《天然藥物新藥研究指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》

1、天然藥物新藥研究指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）【概述】本指導(dǎo)原則所指的天然藥物同藥品注冊(cè)管理辦法附件一的規(guī)定，是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來(lái)源包括植物、動(dòng)物和礦物，不包括來(lái)源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。天然藥物的研發(fā)主要有以下特點(diǎn)：一、以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)同化學(xué)藥品。二、注重實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：包括復(fù)方藥的處方合理性、臨床前有效性和臨床有效性數(shù)據(jù)，以及全部的安全性研究數(shù)據(jù)要求；三、藥物化學(xué)成分盡量清楚，活性成分的含量限度和控制應(yīng)有充分合理的依據(jù)。本指導(dǎo)原則將著重闡述這些特殊點(diǎn)，而對(duì)于研究的具體內(nèi)容和設(shè)計(jì)方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或

2、化學(xué)藥物研究指導(dǎo)原則。研究者也可采用其他科學(xué)方法來(lái)研究證明所研制的天然藥物的有效性、安全性、質(zhì)量可控性，不必拘泥于本指導(dǎo)原則的要求。【一般原則】天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動(dòng)植物的藥用部位為原料。天然藥物研究過(guò)程中，應(yīng)明確臨床試驗(yàn)、藥學(xué)研究、臨床前安全性及有效性試驗(yàn)等不同實(shí)驗(yàn)所用樣品的制備方法和條件、質(zhì)量狀況及穩(wěn)定性等。應(yīng)避免因不同試驗(yàn)用樣品質(zhì)量差異對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的評(píng)價(jià)產(chǎn)生不利影響。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗(yàn)證明處方組成的藥效學(xué)作

3、用和組方的合理性，必要時(shí)應(yīng)說(shuō)明處方組成之間的相互作用。天然藥物新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，以有效成分或活性成分進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其基本藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。天然藥物應(yīng)提供充分的有效性和安全性研究資料，并進(jìn)行作用機(jī)理研究。有人用歷史的原料、提取物和制劑，其人用歷史及既往文獻(xiàn)研究可作為臨床前安全性評(píng)價(jià)的參考依據(jù)。天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)規(guī)范描述。一般應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法的設(shè)計(jì)原則。在符合倫理學(xué)要求的

4、前提下，鼓勵(lì)采用安慰劑對(duì)照。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（期、期、期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)資料和藥學(xué)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。天然藥物新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，若與已上市藥品原料相同、適應(yīng)癥基本一致，但主要化學(xué)成分組成和含量存有差異，應(yīng)進(jìn)行非臨床及臨床試驗(yàn)對(duì)照研究，以說(shuō)明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)?！舅帉W(xué)研究】為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應(yīng)從天然藥物原料（以下簡(jiǎn)稱原料）、天然藥物提取物（以下簡(jiǎn)稱提取物）、

5、輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等多方面, 進(jìn)行全過(guò)程的質(zhì)量控制。應(yīng)通過(guò)質(zhì)量研究基本闡明天然藥物所含成分并進(jìn)行質(zhì)量控制。天然藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)全面反應(yīng)藥品質(zhì)量的信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)限度的確定應(yīng)以期臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù)。（一）原料1、原料信息：應(yīng)明確植物性原料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等信息。包含多種基原的，原則上應(yīng)使用其中一種基原的原料。2、原料生產(chǎn)：應(yīng)說(shuō)明保證所用原料質(zhì)量符合要求的方法。采用栽培藥用植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參照GAP有關(guān)要求，說(shuō)明其產(chǎn)地環(huán)境、良種繁育、田間管理、農(nóng)藥及化肥使用情況及保證原料質(zhì)量穩(wěn)定的方法。應(yīng)固定藥用植物的產(chǎn)地、采收期；明確原料的加工方法、保存條件、

6、包裝、運(yùn)輸、貯藏條件等情況，說(shuō)明相應(yīng)的質(zhì)量控制方法。應(yīng)說(shuō)明保證原料資源可持續(xù)利用的措施，明確栽培的產(chǎn)量、規(guī)模及與天然藥物生產(chǎn)的匹配性。3、質(zhì)量研究：應(yīng)對(duì)天然藥物原料應(yīng)進(jìn)行基原鑒定及質(zhì)量控制等研究。所用原料未在中國(guó)藥典、部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)收載的，一般進(jìn)行鑒定研究，對(duì)原植物的性狀、植物分類(lèi)等進(jìn)行研究，說(shuō)明其藥用部位的性狀、成分研究、安全性及有效性研究、臨床應(yīng)用情況等。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)建立原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)能反映原料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點(diǎn)。5、穩(wěn)定性：應(yīng)研究確定原料的包裝材料或容器、貯存條件、保存期等。6、其他：原料為源于動(dòng)物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原料的相關(guān)要求。此外，

7、以源于動(dòng)物的藥用部位入藥的，應(yīng)對(duì)可能的病毒等病原微生物進(jìn)行控制。（二）提取物1、原料處理：應(yīng)明確原料處理的方法、參數(shù)及條件，說(shuō)明處理的規(guī)模、收率對(duì)相應(yīng)的提取物質(zhì)量的影響情況。2、生產(chǎn)工藝：應(yīng)研究確定合理的工藝路線。應(yīng)以有效成分（或毒性成分）的含量，或與擬申請(qǐng)適應(yīng)癥直接相關(guān)的模型和指標(biāo)，對(duì)工藝路線進(jìn)行研究。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝的方法、參數(shù)及條件等進(jìn)行研究。應(yīng)進(jìn)行中試研究及工藝驗(yàn)證，說(shuō)明生產(chǎn)工藝參數(shù)隨規(guī)模的擴(kuò)大而修訂的情況。應(yīng)研究明確生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的方法，制訂符合規(guī)模化生產(chǎn)要求的“藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查用生產(chǎn)工藝”（以下簡(jiǎn)稱“生產(chǎn)工藝”）。3、質(zhì)量研究：應(yīng)對(duì)天然藥物提取物應(yīng)進(jìn)行深入而系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，基本

8、明確其所含成分，并進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制。應(yīng)明確提取物中主要化學(xué)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)等，并結(jié)合試驗(yàn)研究或文獻(xiàn)資料說(shuō)明主要化學(xué)成分的安全性及有效性。對(duì)于有效部位新藥，應(yīng)采用與擬申請(qǐng)適應(yīng)癥直接相關(guān)的模型和指標(biāo)進(jìn)行研究，明確有效的成分結(jié)構(gòu)類(lèi)型。應(yīng)研究提取物的理化性質(zhì)及其制劑特性。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)當(dāng)建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)建立全面反映提取物質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目，體現(xiàn)與藥品安全性及有效性的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)原料、提取物及制劑的特點(diǎn)及相互間的內(nèi)在聯(lián)系，體現(xiàn)質(zhì)量研究的進(jìn)展等。多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)建立指紋圖譜，以較全面反映其所含成分的信息。質(zhì)量研究明確的主要化學(xué)成分應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)。

9、5、穩(wěn)定性：應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。包裝材料或容器的要求同制劑。6、 其他：應(yīng)制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立必要的質(zhì)控項(xiàng)目；明確中間體的包裝材料或容器、貯存條件、貯存期等；應(yīng)建立生產(chǎn)過(guò)程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法及條件等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的型號(hào)、工作原理、關(guān)鍵參數(shù)及生產(chǎn)廠等。處方以已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)提取物投料的，應(yīng)說(shuō)明提取物全過(guò)程質(zhì)量控制的方法。以動(dòng)物性原料入藥的，應(yīng)對(duì)可能的病毒等病原微生物進(jìn)行滅活等研究。（三）制劑1、輔料信息：應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源、質(zhì)量狀況；如需精制，應(yīng)明確精制的方法、條件及合格標(biāo)準(zhǔn)。2、生產(chǎn)工藝：天然藥物制劑一般以提取物投料。應(yīng)明確

10、保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。應(yīng)說(shuō)明劑型選擇的合理性、必要性及科學(xué)性。應(yīng)進(jìn)行制劑處方研究，說(shuō)明輔料種類(lèi)及用量確定的合理性。應(yīng)對(duì)制劑的成型工藝進(jìn)行研究，明確各步驟的方法、參數(shù)及條件。應(yīng)進(jìn)行中試及工藝驗(yàn)證研究，說(shuō)明生產(chǎn)工藝參數(shù)隨著規(guī)模的擴(kuò)大而修訂的情況。應(yīng)研究明確生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的方法、條件及要求，制訂符合規(guī)?；a(chǎn)要求的“生產(chǎn)工藝”。3、質(zhì)量研究：應(yīng)在提取物質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床用藥的需要，結(jié)合制劑的特點(diǎn)，研究反映制劑質(zhì)量的檢測(cè)方法。對(duì)能夠反映制劑安全性、有效性、質(zhì)量均一性、吸收利用程度等的檢查方法進(jìn)行研究。對(duì)原料、提取物、制劑質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)當(dāng)建立天然

11、藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目，體現(xiàn)與藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)原料、提取物及制劑的內(nèi)在聯(lián)系，體現(xiàn)質(zhì)量研究的進(jìn)展等。多成份天然藥物的提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)建立指紋圖譜，以較全面反映制劑說(shuō)所含成分的信息。質(zhì)量研究明確的主要化學(xué)成分應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)。提取物、制劑的指紋圖譜應(yīng)具相關(guān)性。含量測(cè)定指標(biāo)一般應(yīng)避免選擇無(wú)專屬性的指標(biāo)成分、低活性的微量成分、需水解后測(cè)定的指標(biāo)成分等。復(fù)方制劑應(yīng)研究建立處方中每個(gè)提取物所含成分的含量測(cè)定項(xiàng)；含量測(cè)定或生物活性檢測(cè)項(xiàng)應(yīng)以期臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量為依據(jù)，并參考相關(guān)有效性、安全性等研究結(jié)果確定合理的含量范圍。5

12、、穩(wěn)定性：應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)要求，應(yīng)明確其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究。6、其他：應(yīng)制定中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立必要的質(zhì)控項(xiàng)目；明確中間體的包裝材料或容器、貯存條件、貯存期等；明確生產(chǎn)過(guò)程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的型號(hào)、工作原理、關(guān)鍵參數(shù)及生產(chǎn)廠等。（四）分階段申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的藥學(xué)要求1、申請(qǐng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)的藥學(xué)研究要求：應(yīng)固定原料的基原；提取物的生產(chǎn)工藝明確、固定；確定制劑的給藥途徑及劑型，完成中試研究；建立原料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，完成毒性成份的質(zhì)量控制研究。2

13、、申請(qǐng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)的藥學(xué)研究要求：已經(jīng)建立初步的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。已建立原料的質(zhì)量控制方法；除為滿足臨床試驗(yàn)的需要對(duì)規(guī)格、成型工藝等進(jìn)行研究外，其余工藝應(yīng)固定；完成安慰劑的相關(guān)研究；已建立原料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。3、申請(qǐng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)時(shí)的藥學(xué)要求：已經(jīng)建立全過(guò)程質(zhì)量控制體系。建立較完善的原料質(zhì)量控制方法，原料的基原、產(chǎn)地、采收期等固定；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合大生產(chǎn)的需要，已明確詳細(xì)的提取物及制劑“

14、生產(chǎn)工藝”；規(guī)格符合臨床用藥的需要；已初步建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法基本反映原料、提取物及制劑的質(zhì)量，在盡可能明確有效成分及毒性成分的基礎(chǔ)上，建立提取物及制劑中的有效成分及毒性成分的質(zhì)控方法；應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定；原料、提取物及制劑的有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。（五）上市前藥學(xué)要求1、應(yīng)建立較完善的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。2、應(yīng)建立完善的原料質(zhì)量控制方法。保證原料質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。3、提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，工藝驗(yàn)證符合要求，相關(guān)質(zhì)量控制方法、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確。具

15、有詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”。4、應(yīng)建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原料、提取物及制劑的質(zhì)量，在盡可能明確有效成分及毒性成分的基礎(chǔ)上，建立提取物及制劑中的有效成分及毒性成分的質(zhì)控方法。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。5、原料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期明確。6、完成臨床試驗(yàn)用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對(duì)比研究和分析,能夠采取措施保證上市后產(chǎn)品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致?！舅幚矶纠韺W(xué)研究】（一）一般要求以天然藥物申請(qǐng)注冊(cè)的新藥，藥理毒理學(xué)申報(bào)資料包括主要非臨床藥效學(xué)研究、一般藥理研究、復(fù)方藥理研究、藥理機(jī)制研究、藥代動(dòng)力

16、學(xué)研究、毒理學(xué)試驗(yàn)、相伴毒代動(dòng)力學(xué)研究，以及必要的附加試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)資料。此外，還包括支持立題依據(jù)的非臨床藥理毒理研究資料，支持提取、制備工藝合理性的非臨床藥理毒理研究資料等。一般藥理學(xué)（general pharmacology）研究要提供支持立題依據(jù)的藥理作用觀察、藥物作用范圍和作用特點(diǎn)等資料；對(duì)已經(jīng)初步篩選出的有效部位或有效成分需要進(jìn)行對(duì)重要生命功能系統(tǒng)的一般藥理學(xué)（又稱：安全藥理safety pharmacology）研究，研究一定劑量下除主要藥效學(xué)以外的對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的影響，考察藥物特定治療范圍外常伴的其他藥理活性。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行追加的安全藥理學(xué)研究或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。非臨床藥理毒理系

17、統(tǒng)研究試驗(yàn)用受試物應(yīng)為注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)烊凰幬镒罱K確定工藝路線下的產(chǎn)物，不同的非臨床研究試驗(yàn)中受試物應(yīng)為同種物質(zhì)（不包括前期篩選研究所用受試物），應(yīng)與擬用于臨床試驗(yàn)用藥一致（可以是未加輔料的原料藥）。受試物的配制（方法、時(shí)間、數(shù)量）、質(zhì)量檢查和貯存（環(huán)境、時(shí)間）應(yīng)提供相關(guān)的說(shuō)明內(nèi)容和關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。非臨床藥理毒理學(xué)研究試驗(yàn)需遵循隨機(jī)、對(duì)照和重復(fù)的原則。科學(xué)設(shè)計(jì)正式研究前的預(yù)試研究試驗(yàn)。對(duì)于已有人應(yīng)用史的原料或提取物制成的天然藥物，根據(jù)具體情況可分階段提供支持臨床研究的藥理毒理學(xué)研究資料。（二）有效性研究有效性研究是指發(fā)現(xiàn)并證實(shí)一種藥物療效的研究過(guò)程。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論、藥效學(xué)試驗(yàn)篩選結(jié)果及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是提出天然藥

18、物有效性假說(shuō)的基本依據(jù)，在此基礎(chǔ)上可通過(guò)非臨床的藥效學(xué)研究獲得對(duì)受試物有效性的初步支持，最后通過(guò)臨床研究對(duì)藥物有效性進(jìn)行確證。在申請(qǐng)臨床研究時(shí)，天然藥物應(yīng)提供支持其擬申請(qǐng)適應(yīng)癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)或藥效學(xué)試驗(yàn)篩選依據(jù)，并根據(jù)擬定的適應(yīng)癥，采用合適的疾病病理模型或相關(guān)的試驗(yàn)方法，尋找支持?jǐn)M臨床適應(yīng)癥的有效性依據(jù)。對(duì)于支持?jǐn)M臨床適應(yīng)癥的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)，所用樣品應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)需要考慮選擇制劑或原料藥，但樣品的制備工藝應(yīng)與擬用于臨床研究用樣品的制備工藝基本一致，樣品的工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)基本確定，并提供試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)受試物所采用的劑量應(yīng)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定，對(duì)于主

19、要藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究及重復(fù)性的驗(yàn)證試驗(yàn)研究。量效關(guān)系的研究應(yīng)注意考察受試物最大有效量及最小有效量，并計(jì)算其半數(shù)有效劑量。必要時(shí)，還應(yīng)與陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行量效關(guān)系的比較研究。非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)的樣本數(shù)應(yīng)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可評(píng)價(jià)性。（三）非臨床安全性評(píng)價(jià)天然藥物新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。非臨床安全性研究項(xiàng)目均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。天然藥物的毒理學(xué)試驗(yàn)包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、一般藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性，必要時(shí)還需進(jìn)行致癌性等試驗(yàn)研究。鼓勵(lì)

20、在非臨床安全性試驗(yàn)中伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究。根據(jù)天然藥物給藥途徑及制劑特點(diǎn)，提供相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)（過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)）、依賴性試驗(yàn)等。一般情況下，主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性和遺傳毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請(qǐng)臨床研究時(shí)提供。生殖毒性試驗(yàn)資料可根據(jù)臨床研究的用藥人群分別在申請(qǐng)臨床或申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)提供。若臨床研究期間嚴(yán)格限定用藥人群（如對(duì)有妊娠可能婦女要求采取嚴(yán)格避孕措施等），對(duì)于臨床應(yīng)用過(guò)程中存在明顯相關(guān)的安全性擔(dān)憂等情況下，也可能要求在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供試驗(yàn)研究資料。在毒理學(xué)試驗(yàn)中，試驗(yàn)動(dòng)物的給藥時(shí)長(zhǎng)的確定應(yīng)考慮受試藥的適應(yīng)癥、擬定的臨床用藥療程、以及上市后實(shí)際用藥情況

21、（如長(zhǎng)期反復(fù)用藥）。給藥途徑應(yīng)采用與臨床擬用的給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。對(duì)于處方組成為有效成分的天然藥物制劑，應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料。此外，對(duì)于此類(lèi)天然藥物，還應(yīng)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)和毒性機(jī)理等研究。對(duì)于含毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料或提取物制成的天然藥物，申請(qǐng)臨床研究時(shí)必須完成兩種動(dòng)物的急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。對(duì)于已有人應(yīng)用史的原料或提取物制成的天然藥物，根據(jù)情況可適當(dāng)減免部分毒理學(xué)研究資料。如遺傳毒性、生殖毒性、致癌性試驗(yàn)等。上述減免毒理學(xué)研究的情況還應(yīng)考慮其特殊性。如當(dāng)提取物的提取分離和制備工藝與傳統(tǒng)工藝明顯不同時(shí)，當(dāng)提取物中的生物活性成

22、分明顯富集時(shí)，此種情況下，不能減免毒理學(xué)研究資料。（四）復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行組方，應(yīng)提供充分的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，以支持其立題的合理性。一般情況下，應(yīng)明確組方中成分的藥理毒理作用。天然藥物復(fù)方制劑除了按要求提供藥效學(xué)和毒理學(xué)研究資料之外，還應(yīng)提供復(fù)方制劑組方合理性的試驗(yàn)依據(jù)。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢(shì)為目標(biāo)，應(yīng)針對(duì)組方目的（如增效、協(xié)同、減毒等），采用擬定適應(yīng)癥的主要藥效學(xué)模型，提供復(fù)方配伍、配比的試驗(yàn)研究資料。必要時(shí)，需要提供藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究數(shù)據(jù)，以支持對(duì)其組方合理性的評(píng)價(jià)。若復(fù)方處方中有非國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料或提取物，需要提供

23、各非國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料或提取物的各自的藥效學(xué)作用，以證明它們對(duì)該復(fù)方制劑適應(yīng)癥所起的藥效學(xué)作用；必要時(shí)，還要提供各原料或提取物相互作用的研究資料。若天然藥物與其他已上市的天然藥物或化學(xué)藥組成復(fù)方，應(yīng)當(dāng)提供復(fù)方配伍、配比合理性的研究依據(jù)。還應(yīng)與已上市的天然藥物或化學(xué)藥進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，并提供復(fù)方中各組分的相互作用研究資料。對(duì)于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑，應(yīng)提供與毒性藥味（原料或提取物）比較的急性或長(zhǎng)期給藥的毒性試驗(yàn)資料，為其立題提供支持依據(jù)。對(duì)已上市制劑進(jìn)行天然藥物的研究，應(yīng)有充分的研究數(shù)據(jù)支持其開(kāi)發(fā)的目的和意義。與原上市制劑比較，新制劑應(yīng)有顯著的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，

24、需要進(jìn)行各提取物之間相互作用、成份選擇的合理性等研究。對(duì)于能夠提供客觀、規(guī)范的人體應(yīng)用研究資料，并經(jīng)臨床研究證實(shí)其療效和安全性的天然藥物復(fù)方制劑，可以用相應(yīng)的文獻(xiàn)資料代替相關(guān)的非臨床試驗(yàn)研究資料。根據(jù)具體情況可以適當(dāng)減免有關(guān)各原料或提取物相互作用的研究資料。天然藥物復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)充分考慮已經(jīng)上市類(lèi)似適應(yīng)癥制劑的臨床使用現(xiàn)狀，并提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)以說(shuō)明其所具備的臨床優(yōu)勢(shì)。（五）藥代動(dòng)力學(xué)有效成分類(lèi)天然藥物應(yīng)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。可參考化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。多成份天然藥物，鼓勵(lì)以其中的有效成分或活性成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。由于一個(gè)成分無(wú)法代表整個(gè)藥物，因此研究時(shí)應(yīng)

25、對(duì)多種活性成分進(jìn)行定量分析。若有足夠的證據(jù)表明某一個(gè)成分的藥代動(dòng)力學(xué)屬性可以代表整個(gè)藥物的藥代特征，允許僅對(duì)該成分進(jìn)行測(cè)定。被測(cè)成分（群）應(yīng)根據(jù)機(jī)體對(duì)該天然藥物暴露水平和暴露形式，以及藥效作用相關(guān)性等因素來(lái)確定。藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)在不同給藥劑量下，考察機(jī)體對(duì)天然藥物的暴露情況，研究劑量與暴露的相關(guān)性，以利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果。首選動(dòng)物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所有動(dòng)物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，最好對(duì)同一動(dòng)物多次采樣來(lái)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。一般情況下，受試動(dòng)物采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)存在明顯性別差異，則應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)量以識(shí)別性別差異。采樣點(diǎn)應(yīng)合理選擇。若臨床試驗(yàn)中包括有天然藥物和其它

26、藥物聯(lián)合應(yīng)用的內(nèi)容，或天然藥物與其他已上市的天然藥物或化學(xué)藥組成復(fù)方制劑，申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)對(duì)未上市的天然藥物與已上市品種的相互作用進(jìn)行研究，包括通過(guò)體外和體內(nèi)藥物代謝研究來(lái)評(píng)價(jià)藥物間可能存在的相互作用。（六）申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)的非臨床安全性要求藥物的研究開(kāi)發(fā)是一個(gè)包括動(dòng)物和人體有效性和安全性信息評(píng)價(jià)的逐步推進(jìn)的過(guò)程。申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)的天然藥物，應(yīng)提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)階段的非臨床安全性試驗(yàn)資料。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬定的臨床試驗(yàn)的期限、臨床適應(yīng)癥和用藥人群有關(guān)。原則上，采用兩種哺乳類(lèi)動(dòng)物（其中一種為非嚙齒類(lèi)）進(jìn)行的毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)不短于臨床試驗(yàn)期限，并達(dá)到推薦的最長(zhǎng)試驗(yàn)期限。申請(qǐng)不同臨床

27、階段所需的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限，可參照中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則。需要進(jìn)行生殖毒性、遺傳毒性研究的天然藥物，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前應(yīng)完成遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)及生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（段生殖毒性試驗(yàn)）、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（段生殖毒性試驗(yàn)）。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（段生殖毒性試驗(yàn)）可在申請(qǐng)上市時(shí)完成。若遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合出現(xiàn)可疑或陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行其他相關(guān)遺傳毒性試驗(yàn)。對(duì)于其他需進(jìn)行生殖毒性研究的天然藥物，如用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙、促精子生成藥、保胎藥以及致突變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性或有細(xì)胞毒作用等的藥物），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒

28、性研究資料，這時(shí)需根據(jù)具體情況來(lái)確定生殖毒性試驗(yàn)內(nèi)容及進(jìn)行的時(shí)間。若臨床試驗(yàn)明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期的天然藥物，臨床試驗(yàn)前可不提交生殖毒性試驗(yàn)資料，可在申請(qǐng)上市時(shí)提供。是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)及進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排，可按照藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則。（七）臨床研究期間的變更申請(qǐng)臨床研究期間的變更申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)變更申請(qǐng)的內(nèi)容確定是否需進(jìn)一步提供相關(guān)的非臨床有效性及安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。一般情況下，受試物的生產(chǎn)工藝或適應(yīng)癥、適用人群、用法用量、用藥周期等需要進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)分析已有的非臨床有效性及安全性試驗(yàn)資料是否支持變更后的臨床試驗(yàn)方案，如需要補(bǔ)充進(jìn)行非臨床有效性和/或安全性試驗(yàn)，應(yīng)在變更后的臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，提供支持其相應(yīng)變更的有效性和/或非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料，并以補(bǔ)充申