(歐盟)治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥臨床研究指南草案介紹

1、（歐盟）治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥臨床研究指南草案介紹實(shí)施摘要： 本指導(dǎo)原則旨在協(xié)調(diào)歐盟各國(guó)在治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥臨床研究立場(chǎng)達(dá)成一致。同時(shí)應(yīng)結(jié)合2001/83/EC指示來(lái)理解，包括所有其他相關(guān)并公布的，目前或?qū)?lái)歐盟和ICH的指導(dǎo)原則或法規(guī)，尤其是： 臨床試驗(yàn)一般性考慮指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/291/95） GCP指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/135/95） 支持藥物注冊(cè)的有關(guān)劑量效應(yīng)信息指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/378/95） 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原理指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/363/96） 臨床試驗(yàn)對(duì)照組選擇指南（CPMP/ICH/364/96） 藥物相互作用研究指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/

2、560/95） 在兒童人群中開(kāi)展醫(yī)藥制劑臨床研究的指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/2711/99） 關(guān)于暴露人群的指南：人群暴露程度評(píng)估藥物安全性（CPMP/ICH/375/95） 關(guān)于新藥評(píng)價(jià)中生活質(zhì)量健康相關(guān)量表（HRQL）的使用指南的反映問(wèn)卷（CPMP/EWP/139391/04） Meta分析和關(guān)鍵研究的考慮要點(diǎn)（CHPM/2330/99） 非劣效界值的選擇原則（CHMP/EWP/2158/99） 兒科人群的藥物警戒實(shí)施指南（CHMP/PhVWP/235910/05） 1.前言（背景） 潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一個(gè)發(fā)生于結(jié)腸的慢性、反復(fù)發(fā)作的炎性腸病。流行病學(xué)估計(jì)在1525歲好發(fā)人群中每10

3、萬(wàn)人就有70150例發(fā)生該病。UC也會(huì)感染兒童，但是學(xué)齡前少見(jiàn)。該病通常包括直腸，但也可就近蔓延至部分甚至全結(jié)腸。大約4050的患者局限在直腸或乙狀結(jié)腸部分，3040的患者可以蔓延至乙狀結(jié)腸以上部分但不會(huì)包括全結(jié)腸，20的患者為全結(jié)腸炎。 輕中度UC的主要治療藥物為柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）和5-氨基水楊酸（5-ASA）。這些藥物對(duì)于緩解疾病和維持療效是有效的。多數(shù)中、重度活動(dòng)性UC患者可通過(guò)局部、口服或非胃腸途徑的糖皮質(zhì)激素來(lái)獲益。但是用類(lèi)固醇治療并非一直持續(xù)緩解。硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羥基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）被用作對(duì)

4、激素依賴患者的替代藥物。一種抗腫瘤壞死因子-（抗TNF-）的藥物被批準(zhǔn)用于糖皮質(zhì)激素或AZA/6-MP無(wú)法控制的UC治療。外科結(jié)腸切除也是一種治療手段，但僅用于嚴(yán)重爆發(fā)型或頑固性病例以及一些為預(yù)防腫瘤發(fā)生的病例。憩室炎是發(fā)生于回腸袋的炎癥，有2030的患者發(fā)生在回腸肛門(mén)吻合術(shù)的結(jié)合部。UC作為一種癌前病變，常規(guī)腸鏡監(jiān)測(cè)提示該病810年后有惡化可能。總體來(lái)說(shuō)UC的死亡率并不高，但該病往往因爆發(fā)型結(jié)腸炎而影響生活質(zhì)量。UC的腸外表現(xiàn)有原發(fā)性硬化性膽管炎和眼、關(guān)節(jié)以及皮膚表現(xiàn)。 2適用范圍 本指南意在幫助申請(qǐng)人在研發(fā)UC治療藥物期間，不會(huì)因沒(méi)有相應(yīng)指南而受局限。但它僅僅是指南，任何偏離指南的研究需證

5、明是恰當(dāng)合理的。本指南不用于指導(dǎo)某個(gè)UC具體藥物的研發(fā)。 3.臨床試驗(yàn) 3.1患者特征和選擇標(biāo)準(zhǔn) 3.1.1定義和診斷標(biāo)準(zhǔn) UC是發(fā)生于大腸和直腸的節(jié)段性病變，主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多和血性腹瀉。UC的診斷是基于病史（腹瀉和出現(xiàn)粘液膿血便）、腸鏡檢查（持續(xù)水腫、質(zhì)脆、粘膜顆粒狀和結(jié)腸粘膜潰瘍）、組織學(xué)檢查（隱窩結(jié)構(gòu)紊亂或膿腫、潰瘍。結(jié)腸炎感染因素和惡性病變應(yīng)排除。基于病變程度，患者可被分類(lèi)為遠(yuǎn)端病變：只包括直腸（直腸炎）或直腸、乙狀結(jié)腸部分（直腸乙狀結(jié)腸炎）；左側(cè)病變：從直腸向結(jié)腸脾曲蔓延；廣泛病變：包括從直腸到結(jié)腸肝曲病變；全結(jié)腸炎：包括整個(gè)大腸病變）。大約遠(yuǎn)端病變的半數(shù)患者將隨時(shí)間推移逐漸向

6、近端病變。從治療角度看，UC若被診斷為“遠(yuǎn)端病變”則意味著可采用直腸納栓的方式治療；“直腸乙狀結(jié)腸病變”則可便于采用灌腸劑局部治療；病變超過(guò)乙狀結(jié)腸以上部分則需全身治療。基于疾病的活動(dòng)程度，患者可被分為緩解期和輕、中、重度活動(dòng)性病變，如根據(jù)Truelove和Witts標(biāo)準(zhǔn)。 爆發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎患者是一組特別的重度患者亞組人群。 難治性疾病 若盡管采用足夠劑量和足夠療程的糖皮質(zhì)激素治療，但患者并無(wú)明顯改善（根據(jù)采用的活動(dòng)度量表判斷），此時(shí)可定義這類(lèi)患者為類(lèi)固醇藥物治療無(wú)效。精確的劑量和療程需預(yù)先設(shè)計(jì)且應(yīng)合理。如果患者一開(kāi)始采用足量的硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）或6-羥基嘌呤（6-

7、mercaptopurine,6-MP）治療36月并無(wú)療效，則認(rèn)為這部分患者對(duì)硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）和6-羥基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）無(wú)效。 激素依賴 患者表現(xiàn)出對(duì)類(lèi)固醇治療應(yīng)答，但逐漸減量后又加重，此時(shí)被認(rèn)為是激素依賴。為采用最短療程和最小劑量治療的精確標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)事先確定并證明其合理性?；€僅使用糖皮質(zhì)激素不等同于激素依賴。 3.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn) 患者一經(jīng)確認(rèn)為UC就應(yīng)納入試驗(yàn)。病變范圍和病變程度需根據(jù)近期的臨床表現(xiàn)以及腸鏡評(píng)估來(lái)確定。除了之前和現(xiàn)在的治療情況外，納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)病變范圍和病情程度界定好研究人群。研究人群應(yīng)能體現(xiàn)特定的治療目的

8、（誘導(dǎo)緩解還是持續(xù)緩解），以及研究藥物的治療途徑（全身還是局部給藥）。總體而言，研究是相關(guān)性的，要么是遠(yuǎn)端病變（直腸炎或直腸乙狀結(jié)腸炎），要么是更近端大腸病變（左側(cè)、廣泛和全結(jié)腸炎），前者主要采用直腸局部治療，而后者要求全身治療可伴或不伴局部治療。通常輕、中、重度疾病作為標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)應(yīng)分別予以研究，因此參比制劑的選擇組間應(yīng)有不同區(qū)別?；谥委熕剑ㄒ痪€、二線或加載），也可以排除或特別納入那些先前治療失敗的患者。如果治療是專門(mén)針對(duì)激素?zé)o效或激素依賴的患者，則需清楚界定這些條件，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)反映出這些定義。同樣地，如果受試藥被用于治療那些對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑無(wú)效或不耐受的患者，應(yīng)提供不耐受或未能充分應(yīng)

9、答的定義。 若患者疑似Crohns小腸結(jié)腸炎、未定型性結(jié)腸炎（indeterminate colitis）、缺血性結(jié)腸炎(ischaemic colitis)、放射性結(jié)腸炎（radiation colitis）和顯微鏡下結(jié)腸炎應(yīng)排除。對(duì)于采用免疫抑制的新治療，有必要篩選特定的胃腸感染者并排除有這類(lèi)感染證據(jù)的患者。 3.1.3基線特征 另外標(biāo)準(zhǔn)的基線特征如象年齡、性別、體重、病程、病情程度和范圍應(yīng)被記錄，伴隨治療和先前治療應(yīng)祥細(xì)登記。 3.2有效性評(píng)價(jià)方法 3.2.1探索性研究的有效性標(biāo)準(zhǔn) 不應(yīng)偏離主要的治療研究。 3.2.2主要治療研究的有效性標(biāo)準(zhǔn) 主要有效性終點(diǎn)指標(biāo) 無(wú)論病變范圍如何所用的終

10、點(diǎn)指標(biāo)都是一樣的，但是應(yīng)區(qū)分像難治性或激素依賴亞組人群。主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)能反映UC的疾病活動(dòng)度。有大量的臨床活動(dòng)度量表用在UC臨床試驗(yàn)中。一般而言，這些量表沒(méi)必要進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。量表所包括的體征和癥狀應(yīng)是較適宜的。腸鏡可成為量表的一部分，也可不包括腸鏡。由于腸鏡表現(xiàn)與癥狀體征以及反映炎性活動(dòng)度的生化指標(biāo)密切相關(guān)，在主要有效性評(píng)分中并非一定要包括腸鏡（腸鏡檢查的潛在偏倚、時(shí)間延遲和觀察者變化）。但是腸鏡表現(xiàn)是一個(gè)合適的次要終點(diǎn)指標(biāo)（具體見(jiàn)下）。 活動(dòng)性疾病的治療：治療目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解。除表現(xiàn)大便次數(shù)正常且無(wú)粘液膿血便外，還需基于采用的量表或標(biāo)尺法來(lái)準(zhǔn)確定義緩解。作為建議，根據(jù)受試藥的藥效學(xué)特征通過(guò)48

11、周獲得初始治療效應(yīng)。在使用類(lèi)固醇治療患者的加載試驗(yàn)中，應(yīng)必須考慮一個(gè)預(yù)期的激素減量。對(duì)于研究那些在常規(guī)性治療中失敗的活動(dòng)性重度患者，12個(gè)月的結(jié)腸切除術(shù)發(fā)生率是一個(gè)適宜的參數(shù)。對(duì)于激素依賴性患者，疾病緩解或能夠終止類(lèi)固醇治療可作為一個(gè)復(fù)合主要終點(diǎn)指標(biāo)。對(duì)于類(lèi)固醇治療無(wú)效的患者，主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)緩解。 維持緩解：入組時(shí)應(yīng)納入臨床和腸鏡均表現(xiàn)為緩解的患者。其主要有效性指標(biāo)應(yīng)是整個(gè)試驗(yàn)期間維持緩解的患者比例。臨床復(fù)發(fā)應(yīng)同急性感染性疾病鑒別，但沒(méi)必要通過(guò)腸鏡證實(shí)。根據(jù)前期制定的時(shí)間表，入組時(shí)使用類(lèi)固醇治療的患者在試驗(yàn)期間必須終止使用類(lèi)固醇且至少6個(gè)月以上。 次要療效終點(diǎn)指標(biāo) 疾病活動(dòng)度量表中的單個(gè)

12、項(xiàng)目可作為次要療效終點(diǎn)指標(biāo)。腸鏡表現(xiàn)是一個(gè)恰當(dāng)?shù)拇我K點(diǎn)指標(biāo)。其他次要終點(diǎn)指標(biāo)也包括大便次數(shù)改變、肉眼下膿血便的消失、C-RP正常和/或其他急性期反應(yīng)以及生活質(zhì)量的正常。治療應(yīng)答僅被視作是一個(gè)次要終點(diǎn)指標(biāo)且應(yīng)預(yù)先確定。激素依賴者的激素劑量減少是一個(gè)重要的次要指標(biāo)。組織學(xué)評(píng)分被用作一個(gè)次要有效性指標(biāo)。 3.3臨床試驗(yàn)方案和設(shè)計(jì) 治療目的 UC藥理干預(yù)的目的是誘導(dǎo)緩解或防止復(fù)發(fā)（持續(xù)緩解），因此說(shuō)明書(shū)應(yīng)予以反映。不能認(rèn)為一個(gè)誘導(dǎo)緩解有效的藥物一旦達(dá)到緩解后也同樣在防止復(fù)發(fā)方面有效。因此在期臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別研究這兩個(gè)適應(yīng)癥。修訂適應(yīng)癥可能是針對(duì)某一特定亞組人群，如像類(lèi)固醇無(wú)效或類(lèi)固醇依賴患者。 人體

13、藥理學(xué) UC治療中發(fā)揮全身作用方式的藥物藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）不同于一般的PK/PD研究。對(duì)于局部作用藥物，其分布研究是必要的，例如可采用閃爍掃描法來(lái)進(jìn)行，因?yàn)榭诜湛傻竭_(dá)整個(gè)結(jié)腸包括直腸，因此發(fā)揮局部作用的藥物進(jìn)行該項(xiàng)研究是非常重要的。直腸給藥的分布研究也是必須的，灌腸劑需確定給藥體積。同樣應(yīng)對(duì)分布過(guò)程可能會(huì)受到伴見(jiàn)的腹瀉癥狀影響進(jìn)行研究，藥物吸收后應(yīng)表現(xiàn)出對(duì)粘膜炎癥的療效。 3.3.1探索性研究 期探索性研究的目的是為探索對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的藥物作用，為進(jìn)一步評(píng)估確證性試驗(yàn)中的劑量，也是為期試驗(yàn)設(shè)計(jì)、終點(diǎn)指標(biāo)和方法學(xué)提供基礎(chǔ)。UC的期試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)采用平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照進(jìn)行設(shè)計(jì)。

14、 至于劑量效應(yīng)關(guān)系，推薦至少考察3組劑量。不同的劑量可能需要誘導(dǎo)緩解并比較防止復(fù)發(fā)，這應(yīng)該在單獨(dú)的量效試驗(yàn)中進(jìn)行探索。活動(dòng)性疾病的劑量確證可以指導(dǎo)，但是聯(lián)系到不同劑量的可能長(zhǎng)期安全性問(wèn)題應(yīng)有一些特別考慮。 從證據(jù)對(duì)概念而言，選用活動(dòng)度量表和腸鏡作為臨床終點(diǎn)可被認(rèn)同。在期試驗(yàn)中生化指標(biāo)可作為次要終點(diǎn)。一些抗炎藥物可能在炎性標(biāo)記物方面直接有效，如像C-RP就可能會(huì)被考慮選用。期試驗(yàn)中應(yīng)通過(guò)指標(biāo)的探索來(lái)挑選患者進(jìn)入更進(jìn)一步的試驗(yàn)和預(yù)測(cè)效應(yīng)，將來(lái)基因分型可能在這方面也很重要。 3.3.2主要的治療研究 UC的期試驗(yàn)應(yīng)采用平行組、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照研究?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于批準(zhǔn)上市而言必須采用兩

15、個(gè)良好實(shí)施的期臨床試驗(yàn)。研究目的和研究設(shè)計(jì)應(yīng)與申報(bào)的適應(yīng)癥和臨床實(shí)際相關(guān)。 關(guān)于適應(yīng)癥，誘導(dǎo)緩解和防止復(fù)發(fā)這兩個(gè)適應(yīng)癥在獲準(zhǔn)上市之前沒(méi)必要在相同條件下進(jìn)行研究，推薦對(duì)上述兩個(gè)適應(yīng)癥分別進(jìn)行研究。聯(lián)合研究存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵谝粋€(gè)試驗(yàn)中需要回答太多的問(wèn)題，使得數(shù)據(jù)復(fù)雜難以解釋，因此這種試驗(yàn)必須仔細(xì)計(jì)劃，包括對(duì)統(tǒng)計(jì)的考慮。在兩期試驗(yàn)（如誘導(dǎo)期和維持期）中應(yīng)預(yù)計(jì)其臨床相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。如果未用試驗(yàn)藥的患者允許進(jìn)入和/或用于維持緩解（增強(qiáng)設(shè)計(jì)）評(píng)價(jià)，說(shuō)明書(shū)應(yīng)予以反映。 除了誘導(dǎo)緩解和防止復(fù)發(fā)的治療目的外，臨床實(shí)踐中有兩個(gè)決定治療方式的主要因素，即病變部位和疾病的病情程度。UC的期試驗(yàn)應(yīng)考慮對(duì)

16、不同病變范圍患者的治療效應(yīng)分別評(píng)價(jià)，這可以通過(guò)單獨(dú)的試驗(yàn)或分層進(jìn)行設(shè)計(jì)。直腸炎或直腸乙狀結(jié)腸炎患者的主要治療方式是局部途徑時(shí)通常應(yīng)單獨(dú)研究。病情程度主要分為3個(gè)等級(jí)，輕、中、重（見(jiàn)3.1.1）。期試驗(yàn)的患者納入應(yīng)限定其中的某一級(jí)病情程度。只有當(dāng)研究允許單獨(dú)評(píng)價(jià)組間兩兩效應(yīng)時(shí)，期試驗(yàn)方可納入另外兩級(jí)不同病情程度的患者（即中、重度患者）。除了可研究類(lèi)固醇依賴患者外，當(dāng)病變部位炎性嚴(yán)重程度不能充分反映病情嚴(yán)重程度時(shí)，也可就這類(lèi)不取決于病情程度的人群?jiǎn)为?dú)進(jìn)行試驗(yàn)。 3.3.2.1對(duì)照藥的選擇 對(duì)照藥選擇應(yīng)根據(jù)其適應(yīng)癥定位（一線、二線或加載）和試驗(yàn)?zāi)康模ㄕT導(dǎo)緩解相對(duì)于防止復(fù)發(fā)）、以及病變范圍和病情程度來(lái)

17、確定。病變范圍和病情程度也影響著其劑型選擇，如直腸炎或直腸乙狀結(jié)腸炎的直腸給藥，更廣泛部位發(fā)生病變的采用口服途徑，嚴(yán)重結(jié)腸炎的采用靜脈途徑等。對(duì)照藥可選用安慰劑和陽(yáng)性藥。 安慰劑對(duì)照：若用于一線治療，中、重度活動(dòng)性疾病采用安慰劑對(duì)照研究是不可接受的。若為觀察防止復(fù)發(fā)，在輕度活動(dòng)性疾病中采用安慰劑對(duì)照應(yīng)證明其合理性。在誘導(dǎo)試驗(yàn)和維持研究中，用作二線和加載治療的藥物，安慰劑是可被接受的。 陽(yáng)性對(duì)照藥：其目的要么是證明受試藥優(yōu)效要么是證明其非劣效于陽(yáng)性藥。陽(yáng)性藥的選擇應(yīng)反映藥物上市的標(biāo)準(zhǔn)用法和其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。對(duì)于非劣效性設(shè)計(jì)而言，陽(yáng)性藥值的確定應(yīng)是基于先前在相同人群中、使用同樣的緩解定義、并通過(guò)安慰

18、劑對(duì)照試驗(yàn)得出的具有臨床意義且應(yīng)預(yù)先確定的值。還可選擇采用安慰劑、陽(yáng)性藥進(jìn)行3組對(duì)照，后者在特定情況下用作內(nèi)部參照是可允許的，例如當(dāng)非劣效性試驗(yàn)樣本量是個(gè)問(wèn)題時(shí)就可以采用。陽(yáng)性藥的選擇取決于研究目的，例如誘導(dǎo)緩解相對(duì)于維持緩解。 誘導(dǎo)緩解：對(duì)于輕中度活動(dòng)性UC且病變范圍超過(guò)乙狀結(jié)腸，柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）或5-氨基水楊酸（5-ASA）可作為對(duì)照藥選擇。在重度UC的誘導(dǎo)緩解中，作用全身的糖皮質(zhì)激素應(yīng)被使用。對(duì)于直腸炎和直腸乙狀結(jié)腸炎，采用5-ASA或糖皮質(zhì)激素的局部治療可用作活性對(duì)照。當(dāng)受試藥劑型不同于陽(yáng)性藥劑型時(shí)，需采用雙模擬技術(shù)。 維持緩解：對(duì)于持續(xù)療效研究，5-氨基水楊

19、酸（5-ASA）或柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine）可作為參比制劑。在難治性人群中（曾經(jīng)接受5-ASA和SASP治療），推薦采用免疫抑制劑（硫唑嘌呤（AZA）/6-羥基嘌呤（6-MP），但安慰劑也可接受，可參照以上安慰劑對(duì)照部分的內(nèi)容。 在誘導(dǎo)緩解研究中，試驗(yàn)納入的短期復(fù)治患者應(yīng)用相同的參比制劑來(lái)治療復(fù)發(fā)。 3.3.2.2研究周期 誘導(dǎo)緩解研究：誘導(dǎo)緩解的研究周期一般為812周。緩解率是其主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)，并應(yīng)在48周進(jìn)行評(píng)價(jià)。一旦獲得緩解應(yīng)在整個(gè)誘導(dǎo)研究周期中維持其療效。更早的評(píng)價(jià)適宜采用24周后的應(yīng)答。 維持緩解研究：維持緩解的研究至少1年，并推薦最少12周的無(wú)治療隨訪或者選擇性

20、地隨機(jī)退出。 3.3.2.3先前治療和伴隨治療 UC患者通常會(huì)接受維持治療，一般在活動(dòng)性疾病的試驗(yàn)期間允許作為背景治療。納入前應(yīng)就伴隨治療的周期和劑量給予具體規(guī)定。例如在誘導(dǎo)緩解中5-ASA劑量穩(wěn)定在2周以上、維持緩解穩(wěn)定在46周以上是合適的。AZA/6-MP要求劑量穩(wěn)定至少在3個(gè)月以上。 當(dāng)伴隨治療不允許時(shí)，應(yīng)確定足夠的洗脫期。對(duì)于新的免疫調(diào)節(jié)劑，洗脫期可以不確定，但多數(shù)藥物有延遲作用?；趯?duì)這些藥物藥理作用的認(rèn)識(shí)，才能保證有足夠的洗脫期。 對(duì)于難治性人群，隨機(jī)化之前應(yīng)確定患者已經(jīng)接受過(guò)最佳治療。并應(yīng)確定好先前藥物治療（基線）的最小周期和劑量水平。用于中重度病情的二線治療藥物，要求基線使用皮

21、質(zhì)激素。當(dāng)多數(shù)診斷為UC的患者在患病期間經(jīng)常使用這些藥物治療時(shí)，之前使用糖皮質(zhì)激素和5-ASA的治療史并無(wú)太大相關(guān)性。前期治療情況有助于區(qū)分難治性UC。至于皮質(zhì)激素依賴性患者應(yīng)提前作出詳細(xì)規(guī)定。不耐受者也應(yīng)通過(guò)最低的嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)來(lái)予以明確，例如之前因使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)的輕微并已緩解，但并不能導(dǎo)致中斷治療的副作用，此時(shí)是不能將此類(lèi)患者劃分為對(duì)糖皮質(zhì)激素不能耐受的人群中。對(duì)AZA/6-MP的難治性患者定義要求至少通過(guò)36個(gè)月的治療并未改善。 試驗(yàn)期間糖皮質(zhì)激素的減量程序表應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程。在誘導(dǎo)研究中通常按每周2.55mg進(jìn)行減量，應(yīng)避免減量太快。如果試驗(yàn)?zāi)康氖菢蚪覣ZA或6-MP，受試藥的減量應(yīng)至

22、少3個(gè)月以上。 在廣泛病變中若伴隨局部治療可能影響乙狀結(jié)腸鏡的腸鏡檢查結(jié)果，因此不允許這種治療是可接受的?？股赝ǔ１慌懦?，在病情重度者中，抗膽堿藥、止瀉藥、NSAID和鴉片類(lèi)藥物會(huì)使復(fù)發(fā)加重，故不允許使用。 3.4特殊人群的研究 3.4.1老年人群的研究 單獨(dú)對(duì)老年人群開(kāi)展研究沒(méi)有必要。試驗(yàn)中應(yīng)保證納入足夠數(shù)量的老年患者和久病未愈的患者。 3.4.2兒童和青少年人群的研究 請(qǐng)參照在兒科人群中進(jìn)行醫(yī)藥產(chǎn)品臨床研究的相關(guān)指南（CPMP/ICH/2711/99）。 大多數(shù)兒科患者是大齡兒童和青少年。青春期前的兒童病變范圍更為廣泛且活動(dòng)性高，其生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)受到影響。 鼓勵(lì)對(duì)兒童和青少年展開(kāi)相

23、關(guān)研究。對(duì)于年幼的兒童，也鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)更為合適的制劑。在開(kāi)展兒科試驗(yàn)時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)中合適的年齡下限應(yīng)從68歲開(kāi)始。在難治性兒童患者中，停用類(lèi)固醇（當(dāng)維持緩解時(shí)）是一個(gè)重要結(jié)果并應(yīng)作為一個(gè)可接受的主要終點(diǎn)指標(biāo)。在納入試驗(yàn)的兒童UC患者中還應(yīng)注意觀察其生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)和青春期發(fā)育情況。兒科人群的腸外表現(xiàn)也很常見(jiàn)，這些相關(guān)表現(xiàn)的應(yīng)答在其試驗(yàn)中也是重要的次要終點(diǎn)指標(biāo)。 3.4.3其他亞組人群的研究 爆發(fā)型結(jié)腸炎 爆發(fā)型結(jié)腸炎患者可作為UC患者中的一個(gè)小的亞組人群。對(duì)于這個(gè)適應(yīng)癥，這組患者數(shù)據(jù)的有限數(shù)量是可被接受的，但是需要其它數(shù)據(jù)的支持，特別是安全性數(shù)據(jù)，而且包括在其他UC亞組和/或其它疾病的有效性數(shù)據(jù)。爆發(fā)型結(jié)

24、腸炎可以通過(guò)預(yù)測(cè)在這部分人群中可能會(huì)結(jié)腸切除術(shù)的有效量表來(lái)定義，如爆發(fā)型結(jié)腸炎量表和牛津標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)一開(kāi)始就應(yīng)基于每天觀察的基礎(chǔ)之上。研究要么是活性對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)治療包括使用大劑量的糖皮質(zhì)激素），要么是在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予安慰劑對(duì)照（加載試驗(yàn)）。在這部分人群中，短期和長(zhǎng)期避免結(jié)腸切除是一個(gè)適宜的主要終點(diǎn)指標(biāo)。 憩室炎 發(fā)生于結(jié)腸術(shù)后的回腸末端和肛門(mén)連接處憩室炎患者形成一個(gè)重要的UC患者亞組人群。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照的方法?？刂祈已椎哪康脑谟跍p少細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖和炎癥，但據(jù)報(bào)道耐藥高達(dá)20。抗生素成為一種維持治療，在憩室炎的新藥研究中也往往作為對(duì)照。對(duì)于急性憩室炎（4周），滅滴靈（metronidazole）或環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）也被用作參比制劑。在慢性憩室炎中采用安慰劑對(duì)照可被