險(xiǎn)是由他克莫司帶來的，這也提示，他克莫司對(duì)血糖的影響是可逆的。而對(duì)照組則是需要降糖治療的腎移植受者隨著時(shí)間的延長越來越多，1年后22例患者均需治療，而且空腹血糖及糖化血紅蛋白控制情況均不如轉(zhuǎn)換組。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A后，血清肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、三酰甘油、膽固醇等均無明顯差異；而尿微量白蛋白在轉(zhuǎn)換后6個(gè)月開始則明顯少于對(duì)照組，而有研究表明尿微量白蛋白水平是糖尿病腎病患者腎小球損傷及損害程度的重要標(biāo)志

41、27，與糖尿病的預(yù)后有密切關(guān)系28-29；同時(shí)，轉(zhuǎn)換1年后兩組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率及人/腎存活率均無明顯差異。這說明他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A對(duì)改善新發(fā)糖尿病不僅是有效的，而且是安全的。環(huán)孢素A的應(yīng)用是腎移植領(lǐng)域的一個(gè)里程碑30-31，它的應(yīng)用顯著提高了腎移植后患者和移植腎的存活率32，但是環(huán)孢素A引起的肝、腎毒性已經(jīng)影響到移植腎的長期存活33，雖然環(huán)孢素A與他克莫司同為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，但他克莫司臨床用藥劑量遠(yuǎn)比環(huán)孢素小，腎毒性小34。雖然本研究隨訪1年兩組的人/腎存活率無明顯區(qū)別，但是轉(zhuǎn)換后5年甚至10年兩組的人/腎存活率有無差異，則需要進(jìn)一步隨訪及觀察。目前各移植中心對(duì)新發(fā)糖尿病

42、越來越重視，而作為糖尿病前期的糖耐量異常(空腹血糖<7.0 mmol/L，如果行口服葡糖糖耐量試驗(yàn)2 h血糖波動(dòng)于7.8-11.1 mmol/L，其高發(fā)病率也越來越引起了廣大學(xué)者的警惕，Bergrem等35觀察了301例移植前血糖正常的腎移植受著移植后10周的血糖狀況，發(fā)現(xiàn)有39例發(fā)生新發(fā)糖尿病，52例發(fā)生糖耐量異常)。Caillard等36認(rèn)為在術(shù)前應(yīng)常規(guī)行口服葡糖糖耐量試驗(yàn)檢查以更好了解患者的糖代謝狀況，為患者制定適當(dāng)?shù)拿庖咭种品桨?。而Armstrong等37也認(rèn)為空腹血糖不能全面的反映出腎移植后患者血糖狀況，建議所有的腎移植受者應(yīng)常規(guī)行口服葡糖糖耐量試驗(yàn)檢查。而實(shí)驗(yàn)也將進(jìn)一步對(duì)腎移

43、植后糖耐量異常的腎移植受者是否也需要將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A進(jìn)行研究。致謝：感謝上海長征醫(yī)院腎移植科及上海長征醫(yī)院閘北分院腎移植康復(fù)科所有工作人員。作者貢獻(xiàn)：馮小芳、閔敏、左富姐參與資料收集、科研設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫等，王立明、周梅生參與技術(shù)指導(dǎo)及論文修改、論文審校等。利益沖突：課題未涉及任何廠家及相關(guān)雇主或其他經(jīng)濟(jì)組織直接或間接的經(jīng)濟(jì)或利益的贊助。倫理要求： 知情同意：所有入選患者對(duì)治療方案均知情同意，且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。醫(yī)生資質(zhì)：課題組的實(shí)施者臨床腎移植工作均在5年以上、職稱在主治醫(yī)師以上；課題組的指導(dǎo)者臨床腎移植工作均在20年以上，職稱在副主任醫(yī)師以上。學(xué)術(shù)術(shù)語：移植后新發(fā)糖尿

44、病-是實(shí)體器官移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，對(duì)移植物存活和患者生存均存在不良影響。雖然年齡、體質(zhì)量、種族、家族史、丙肝感染等因素都對(duì)移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)生存在影響，但是包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)蛋白抑制劑和西羅莫司等在內(nèi)免疫抑制藥物才是最主要的致病原因。作者聲明：文章為原創(chuàng)作品，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，內(nèi)容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內(nèi)容剽竊，無作者署名爭議，無與他人課題以及專利技術(shù)的爭執(zhí)，內(nèi)容真實(shí)，文責(zé)自負(fù)。4 參考文獻(xiàn) References1 Borel JF,Feurer C,Gubler HU,et al.Biological effects of cyclosporin A:a new antilymph

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