香豆素的結(jié)構(gòu)生物合成及其功能分析

1、香豆素的結(jié)構(gòu)生物合成及其功能分析王熹鵬(福建農(nóng)林大學(xué)資源與環(huán)境學(xué)院,福建福州350002摘要:論述了植物香豆素類化合物的部分生物合成途徑,特別是部分香豆素合成中所需的關(guān)鍵酶和香豆素類化合物The Structure Biosynthesis and Function of CoumarinWang Xipeng(College of Resources and Environment ,Fujian Agriculture and Forestry University ,Fuzhou ,Fujian 350002,China Abstract :This paper attempts to

2、focus on three aspects ,including the majority biosynthesis pathway of coumarin and the key enzymes in the biosynthesis pathway ,the extraction and separation methods of coumarin ,the biology functions of coumarin.This review is expected to provide important theoretical basis for their exploitation

3、further.Key words :secondary metabolism compounds ;Coumarin ;biosynthetic pathway ;biological function香豆素類化合物是一類具有芳香氣味的天然產(chǎn)物,是重要的藥用天然活性化合物。香豆素類(coumarin 成分是一類具有苯并-吡喃酮母核的天然產(chǎn)物的總稱,在結(jié)構(gòu)上可以看成是順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內(nèi)酯類化合物,最早是從豆科植物香豆中提取得到,具有強(qiáng)烈的芳香甜味。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的天然香豆素類化合物約1200個(gè),是天然植物化學(xué)成分的重要類群1。香豆素類化合物具有降壓、抗菌、抗腫瘤、抗艾滋病、抗氧化等

4、多方面的生物活性,其分子量較小,合成相對(duì)簡(jiǎn)單,生物利用度高,近年來(lái)已成為國(guó)內(nèi)外許多藥學(xué)工作者的研究重點(diǎn)2。1香豆素的分布與分類香豆素類化合物廣泛存在于高等植物的次生代謝產(chǎn)物中,苔蘚植物和蕨類植物鮮見(jiàn)香豆素的存在,裸子植物只有在少數(shù)種中存在。據(jù)周榮漢等人3統(tǒng)計(jì),有100多科屬植物含有香豆素成分,主要集中分布于傘形科、蕓香科、豆科、菊科、瑞香科和木犀科等植物類群。香豆素類化合物在植物體內(nèi)的存在形式多樣,大部分以單香豆素形式存在,少部分以雙分子或三分子的聚合物形式存在。香豆素也可以和其他結(jié)構(gòu)單元結(jié)合,形成香豆素復(fù)合物。香豆素類化合物的基本母核是苯并-吡喃酮,根據(jù)在-吡喃酮環(huán)上有無(wú)取代基、7位羥基是否

5、與6位和8位取代基-異戊烯基縮合形成呋喃環(huán)和吡喃環(huán)來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分類。通常將香豆素化合物分成4類:簡(jiǎn)單香豆素類(如傘形花內(nèi)酯、東莨菪素等、呋喃香豆素類(如補(bǔ)骨脂素、歐前胡素酚、佛手柑內(nèi)酯、(+-異紫花前胡內(nèi)酯等、吡喃香豆素類(如紫花前胡素、白花前胡丙素等及其他香豆素類(如脹果香豆素甲、擬雌內(nèi)酯等3。2香豆素合成途徑在生物合成中,簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素、呲喃香豆素結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化過(guò)程是簡(jiǎn)單香豆素類在C-6位或C-8位烷基化,取代異戊烯基進(jìn)一步與7位羥基環(huán)合轉(zhuǎn)化為二氫呋喃香豆素或二氫吡喃香豆素類,再進(jìn)一步形成呋喃香豆素類或吡喃香豆素類。這種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化與溝通過(guò)程在植物化學(xué)分類學(xué)上具有重要的意義4。香豆素和呋喃

6、香豆素生物合成的部分途徑見(jiàn)圖1。3香豆素提取分離與檢測(cè)一般情況下,游離香豆素的低等、中等極性化收稿日期:2011-03-28作者簡(jiǎn)介:王熹鵬(1991-,男,福建人,在讀本科,研究方向:環(huán)境化學(xué)生態(tài)研究。E-mail:wangxp1991 。文章編號(hào):1671-9646(201108-0128-04第8期(總第253期農(nóng)產(chǎn)品加工·學(xué)刊No.82011年8月Academic Periodical of Farm Products Processing Aug.若是將水蒸氣蒸餾與溶劑萃取這兩步合二為一,采取“同時(shí)蒸餾萃取法”對(duì)于熱穩(wěn)定性好的香豆素,此法是簡(jiǎn)單易行的,但熱不穩(wěn)定的香豆素類化

7、合物通常會(huì)發(fā)生重排或降解反應(yīng)。另外,升華不完全,產(chǎn)率低,有時(shí)還伴隨有分解現(xiàn)象。對(duì)于游離態(tài)的香豆素一般只需用純超臨界CO 2與其他植物次生代謝產(chǎn)物類似,香豆素類化合物可用薄層色譜進(jìn)行純度鑒定,再結(jié)合紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振等圖譜以確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。此外,液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用、薄層色譜紫外掃描、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用、高效液相色譜電噴霧電離質(zhì)譜聯(lián)用等技術(shù)也廣泛應(yīng)用于香豆素類物質(zhì)的檢測(cè)。4香豆素的生物學(xué)功能據(jù)報(bào)道,從中藥補(bǔ)骨脂中提取的補(bǔ)骨脂素、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素均具有抗癌活性。補(bǔ)骨脂素類香豆素對(duì)人粘液表皮樣癌M EC-1細(xì)胞系、白血病細(xì)胞株(HL-60,Raji ,K564、宮頸鱗癌Hela 細(xì)胞系

8、、乳腺癌細(xì)胞株M CF-7等均有抑制和殺滅作用9。張慶林等人10從蛇床子中分離得到3種具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥活性的香豆素歐芹屬素乙、愛(ài)得爾庭、9-異丁酰氧基-O-乙酰基哥倫比亞苷元。體外試驗(yàn)表明,3種化合物對(duì)耐藥的腫瘤細(xì)胞KBV200具有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。尹衛(wèi)平等人11從無(wú)花果的乙酸乙酯提取物分離得到一種新的抗癌香豆素-6(2-甲氧基,順乙烯基-7-甲基吡喃香豆素,此單體對(duì)表皮癌A431,人胃癌細(xì)胞(BGC-823和人結(jié)腸癌(HCT 細(xì)胞的抑瘤率高于已報(bào)道的補(bǔ)骨脂素和佛手柑內(nèi)酯。楊秀偉等人12用人鼻咽癌細(xì)胞系KB 細(xì)胞株、人白血病細(xì)胞系HL-6O 細(xì)胞株、人胃癌細(xì)胞系BGC 細(xì)胞株、人膀胱癌細(xì)

9、胞系E-J 細(xì)胞株和人肝癌細(xì)胞系BEL-7402細(xì)胞株對(duì)中藥中40種香豆素類化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選,結(jié)果表明,羌活苷、甘草香豆素以及前胡素對(duì)癌細(xì)胞株的增值具有強(qiáng)烈的抑制作用,并認(rèn)為其具有潛在開(kāi)發(fā)成抗腫瘤藥物或先導(dǎo)化合物的利用價(jià)值。4.2抗HIV 作用Kashman 等人13首次報(bào)道,從胡桐屬植物Calophyllum lanigerum 中分離得到的香豆素具有抑制HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶活性,同時(shí)能夠保護(hù)人類T 淋巴細(xì)胞不受攻擊,并且具有抗耐藥性。此后研究人員陸續(xù)圖1 香豆素和呋喃香豆素生物合成的部分途徑王熹鵬:香豆素的結(jié)構(gòu)、生物合成及其功能分析129··農(nóng)產(chǎn)品加工

10、3;學(xué)刊2011年第8期發(fā)現(xiàn)一系列具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性的香豆素的化合物,如幾種吡喃型香豆素Costatolide、inophyllum P和Soulattrolide等14。傘形科植物法落海Angelica apaensis和麝香阿魏Ferula sumbul也含有多種具有抗HIV活性的天然香豆素15。吳冬梅等人16以腎型高血壓大鼠為試驗(yàn)對(duì)象,觀察前胡丙素(Praeruptorin C對(duì)血壓的影響。結(jié)果表明,Praeruptorin C具有擴(kuò)張血管、Ca2+拮抗作用,因而可以降血壓。湯臣康等人17研究表明,氧前胡素對(duì)麻醉大鼠、清醒正常血壓大鼠和清醒腎型高血壓大鼠均有緩慢發(fā)生的、劑量依存關(guān)

11、系的降壓作用,此外,氧化前胡素對(duì)動(dòng)脈有直接擴(kuò)張作用。據(jù)報(bào)道,從蛇床子乙醇提取物中分離得到的蛇床子總香豆素(TCCM、蛇床子素(Ost以及花椒毒酚對(duì)氯仿誘發(fā)小鼠室顫、氯化鈣誘發(fā)大鼠室顫均有明顯的預(yù)防作用,對(duì)烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常有明顯的治療效果。此外,TCCM能夠延遲腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常的開(kāi)始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間,Ost和XT 均能明顯提高兔心室致顫閾以及減少蟾蜍坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位振幅18。香豆素類化合物具有一定的抗菌功能。Tada等人22從Prangos pabularia中分離得到的甲氧基羥基前胡素、氧化前胡素和歐前胡素均對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假

12、單胞菌具有一定的抗菌活性。蔡正軍等人23也從白根獨(dú)活抗菌有效部位分離到了異歐前胡素、氧化前胡素、異氧化前胡素等線型呋喃香豆素。具有抗癌活性的補(bǔ)骨脂素和擬補(bǔ)骨脂素對(duì)植物病原真菌也具有較好的抑制作用24。蛇床子總香豆素以及蛇床子素對(duì)新生大鼠成骨細(xì)胞的增殖、細(xì)胞內(nèi)骨堿性磷酸酶活性、骨膠原合成具有顯著的促進(jìn)作用。此外,蛇床子素在大鼠體內(nèi)能明顯抑制去卵巢誘導(dǎo)的骨高轉(zhuǎn)換,改善股骨組織形態(tài),增加去卵巢大鼠骨組織中微量元素的含量,預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生25。據(jù)報(bào)道香豆素具有松馳平滑肌的作用,因此推測(cè)其具有平喘功效,眾多藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)香豆素確實(shí)具有止咳平喘的作用。研究表明,補(bǔ)骨脂總香豆素可增加卵蛋白致敏哮喘大鼠血cA

13、MP/cGM P比值,從而達(dá)到平喘作用26。周媛媛等人27運(yùn)用多種色譜方法,從滿山紅中分離得到多種其止咳平喘的幾種有效成分:杜鵑素、槲皮素、傘形花內(nèi)酯等。Fylaktakidou等人28從瑞香屬植物中分離得到的香豆素衍生物瑞香素(daphnetin及相關(guān)類似成分具有抑制炎癥性細(xì)胞因子白介素1和腫瘤壞死因子的作用。在臨床上,用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的祖師麻注射劑的主要成分就是瑞香素,瑞香素作為中草藥單體,也常用于治療血栓閉塞型脈管炎。白花前胡總香豆素、白芷香豆素和濱蒿內(nèi)酯等也具有抗炎鎮(zhèn)痛作用29-31。游離氧自由基(ROS在人體內(nèi)過(guò)度積累會(huì)損害脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等人體重要組成成分從而引起

14、各種疾病。瑞香素除具有抗炎止痛作用外,還可作為一種抗氧化劑阻斷自由基引起的紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)28。7-二甲氧基香豆素是川牛膝的成分之一,具有抗急性腎功能衰竭的作用,其作用機(jī)制之一也是通過(guò)防止氧自由基的生成以及清除已生成的氧自由基來(lái)改善急性腎功能衰竭32。此外,花椒毒酚、二氫山芹醇、異補(bǔ)骨脂素、佛手柑內(nèi)酯均具有一定的抗氧化作用,據(jù)推測(cè)其功能可能與其分子結(jié)構(gòu)中所含的酚羥基有關(guān)。大多數(shù)香豆素對(duì)各種波長(zhǎng)的光都有強(qiáng)的吸收作用,因此可作為光敏劑引起皮膚光敏感作用。如,杭白芷總香豆素能提高皮膚對(duì)紫外線的敏感性,紫外線通過(guò)增加酪氨酸酶的活性刺激黑色素細(xì)胞,形成較多的黑色素,可用于治療白癜風(fēng)33。臨床上,補(bǔ)骨

15、脂素與長(zhǎng)波紫外線聯(lián)用治療牛皮癬、白癜風(fēng)、覃樣霉菌等皮膚病,已有很長(zhǎng)歷史。130··2011年第8期5小結(jié)綜上所述,香豆素的多種藥理作用從分子水平、細(xì)胞水平上可以歸納為以下機(jī)理:抑制鈉、鈣等離子通道,控制細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣離子的濃度;調(diào)節(jié)人體內(nèi)細(xì)胞因子、黏附分子、酶等蛋白的表達(dá);與DNA直接結(jié)合,抑制其合成;清除氧自由基,阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等。香豆素的不同藥理活性可能是其中一種機(jī)理的作用結(jié)果,也可能是幾種機(jī)理的綜合作用結(jié)果。此外,很多香豆素都同時(shí)具有多種活性,如蛇床子素具有抗高血壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、抗炎等作用;補(bǔ)骨脂素類具有抗菌、抗癌、平喘、抗氧化等作用;濱蒿內(nèi)酯通過(guò)抗炎和

16、抗氧化來(lái)發(fā)揮平喘作用等。香豆素具有多種多樣的藥理活性,且在自然界分布廣泛,是值得深入研究挖掘的一個(gè)天然藥物寶庫(kù)。參考文獻(xiàn):徐仁生.天然產(chǎn)物化學(xué)M.北京:科學(xué)出版社,2004.進(jìn)展J.中藥材,2003,26(9:686-689.周榮漢,段金廒.植物化學(xué)分類學(xué)M.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2005.孔令義.香豆素化學(xué)M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008.工藝J.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè),2009,29(3:89-92.相色譜/質(zhì)譜分析小茴香的揮發(fā)性成分J.食品與發(fā)酵工業(yè),2004,30(12:113-116.藝研究J.遼寧中醫(yī)雜志,2001,28(9:559-560.化甘草查爾酮甲和脹果香豆素甲J.現(xiàn)代中藥研

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