GMP生產(chǎn)管理培訓(xùn)

1、1GMP對生產(chǎn)管理的要求姚春梅 2015-05-27新版GMP與98版相比主要的變化 第一，新版GMP非常強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善，并對此提出更加細(xì)致的要求，賦予質(zhì)量管理、質(zhì)量控制新的內(nèi)涵和責(zé)任。比如，將變更控制、偏差處理、風(fēng)險管理、糾正預(yù)防、質(zhì)量回顧等內(nèi)容作為專門的章節(jié)放到質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。 第二，新版GMP突出了人員的作用，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵人員強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵人員，突突出過程控制出過程控制的作用，而且提高了對相應(yīng)人員的要求。與98版相比主要的變化第三，新版GMP的凈化級別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，實行ABCD四級標(biāo)準(zhǔn)。 A級相當(dāng)于原來的百級； B級相當(dāng)于原來的百級，有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)； C級相當(dāng)于

2、原來的萬級，有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)； D級相當(dāng)于原來的十萬級。第四，引入了風(fēng)險管理的理念，強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險管理的意義。三、生產(chǎn)管理三、生產(chǎn)管理 GMP要求主要內(nèi)容：（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（二）物料平衡（三）批生產(chǎn)記錄（四）批次的劃分（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆（六）批包裝記錄（七）清場（八）目前存在的問題（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 概念： 生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項、包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。其內(nèi)容包括：品名、劑型、處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物

3、料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 生產(chǎn)工藝是由國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)按照品種申報和國家局批件制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的修訂應(yīng)按規(guī)定辦理審批手續(xù)。它是企業(yè)的“生產(chǎn)大法”。 根據(jù)驗證制訂的操作法和操作SOP要具體，可操作性強(qiáng)并符合生產(chǎn)實際，縮小規(guī)?；a(chǎn)和試驗、試生產(chǎn)之間的差距。生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程程 對應(yīng)GMP條款 第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程

4、和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。（二）物料平衡（二）物料平衡 概念：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。（二）物料平衡（二）物料平衡 作用：在每個關(guān)鍵工序計算收率并進(jìn)行物料平衡，不僅是在計算生產(chǎn)效能，更是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混淆的最有效方法之一。 當(dāng)物料平衡的數(shù)值過高時，分析有可能是有上一批生產(chǎn)的物料混入本批產(chǎn)品，該批次產(chǎn)品則不能繼續(xù)生產(chǎn)加工或出廠，必須找出原因予以解決。（二）物料平衡（二）物料平衡 當(dāng)物料平衡過低時，分析有可能是本批次物料存在跑料損失、混入下批次產(chǎn)品、丟失等多方

5、面原因，同樣不能繼續(xù)加工或出廠，也必須分析原因，予以處理。（二）物料平衡（二）物料平衡 對物料平衡在正常范圍之外的情況，要認(rèn)真調(diào)查分析，得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。 超差原因應(yīng)清楚，解釋應(yīng)合理，經(jīng)QA確認(rèn)，產(chǎn)品經(jīng)全項檢驗并符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)放行。（二）物料平衡（二）物料平衡 對應(yīng)GMP條款 第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。（三）批生產(chǎn)記錄（三）批生產(chǎn)記錄 概念：批生產(chǎn)記錄是指一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)

6、量有關(guān)的情況。（三）批生產(chǎn)記錄（三）批生產(chǎn)記錄 生產(chǎn)流程：計劃 指令 準(zhǔn)備 操作 結(jié)束 根據(jù)生產(chǎn)工藝和流程制定批生產(chǎn)記錄，體現(xiàn)：崗位生產(chǎn)記錄各生產(chǎn)崗位或工序生產(chǎn)記錄制造生產(chǎn)記錄待包裝品前所有崗位記錄全過程生產(chǎn)記錄前處理工段、制造工段、包裝工段、所有崗位生產(chǎn)記錄（四）批次的劃分（四）批次的劃分概念：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編定生產(chǎn)批號（GMP6901*）批號：不同藥品有不同“批”的劃分原則，見GMP附錄。分為：無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑、中藥飲片、醫(yī)用氧、（藥用輔料）等（四）批次的劃分（四

7、）批次的劃分 批號編制和“批”的劃分應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP） 確保按SOP同一批號不會重復(fù)出現(xiàn) 批號給定應(yīng)有記錄。批生產(chǎn)記錄 第一百八十五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。（三）批生產(chǎn)記錄（三）批生產(chǎn)記錄 對批生產(chǎn)記錄的幾點要求1、批生產(chǎn)記錄須經(jīng)生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)方可使用。2、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱，生產(chǎn)批號，生產(chǎn)日

8、期，操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄（三）批生產(chǎn)記錄（三）批生產(chǎn)記錄3、批生產(chǎn)記錄應(yīng)保持整潔、無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫錯誤時，應(yīng)按規(guī)定更改。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。4、批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽字。5、按生產(chǎn)流程和時間排序裝訂存檔。6、批生產(chǎn)記錄要及時、具體，反映全過程生產(chǎn)操作。（四）批次的劃分（四）批次的劃分 批號編制和“批”的劃分應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP） 確保按SOP同一批號不會重復(fù)出現(xiàn) 批號給定應(yīng)有記錄。批生產(chǎn)記錄 第一百八十

9、五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。（五）生產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆 內(nèi)容如下：1、生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物： 生產(chǎn)前檢查生產(chǎn)現(xiàn)場，按規(guī)定清潔。2、應(yīng)防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散：（1）在隔離區(qū)生產(chǎn)藥品（如青霉素、活性疫苗、活菌制劑等）或采用階段式生產(chǎn)方式，每生產(chǎn)一階段應(yīng)隨即作較徹底清潔。（五）生

10、產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆（2）有適當(dāng)?shù)木彌_間、壓差（記錄）及空氣凈化（3）設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)回風(fēng)量（4）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)穿防護(hù)服（5）采用有效清潔和降低污染的方法（6）使用“全封閉式生產(chǎn)系統(tǒng)”，不暴露藥品（7）對殘留物進(jìn)行監(jiān)測（廠房、設(shè)施、設(shè)備等清潔驗證）（8）標(biāo)明生產(chǎn)區(qū)域、設(shè)備、容器具等的清潔狀態(tài)（五）生產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆3、不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進(jìn)行。（換品種應(yīng)徹底清潔并驗證）有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)采用隔離等設(shè)施有效防止污染和混淆。 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝

11、材料不得回收使用4、有防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施（五）生產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆5、生產(chǎn)操作間、生產(chǎn)設(shè)備、容器應(yīng)有所生產(chǎn)產(chǎn)品或物料的名稱、批號、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志。（物料標(biāo)志、清潔標(biāo)識、設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識，可合理簡化）6、限定使用時間：（1）無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包材等清洗、干燥、滅菌到使用的最長儲存時間。（要有規(guī)定和狀態(tài)標(biāo)示）（五）生產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆（2）無菌藥品藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔（3）非無菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在規(guī)定時間完成（4）生

12、產(chǎn)中藥提取物、非無菌軟膏劑、眼膏劑、栓劑的中間產(chǎn)品儲存期限和條件應(yīng)規(guī)定（依據(jù)穩(wěn)定性考察）（五）生產(chǎn)操作采取措施防止（五）生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆7、其他：無菌藥品、原料藥、中藥等特性相關(guān)要求注：以上是生產(chǎn)過程控制中的必要措施生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆 第一百八十八條不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。 第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。（六六）批包裝記錄）批包裝記錄 批包裝記錄內(nèi)容有：1、待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格；2、印有批號的標(biāo)簽和使用說明書及產(chǎn)品合格證；3、待包裝產(chǎn)品和包裝

13、產(chǎn)品的領(lǐng)用數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名；4、已包裝產(chǎn)品數(shù)量；（六六）批包裝記錄）批包裝記錄5、前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）；6、本次包裝操作完成的檢驗核對結(jié)果、校對人簽名；7、生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名；8、合箱記錄注：批包裝記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄（六六）批包裝記錄）批包裝記錄 應(yīng)注意：1、指令、時間、品種等主要信息2、檢查包裝標(biāo)簽等是否與藥品相配套3、重要工序操作員和負(fù)責(zé)人應(yīng)簽名4、包裝線、包裝機(jī)編號5、附包材實樣6、標(biāo)簽等包材領(lǐng)用、發(fā)放、使用、殘損、銷毀數(shù)量應(yīng)詳細(xì)核對并記錄包裝操作 第二百零二條到二百一十六條 第二百零五條每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包

14、裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài) 第二百一十四條因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄包裝操作 第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 第二百一十六條包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。（七七）清場）清場 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。 清場記錄填寫完整并納入批生產(chǎn)記錄清場 第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作